方寶霞，陳富超，楊興明，袁 妮，朱 軍

(1．湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院藥學(xué)部;2．湖北醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，湖北十堰 442008)

布托啡諾是一種混合型阿片受體部分激動(dòng)—拮抗鎮(zhèn)痛藥，其在激動(dòng)κ受體的同時(shí)，部分的激動(dòng)并拮抗μ受體，具有與嗎啡類似的鎮(zhèn)痛作用，但是呼吸抑制、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)明顯低于嗎啡。因此，近年來(lái)廣泛用于術(shù)中輔助鎮(zhèn)痛和術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛［1]。芬太尼是一種強(qiáng)效μ受體激動(dòng)劑，脂溶性高，具有起效快，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)的特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外廣泛用于術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)。但單用曲馬多或芬太尼進(jìn)行術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛時(shí)，胃腸道反應(yīng)、呼吸抑制、皮膚瘙癢、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生呈明顯劑量相關(guān)，為臨床鎮(zhèn)痛帶來(lái)一定的困擾，也使臨床醫(yī)師努力尋找解決辦法。

多模式鎮(zhèn)痛(平衡鎮(zhèn)痛)，其原理就是聯(lián)合不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方法，以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生［2]。由于布托啡諾與芬太尼鎮(zhèn)痛作用靶點(diǎn)與機(jī)制不同，理論上將布托啡諾與芬太尼聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同作用，有利于降低藥物不良反應(yīng)(ADR)的發(fā)生?；诙嗄Ｊ芥?zhèn)痛理論，目前，臨床廣泛將芬太尼與布托啡諾聯(lián)合PCIA用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。本研究通過(guò)對(duì)應(yīng)用布托啡諾聯(lián)合芬太尼術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，來(lái)客觀認(rèn)識(shí)兩藥聯(lián)合應(yīng)用用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果和安全性，以期為臨床使用該鎮(zhèn)痛治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1．1．1 研究類型 比較布托啡諾聯(lián)合芬太尼與單用兩藥鎮(zhèn)痛效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1．1．2 研究對(duì)象 行全麻手術(shù)且術(shù)后行PCIA的患者，年齡、性別、種族不限。

1．1．3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組:布托啡諾聯(lián)合(復(fù)合)芬太尼術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛，對(duì)照組患者則為單用布托啡諾或芬太尼PCIA鎮(zhèn)痛。

1．1．4 結(jié)果指標(biāo) 有效性:術(shù)后12、24、48 h不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分與RSS評(píng)分;安全性:術(shù)后消化道反應(yīng)、眩暈、嗜睡等ADR發(fā)生率。

1．2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)排除硬膜外鎮(zhèn)痛或其他術(shù)后未行PCIA鎮(zhèn)痛的患者;(2)排除術(shù)中給藥且術(shù)后未用PCIA鎮(zhèn)痛的患者;(3)排除干預(yù)措施除鎮(zhèn)痛藥物外的其他藥物的文獻(xiàn)。

1．3 檢索策略 計(jì)算機(jī)以“布托啡諾、芬太尼、鎮(zhèn)痛”為檢索詞檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)與維普;以“butorphanol、fentanyl、patient－controlled analgesia、PCA”等為檢索詞檢索PubMed與ISI。

1．4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 檢索到的文獻(xiàn)先由2名研究者獨(dú)立篩選，提取數(shù)據(jù)并評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，然后交叉核對(duì)，如有分歧則由第3名研究者裁決是否納入該文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的資料提取包括:文獻(xiàn)題名、作者、出處、發(fā)表年份、編號(hào)、試驗(yàn)分組、樣本量、手術(shù)方式、干預(yù)措施、給藥劑量、VAS評(píng)分與RSS評(píng)分的均值及標(biāo)準(zhǔn)差、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。本研究主要根據(jù) Cochrane Reviewers Handbook5．0的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。將每條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按達(dá)到情況劃分為“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況);若該研究滿足所有的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，存在偏倚的可能性很小，為A級(jí);若該研究任何一條或多條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足，存在偏倚的可能性為中度，為B級(jí);若任何一條或多條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，存在偏倚的可能性很大，為C級(jí)。

1．5 數(shù)據(jù)處理 采用Review Manager5．2軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0．05時(shí)則各臨床研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P＜0．05)時(shí)，分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并將可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比(OR)，對(duì)連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示，兩者均以95%可信區(qū)間表示。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)上述檢索策略，共檢索到公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)132篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)和摘要、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除112篇，有20篇文獻(xiàn)納入研究［3－22]，且全為中文文獻(xiàn)，包括病例 1 649 例，其中曲馬多聯(lián)合芬太尼組658例，單用布托啡諾組333例，單用芬太尼組658例。納入的20篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組，有5篇注明采用盲法，其余均未標(biāo)注是否采用盲法。所有研究均不清楚是否采用意向性分析及是否有選擇性報(bào)告偏倚。所有納入的文獻(xiàn)的一般資料結(jié)果見(jiàn)表1。

2．2 Meta 分析結(jié)果

2．2．1 聯(lián)合用藥組與單用布托啡諾組VAS評(píng)分的比較 在術(shù)后12、24與48 h時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分的比較，聯(lián)合用藥組與單用布托啡諾組在各亞組的臨床研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組在術(shù)后12、24和48 h患者鎮(zhèn)痛效果均優(yōu)于單用布托啡諾組，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2．2．2 聯(lián)合用藥組與單用布托啡諾鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較 分別有 11 個(gè)［4－5，7－11，16－19]，13 個(gè)［3－5，6－11，16－19]，9 個(gè)研究［3，5，7－9，16－18]報(bào)道了術(shù)后 12、24、48 h 的 RSS評(píng)分，Meta分析結(jié)果顯示:各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組在術(shù)后12 h時(shí)間點(diǎn)患者鎮(zhèn)靜與單用布托啡諾組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單在24和48 h患者的鎮(zhèn)靜效果均優(yōu)于單用布托啡諾組，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2．2．3 聯(lián)合用藥與單用布托啡諾不良反應(yīng)的比較

術(shù)后惡心嘔吐是術(shù)后及阿片類藥物常見(jiàn)的并發(fā)癥，11 個(gè)納入研究［3，5－9，11，16－19]報(bào)道了術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率，各研究間同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果:P=0．24，

表明11項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率是單用布托啡諾組的 0．76倍［OR=0．76，95%CI(0．49，1．18)，P=0．22]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在術(shù)后皮膚瘙癢方面，聯(lián)合用藥組發(fā)生率低于單用布托啡諾組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而在術(shù)后頭暈、總ADR發(fā)生率方面，聯(lián)合用藥組發(fā)生率分別是單用布托啡諾組的0．45與0．43倍，優(yōu)勢(shì)比 OR(95%CI)分別為0．45(0．28，0．75)與 0．43(0．23，0．78)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入研究的基本特征

表2 布托啡諾聯(lián)合芬太尼與單用布托啡諾PCIA術(shù)后鎮(zhèn)痛Meta分析結(jié)果

2．2．4 聯(lián)合用藥組與單用芬太尼組VAS評(píng)分的比較 在術(shù)后 12 h［4－5，7－19，21，22]，24 h［3－5，6－22]與 48 h［3－5，7－10，12－14，16－18，21]時(shí)間點(diǎn) VAS 評(píng)分的比較，各亞組的臨床研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0．01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，在術(shù)后12與24 h時(shí)間點(diǎn)聯(lián)合用藥組患者VAS評(píng)分低于單用芬太尼組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，加權(quán)均數(shù)差WMD(95%CI)分別為 0．01(－0．12，0．09)、－0．01(－0．15，0．12)，P 均 ＞0．05;而在術(shù)后 48 h 時(shí)間點(diǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，加權(quán)均數(shù)差WMD(95%CI)為－0．11(－0．2，－0．01)，P=0．03。

2．2．5 聯(lián)合用藥組與單用芬太尼組RSS評(píng)分的比較 14個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后12 h的RSS評(píng)分，由于各試驗(yàn)間間患者年齡、手術(shù)種類、手術(shù)方式、給藥劑量不同等因素，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P＜0．01)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合用組術(shù)后RSS評(píng)分較單用芬太尼組在12 h時(shí)間點(diǎn)時(shí)高，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，權(quán)均數(shù)差 WMD(95%CI)為 0．19(0．03，0．35);在術(shù)后 24 與 48 h時(shí)間點(diǎn)的RSS評(píng)分比較，Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后24與48 h的Rss評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，加權(quán)均數(shù)差WMD(95%CI)分別為 0．10(－ 0．14，0．34)、0．06(－0．01，0．14)。

2．2．6 聯(lián)合用藥組與單用芬太尼組不良反應(yīng)的比較 各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

術(shù)后惡心嘔吐方面共有 19 篇研究［3－5，6－9，11－22]報(bào)道，Meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率是單用芬太尼組的0．25倍［OR=0．25，95%CI(0．18，0．34)，P ＜ 0．05]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在術(shù)后皮膚瘙癢方面，聯(lián)合用藥組的發(fā)生率是單用芬太尼組的0．29倍，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而在頭暈方面兩組未見(jiàn)顯著性差異，在總ADR發(fā)生率方面，聯(lián)合用藥組發(fā)生率是單用芬太尼組的0．31倍［OR=0．31，95%CI(0．24，0．42)，P ＜0．05]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

術(shù)后疼痛及其應(yīng)激反應(yīng)是引起術(shù)后并發(fā)癥和影響術(shù)后恢復(fù)的關(guān)鍵因素，一個(gè)有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛治療方案有利于維持生理功能的穩(wěn)定與縮短住院時(shí)間。近年來(lái)，將不同類型鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)痛方法進(jìn)行聯(lián)合的多模式鎮(zhèn)痛是術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究熱點(diǎn)［2]。芬太尼是一種強(qiáng)效μ受體激動(dòng)劑，布托啡諾是混合型阿片受體激動(dòng)—拮抗劑，主要激動(dòng)κ受體，部分激動(dòng)并拮抗μ受體。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明聯(lián)合μ受體和κ受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛具有藥物協(xié)同作用，在獲得良好鎮(zhèn)痛同時(shí)并減輕或減少單種藥物不良反應(yīng)和劑量。應(yīng)用小劑量μ受體拮抗劑，可出現(xiàn)阿片類受體活性增強(qiáng)—上調(diào)現(xiàn)象，使阿片受體親和力上調(diào)，從而增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，減少阿片類藥物的用量，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率?；谝陨涎芯考岸嗄Ｊ芥?zhèn)痛理論，臨床廣泛將布托啡諾聯(lián)合芬太尼PCIA用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，為探討布托啡諾與芬太尼聯(lián)用PCIA用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床療效與安全性，本文對(duì)近年來(lái)應(yīng)用布托啡諾聯(lián)合芬太尼術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛的RCT進(jìn)行了Meta分析。

本研究收集20篇RCT，以不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分與RSS評(píng)分作為有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)，以術(shù)后惡心嘔吐、頭暈、嗜睡等發(fā)生率等為不良反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。研究結(jié)果顯示:在術(shù)后鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜方面，布托啡諾聯(lián)合芬太尼組與單用布托啡諾或單用芬太尼組均能獲得良好的鎮(zhèn)痛效果;而在臨床安全性方面，PCIA鎮(zhèn)痛術(shù)后常見(jiàn)的ADR，如惡心嘔吐、眩暈、嗜睡、呼吸抑制、皮膚瘙癢等，聯(lián)合用藥組比單用芬太尼或布托啡諾組均明顯降低，提示聯(lián)合用藥具有良好的安全性。另外，布托啡諾與芬太尼在一次性自控鎮(zhèn)痛泵的配伍穩(wěn)定性已有文獻(xiàn)進(jìn)行了研究，且證實(shí)在術(shù)后用于鎮(zhèn)痛168 h內(nèi)能保持穩(wěn)定［23]。

本研究的不足之處和局限性:(1)納入20項(xiàng)RCT均為中文文獻(xiàn)，國(guó)外尚無(wú)兩藥聯(lián)合用于術(shù)后PCA鎮(zhèn)痛的臨床研究，因符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有限，樣本量相對(duì)不足，可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不足;(2)大部分RCT的樣本量偏小，難以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率較低的嚴(yán)重ADR;(3)納入RCT的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，僅有4篇為B級(jí)質(zhì)量文獻(xiàn)，所有研究均不清楚是否采用意向性分析及是否有選擇性報(bào)告偏倚，因此存在選擇性偏倚和測(cè)量偏倚的可能;(4)納入RCT中的手術(shù)類型、鎮(zhèn)痛藥物濃度、給藥劑量、結(jié)局指標(biāo)存在一定差異性。上述因素均有可能影響綜合分析結(jié)論，尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量研究以減少和降低偏倚對(duì)研究結(jié)果的影響，因此，當(dāng)前的證據(jù)水平僅能初步評(píng)價(jià)布托啡諾聯(lián)合芬太尼術(shù)后PCA鎮(zhèn)痛的安全性和有效性。

［1] 陳富超，方寶霞，李 鵬，等．酒石酸布托啡諾聯(lián)合用藥用于術(shù)后自控鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展［J]．實(shí)用藥物與臨床，2013，16(8):734－736．

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