吳標良　唐乾利

【關鍵詞】免疫；2型糖尿?。惶悄虿∽?/p>

中圖分類號：R587.1 文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2015.01.023

2型糖尿?。═2DM）是一種與遺傳、環(huán)境、生活方式等多種因素相關的疾病，目前病因及發(fā)病機制尚未完全明確。已知免疫因素在1型糖尿病的發(fā)病過程中起了重要作用，目前亦有學者認為，T2DM也可能是一種自身免疫性疾病，并有淡化糖尿病分型的觀點，這為T2DM的診斷和治療帶來了全新的思維空間。為此，許多學者對免疫與T2DM的關系進行了深入的研究和探討，現(xiàn)綜述如下。

12型糖尿病患者免疫功能狀態(tài)的變化

目前，學術界有觀點認為T2DM可能是一種自身免疫性疾病，許多學者在臨床上對T2DM患者的免疫功能變化進行了觀察研究，賈曉利等[1]對100例老年T2DM患者的外周血T淋巴細胞亞群分析發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在不同狀態(tài)下均顯示出T淋巴細胞亞群的改變，提示老年T2DM患者體液免疫水平明顯下降，王惠等人[2]對60例老年T2DM患者進行了同樣的觀察，結果顯示老年T2DM組外周血CD3+、CD4+、CD19+、NK細胞比例及CD4+/CD8+之值較同齡對照組顯著降低，同樣支持以上結論。老齡本身可能是免疫功能減退的原因之一，但有學者研究發(fā)現(xiàn)，對一般非老齡T2DM患者，免疫功能亦發(fā)生變化：尹萍等人[3]對40例T2DM患者的外周血T淋巴細胞亞群表面標記物的表達進行分析，結果顯示CD3+、CD4+/CD3+、CD4+/CD8+、CD25+/CD3+、CD56+和CD16+/CD3-與正常對照組比較顯著降低；董愛玲等[4]研究發(fā)現(xiàn)，未控制血糖的T2DM患者CD8+水平明顯高于正常對照組和血糖控制組，CD4+/CD8+比值則明顯降低，提示T2DM患者體內免疫水平將有所下降，并可能與血糖控制水平相關；遲林等人[5]對120例T2DM患者外周血T淋巴細胞水平進行分析發(fā)現(xiàn)，T2DM患者CD3+、CD4+/CD8+、CD16++CD56+/CD3-NK細胞、CD4+、CD25+ Treg細胞百分數(shù)降低，提示T2DM免疫水平明顯降低。以上是目前國內學者對T2DM免疫功能狀態(tài)變化的一些情況，國外亦有不少學者對此進行了觀察研究。Pavlov等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖患者中，代謝功能的失調與免疫功能下降和慢性炎癥相關，作為代謝功能紊亂的T2DM可導致免疫功能紊亂。Lumeng[7]研究認為，先天免疫功能紊亂與肥胖相關性疾病有關，當然包括T2DM，認為T2DM是一種與免疫功能紊亂密切相關的疾病，T2DM同樣可導致免疫功能紊亂。Takeda等[8]對糖尿病大鼠模型進行研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠的巨噬細胞能力顯著下降，且與血糖水平密切相關，巨噬細胞功能是機體免疫能力的重要組成部分，提示T2DM可能導致相關免疫功能紊亂及免疫功能下降，并可能是T2DM繼發(fā)感染的重要原因。Trushina等[9]研究表明，T2DM和肥胖患者有更高的T淋巴細胞表達，提示T2DM和肥胖與免疫息息相關。Pozzilli等[10]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM有與1型糖尿病相似的自身抗體表達變化，從另一個層面顯示T2DM亦可能與1型糖尿病一樣是一種自身免疫性糖尿病。另外，還有多個研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖有關的慢性疾?。ò═2DM）可導致細胞免疫功能改變，因此，調整T淋巴細胞功能可能是肥胖與代謝疾病的治療選擇之一，為T2DM的治療帶來了新的思路[11～13]。目前，關于T2DM的免疫功能變化主要研究集中在T2DM導致的T淋巴細胞功能的變化，可能還有更多的免疫功能變化和表現(xiàn)有待進一步觀察研究。鑒于T2DM可導致患者免疫功能狀態(tài)變化，通過免疫調節(jié)治療T2DM臨床上已有不少嘗試，比如通過免疫調節(jié)對糖尿病合并感染和糖尿病腎病的治療均取得了不錯的療效，對T2DM免疫調節(jié)治療的嘗試將不斷豐富T2DM的治療手段，進一步增強治療效果。

2免疫與胰島素抵抗

眾所周知，T2DM發(fā)病的中心環(huán)節(jié)為胰島素抵抗，胰島素抵抗被認為是T2DM的主要發(fā)病機制，在T2DM的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。胰島素抵抗與多種機制有關，目前主要有脂質超載和炎癥2種觀點，脂質超載抑制了胰島素信號的轉導，而增大的脂肪細胞可分泌炎癥信號阻斷骨骼肌內胰島素信號的轉導。目前有學者認為免疫炎癥在其中起重要作用，吳曉燕等[14]對T2DM患者外周血Th1/Th2淋巴細胞及血清高敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平的相關性進項研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者Th1數(shù)，Th1/Th2比值與正常對照組相比明顯降低，hs-CRP水平明顯升高，且T2DM患者hs-CRP水平與胰島素敏感性指數(shù)呈負相關，提示T2DM胰島素抵抗的產生可能與免疫炎癥有關，免疫炎癥參與了胰島素抵抗的產生過程。Eberle等[15]對大鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，宮內免疫可導致后代出現(xiàn)胰島素抵抗和T2DM，證實了先天母體免疫與后代胰島素抵抗的關系，由此可認為后代的胰島素抵抗產生可能與先天免疫有關。Aroor 等[16]研究認為，免疫炎癥與心血管系統(tǒng)的胰島素抵抗有很大關系，在肥胖的個體中，產生胰島素抵抗的主要機制是免疫炎癥反應。Eberle等[17]發(fā)現(xiàn)，定向免疫調節(jié)可保護受試者和他們的后代免除胰島素抵抗和T2DM，并由此減少心血管意外的風險，因此認為免疫在胰島素抵抗并引發(fā)T2DM的機制中起重要作用。Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者有明顯的免疫功能紊亂，且這種紊亂與血糖及胰島β細胞功能和胰島素抵抗有關，免疫紊亂是T2DM發(fā)病的原因之一。Fernandez等[19]研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫可導致胰島素抵抗和T2DM，環(huán)境中的一些感染因子和感染基因有助于胰島素抵抗和T2DM的形成。Stofkova 等[20]研究認為，在肥胖和代謝綜合征發(fā)病中起重要作用的脂肪細胞分泌因子可導致胰島素抵抗和胰島素敏感性下降，從而引發(fā)T2DM。Schneider等[21]研究認為，糖尿病個體的胰島素抵抗與氧化應激有關，而氧化應激可導致免疫功能紊亂。因此，機體可通過氧化應激導致免疫功能紊亂，從而引發(fā)了胰島素抵抗。Adar等[22]通過對肝損害并胰島素抵抗患者進行口服免疫球蛋白治療發(fā)現(xiàn)，口服免疫球蛋白可減輕胰島素抵抗和促進肝損害的好轉，由此進一步證實免疫對胰島素抵抗的作用。雖然免疫在胰島素抵抗中的作用還有許多未知的領域，但作為T2DM發(fā)病主要機制的胰島素抵抗與免疫炎癥間的密切關系已逐步得到認識，進一步提示T2DM可能是一種自身免疫性疾病。endprint

3免疫與2型糖尿病相關并發(fā)癥

T2DM可產生微血管、大血管及神經等多種慢性并發(fā)癥，并由此引發(fā)心、腦、腎等多種器官功能障礙和衰竭，此外，在T2DM的基礎上還可并發(fā)多種感染，因此，T2DM的并發(fā)癥對患者危害巨大，其中發(fā)病率極高的心腦血管并發(fā)癥更是患者致殘致死的主要原因。T2DM并發(fā)癥的發(fā)生機制十分復雜，治療上難以預防和控制，對T2DM相關并發(fā)癥的研究是當前的熱點之一。目前有學者研究發(fā)現(xiàn)，免疫可能是T2DM相關并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的原因之一。臨床上經常發(fā)現(xiàn)T2DM患者可并發(fā)肺部、皮膚等多種感染。T2DM患者易并發(fā)感染與多種因素有關，如白細胞功能下降，趨化、吞噬能力下降等，其中免疫功能缺陷導致的免疫防御能力下降是目前較為共識的原因。燕曉雯等[23]對40例合并嚴重感染的外科患者進行研究發(fā)現(xiàn)， 外科嚴重感染患者胰島素抵抗和免疫炎癥反應呈負相關關系， 在合并高胰島素抵抗的糖尿病狀態(tài)下，可對患者預后產生不良影響，其中主要原因是糖尿病引發(fā)的免疫功能紊亂。趙輝等人[24]對T2DM合并肺結核患者T淋巴細胞亞群變化進行研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并肺結核患者外周血CD3+水平明顯低于單純T2DM患者及健康體檢者，CD4+水平明顯低于健康體檢者，由此可提示，免疫功能紊亂是T2DM并發(fā)結核菌感染的原因。Liu等人[25]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病并感染患者IgE、CD3、CD4、CD4/CD8水平下降，進一步研究發(fā)現(xiàn)補充營養(yǎng)素可改善T2DM患者免疫水平而減少感染發(fā)生率。T2DM患者有較高的牙周炎感染發(fā)生率，Duarte等[26]通過觀察T2DM患者和非T2DM患者免疫基因表達情況表明，T2DM患者牙周炎感染基因表達與免疫有關，對免疫與糖尿病腎病的相關研究亦是目前的研究熱點，相關研究集中在腎臟病理活檢及使用免疫抑制治療糖尿病腎病方面[27～28]。Moon等[29]通過觀察糖尿病腎病患者的T淋巴細胞變化，認為T淋巴細胞反應、滲透是糖尿病腎損害的基礎。程瀾[30]使用新一代免疫抑制劑依維莫司對糖尿病腎病大鼠進行干預治療發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑可明顯改善糖尿病腎病大鼠腎功能，從另一方面證實了免疫在糖尿病腎病發(fā)病中的地位。張曦等人[31]對116例早期T2DM腎病患者觀察發(fā)現(xiàn)，T2DM腎病患者 CD3、CD4、CD4/CD8、B細胞、NK細胞及IgG明顯下降，提示免疫功能失調可能參與糖尿病腎病的發(fā)生。Yang等[32]研究發(fā)現(xiàn)CD4+、CD16單核細胞與T2DM腎病尿毒癥患者微炎癥反應有關。除了免疫與T2DM并發(fā)感染和糖尿病腎病方面的研究外，對免疫參與T2DM其他血管病變的研究亦有了少量的文獻報道，Glineur 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可通過PPARα等免疫炎癥過程減少ET-1（內皮素-1）的表達，從而保護T2DM患者微血管，減少并發(fā)癥。另有研究認為免疫在T2DM血管病變中起重要作用，糖尿病狀態(tài)下CD4等淋巴細胞的作用可導致動脈粥樣硬化的發(fā)生，從而導致多種血管并發(fā)癥[34～36]。除此之外，還有研究認為自身免疫基因改變和相關免疫與T2DM的一些危險因素和并發(fā)癥有關[37]。誠然，目前對于免疫與T2DM的相關并發(fā)癥關系的研究主要集中在T2DM并發(fā)感染和糖尿病腎病上，而T2DM有多種并發(fā)癥，特別是大血管病變引起的心、腦及周圍血管病變，以及合并的脂肪、蛋白質、骨質等多種代謝紊亂，對此方面的研究尚不多，因此，對于免疫因素在T2DM相關并發(fā)癥中作用的研究仍需更進一步地深入。

4免疫與糖尿病足

糖尿病足成因復雜，目前尚未完全明確，血管、神經、足部畸形、并發(fā)感染等是主要因素。糖尿病足危害巨大，截肢率高，有研究認為足部嚴重潰瘍和周圍血管病變是截肢的獨立危險因素[38]，并有研究認為脂代謝紊亂特別是HDL代謝紊亂是糖尿病足的危險因素[39]。目前有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病足與機體免疫水平有密切關系，并有了不少的研究進展，張?zhí)m容等[40]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病足與免疫因子IgM、IgG、C3、C4等有密切關系，梁青月等[41]研究發(fā)現(xiàn)血管內皮因子在糖尿病足部潰瘍的發(fā)生與進展中有重要作用，我們前期研究[42]發(fā)現(xiàn)糖尿病足部免疫表達水平與糖尿病足的形成由密切關系，且糖尿病足部免疫水平的提高可能是糖尿病足部潰瘍愈合的因素之一。Savon[43]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病足與機體免疫失調有密切關系，Bitsch等[44]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病足慢性潰瘍的愈合與血清免疫炎癥因子水平密切相關，da Silva等[45]研究發(fā)現(xiàn)神經肽等因子參與了糖尿病足部潰瘍的愈合過程。由上述可知，糖尿病足除了與血管、神經等病變有密切相關外，還與機體的免疫失調有密切關系，免疫調控有望成為是治療糖尿病足的一個新方向。

綜上所述，免疫與T2DM及糖尿病足的關系十分密切，其可能參與了T2DM及糖尿病足發(fā)生發(fā)展的多個過程。臨床上，已經有通過免疫調節(jié)治療T2DM及相關并發(fā)癥的研究和探討，取得了一定的臨床療效，進一步提示了免疫在T2DM的重要作用。對免疫在T2DM中的作用進行深入研究，可進一步揭示糖尿病的發(fā)病機制，同時可豐富T2DM的治療手段，在糖尿病足治療中，免疫調控有望成為一個新的治療方向。參考文獻[1] 賈曉利，周廣朋，陳樹.老年2型糖尿病患者細胞免疫功能改變的相關性研究[J].四川醫(yī)學， 2009，30（9）：1378-1381.

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（收稿日期：2014-12-20修回日期：2015-01-31）

（編輯：梁明佩）endprint