王瀅 李倩

腦利鈉肽與糖脂代謝的關(guān)系

王瀅 李倩

腦利鈉肽作為內(nèi)分泌激素主要通過(guò)調(diào)節(jié)水鹽平衡維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，現(xiàn)已被廣泛用于心血管疾病的臨床診斷及判斷預(yù)后，而近年來(lái)的研究表明其對(duì)代謝系統(tǒng)也有一定影響。腦利鈉肽能通過(guò)加強(qiáng)脂質(zhì)分解與脂肪動(dòng)員作用改善脂代謝，而與糖代謝的關(guān)系尚存爭(zhēng)議。多數(shù)研究顯示其與血糖水平呈負(fù)相關(guān)，這主要與增加葡萄糖利用及擴(kuò)血管作用有關(guān)。故腦利鈉肽在減重、預(yù)防糖尿病及代謝綜合征的發(fā)展中均有一定臨床應(yīng)用前景。

腦利鈉肽；代謝綜合征；脂代謝；糖尿病；肥胖

腦利鈉肽是一種調(diào)節(jié)水鹽平衡的內(nèi)分泌因子，主要通過(guò)調(diào)節(jié)心臟和腎臟的生物學(xué)功能，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。近年研究表明，腦利鈉肽對(duì)機(jī)體的糖、脂代謝過(guò)程有一定影響，并在診斷及預(yù)防糖尿病、肥胖等方面有一定的臨床應(yīng)用前景。本文就腦利鈉肽與糖、脂代謝的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 腦利鈉肽的生物學(xué)特征

1.1 腦利鈉肽的合成、分泌與代謝 腦利鈉肽主要由心室肌細(xì)胞合成與分泌，外周血中60%的腦利鈉肽均由心室分泌，但其在心房含量遠(yuǎn)高于心室。血容量或血壓負(fù)荷過(guò)度導(dǎo)致的心室壁壓力增大是促進(jìn)腦利鈉肽分泌的最主要因素，正常情況下循環(huán)血中腦利鈉肽含量極低，但在水鈉潴留、心力衰竭等病理狀態(tài)下腦利鈉肽分泌成倍升高。此外，組織缺氧、炎性反應(yīng)、減重及寒冷也是促進(jìn)腦利鈉肽分泌的因素[1-2]。

人腦利鈉肽基因定位于1號(hào)染色體短臂遠(yuǎn)端,其mRNA首先表達(dá)為含134個(gè)氨基酸的前腦利鈉肽原，其由心室肌細(xì)胞分泌，脫去N端含26個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽后成為腦利鈉肽原，后者在內(nèi)切酶的作用下裂解為32個(gè)氨基酸、具有多種生物活性的腦利鈉肽和76個(gè)氨基酸、無(wú)生物活性的N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）[3]。外周血中腦利鈉肽與NT-proBNP濃度相等，但兩者半衰期卻有較大差別，腦利鈉肽為20min而NT-proBNP為120min，故有些學(xué)者認(rèn)為腦利鈉肽水平的變化更加依賴(lài)于測(cè)定血漿中NT-proBNP 的濃度[4]。

1.2 腦利鈉肽的主要生理功能 腦利鈉肽與靶細(xì)胞受體結(jié)合后，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，激活依賴(lài)cGMP的蛋白激酶G，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)功能，介導(dǎo)一氧化氮的擴(kuò)血管效應(yīng),從而發(fā)揮腦利鈉肽在體內(nèi)的生物學(xué)作用。其降解則是通過(guò)與C型利鈉肽受體結(jié)合，在細(xì)胞內(nèi)被內(nèi)肽酶降解失活，而受體本身又返回到細(xì)胞表面進(jìn)行下一次結(jié)合吞噬。

腦利鈉肽在機(jī)體中的生理作用具體表現(xiàn)在以下幾方面：（1）通過(guò)拮抗RAAS系統(tǒng)的作用及反饋調(diào)節(jié)腦部心血管中樞的活動(dòng)，降低迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)從而抑制心搏過(guò)速反射和血管收縮，降低周?chē)h(huán)及肺循環(huán)阻力，并能增加冠狀動(dòng)脈和腎血流量，這一系列機(jī)制均能調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)血壓。（2）通過(guò)抑制腎小球入球小動(dòng)脈球旁器的致密斑釋放腎素，抑制腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和釋放醛固酮，從而提高腎小球?yàn)V過(guò)率和促進(jìn)尿鈉排泄。另外腦利鈉肽還通過(guò)旁分泌的形式作用于腎遠(yuǎn)曲小管和集合管，減輕腎小管的擴(kuò)張，增加水鈉排泄、減少水鈉重吸收而進(jìn)一步加強(qiáng)腎臟利鈉、利尿作用。故當(dāng)心力衰竭、腎功能衰竭、肝硬化腹水等吸收水鈉過(guò)多，導(dǎo)致心室容量負(fù)荷增加、室壁壓力增高時(shí)，腦利鈉肽釋放增多，幫助機(jī)體調(diào)節(jié)水鹽平衡。（3）通過(guò)降低周?chē)胺窝h(huán)阻力，降低全身及肺血管血壓（前負(fù)荷），減少靜脈回流量（后負(fù)荷），降低心房、心室舒張末期壓力等，提高心輸出量與改善心臟舒張功能。腦利鈉肽還以旁分泌或自分泌的方式直接作用于心肌細(xì)胞和心肌間質(zhì)的纖維原細(xì)胞，能拮抗心肌的重構(gòu)和纖維化[5-6]。

2 腦利鈉肽與糖、脂代謝

2.1 腦利鈉肽在脂代謝中的作用 Sugisawa等[7]對(duì)2003至2007年間大阪國(guó)家心血管中心的608例2型糖尿病患者進(jìn)行常規(guī)體檢并測(cè)量腦利鈉肽水平及各項(xiàng)生化指標(biāo)，研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者中腦利鈉肽水平與體重指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，并且CT結(jié)果提示腦利鈉肽水平越高，內(nèi)臟及皮下脂肪面積越小。Chang等[8]探討了中國(guó)臺(tái)灣充血性心力衰竭患者中NT-proBNP與代謝綜合征各組分的關(guān)系。研究選取2009年10、11月間慈濟(jì)醫(yī)院心臟科門(mén)診定期隨訪的93例患者，包括40例男性及53例女性，留取空腹血標(biāo)本測(cè)定NT-proBNP水平及其他生化指標(biāo)。結(jié)果顯示：心力衰竭患者中代謝綜合征的患病率高于非心力衰竭患者，而在心力衰竭合并代謝綜合征的患者中NT-proBNP的水平更低，并且NT-proBNP水平與體重指數(shù)、總膽固醇及甘油三酯水平負(fù)相關(guān)，提示心力衰竭患者中低NT-proBNP水平能導(dǎo)致脂代謝紊亂。

研究表明，腦利鈉肽與體重指數(shù)、血脂水平呈負(fù)相關(guān)，這與其在脂肪組織中的脂質(zhì)分解及脂肪動(dòng)員作用有關(guān)，脂肪組織中有利鈉肽受體（NPR）表達(dá)，腦利鈉肽通過(guò)與NPR的結(jié)合激活cGMP/蛋白激酶G通路從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，加強(qiáng)激素敏感性脂肪酶介導(dǎo)的脂肪分解作用、增加線粒體生物合成及脂肪酸氧化、促進(jìn)白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為褐色脂肪組織、增加脂聯(lián)素釋放、減少瘦素釋放，進(jìn)而加強(qiáng)脂代謝過(guò)程[9-10]。但其作用強(qiáng)度與不同部位的脂肪分布也有關(guān)，臀部及大腿處脂肪分解作用最弱，腹部其次，對(duì)內(nèi)臟脂肪的分解作用最強(qiáng)。此外，也有研究指出腦利鈉肽能減輕饑餓感、增加飽腹感從而達(dá)到控制食欲、減輕體重的作用，這可能與循環(huán)血中g(shù)hrelin水平的降低有關(guān)[11]。

2.2 腦利鈉肽在糖代謝中的作用 Chang等[8]研究顯示，在心力衰竭合并代謝綜合征患者中NT-proBNP與空腹血糖/胰島素比值呈正相關(guān)，并且隨著患者胰島素抵抗程度的增加，NT-proBNP水平降低。Lazo等[12]追蹤了7 822名健康人群（否認(rèn)糖尿病、心力衰竭、腎功能不全史），發(fā)現(xiàn)其基線NT-proBNP水平與空腹血糖、空腹胰島素、甘油三酯呈負(fù)相關(guān)，與血壓、C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，12年間有1 740例新診斷糖尿病患者，并發(fā)現(xiàn)NT-proBNP的基線水平越低，糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)越高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也有類(lèi)似結(jié)論，Miyashita等[13]用3種基因型大鼠進(jìn)行相關(guān)研究，即BNP轉(zhuǎn)基因鼠（腦利鈉肽表達(dá)水平是生理?xiàng)l件下的100倍），cGK轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)過(guò)表達(dá)蛋白激酶G，以及鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)受體A基因敲除（GCA+/-）鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BNP轉(zhuǎn)基因鼠高脂飲食引起的肥胖及胰島素抵抗程度減輕，有更高的脂肪酸氧化作用；cGK轉(zhuǎn)基因鼠即使是在正常飲食條件下也能發(fā)生體重下降及胰島素敏感性提高，氧耗更高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其骨骼肌細(xì)胞中線粒體聚集，脂肪酸氧化增加；GCA+/-鼠易受飲食影響，高脂飲食下體重升高、胰島素抵抗增加、糖耐量異常。由此可得出：腦利鈉肽/蛋白激酶G通路能提高肌細(xì)胞中線粒體生物合成及脂肪酸氧化，以預(yù)防肥胖及糖耐量異常。

同時(shí)也有研究得出相反結(jié)論。土耳其的一項(xiàng)橫斷面研究表明，代謝綜合征各組分與腦利鈉肽水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，而進(jìn)行多元線性回歸分析后發(fā)現(xiàn)，糖尿病與腦利鈉肽水平的升高有關(guān)[14]。另一項(xiàng)研究指出，隨著NT-proBNP水平的上升，甘油三酯、空腹血糖、空腹胰島素水平均升高[15]。

大部分現(xiàn)有研究表明腦利鈉肽與血糖水平呈負(fù)相關(guān)并能預(yù)防糖尿病的發(fā)生，其可能的作用機(jī)制一方面與腦利鈉肽作用于骨骼肌，加強(qiáng)線粒體呼吸作用與脂肪酸氧化，從而增加葡萄糖利用有關(guān)；另一方面在不依賴(lài)胰島β細(xì)胞及不影響胰島素敏感性的情況下，腦利鈉肽通過(guò)其擴(kuò)血管作用增加靜脈內(nèi)葡萄糖分布量從而降低血糖水平[16-17]。

3 腦利鈉肽在代謝性疾病中的臨床應(yīng)用前景

腦利鈉肽與NPR結(jié)合后通過(guò)cGMP/蛋白激酶G通路產(chǎn)生代謝作用，因此，通過(guò)其他通路激活蛋白激酶G可有腦利鈉肽類(lèi)似效應(yīng)，5'-磷酸二酯酶（PDE5）作用于cGMP并能通過(guò)特定酶將其轉(zhuǎn)換為GMP。長(zhǎng)期應(yīng)用PDE5抑制劑可提高高脂飲食模型大鼠骨骼肌代謝指標(biāo)，改善胰島素抵抗及減輕體重，故PDE5抑制劑在預(yù)防及延緩糖尿病、肥胖的進(jìn)程中均有一定臨床應(yīng)用前景[18-19]。兩項(xiàng)大樣本人群研究均發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP水平的降低與糖尿病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，提示NT-proBNP可作為預(yù)測(cè)糖尿病的一種可靠的生物學(xué)標(biāo)記，但仍需更多的臨床研究資料來(lái)支持[12，20]。此外，腦利鈉肽還能促進(jìn)新生血管形成，故在外周血管閉塞性疾病等糖尿病微血管并發(fā)癥中也有一定的應(yīng)用前景[21-22]。

綜上所述，腦利鈉肽作為內(nèi)分泌因子利鈉肽家族中的一員，除調(diào)節(jié)血壓、水鹽平衡外，在脂代謝及糖代謝中也發(fā)揮一定作用，并在減重、預(yù)防糖尿病及代謝綜合征的發(fā)生中有一定應(yīng)用前景。

［1］Nishikimi T，Kuwahara K，Nakao K.Current biochemistry，molecular biology，and clinical relevance of natriuretic peptides[J].J Cardiol，2011，57（2）：131-140.

［2］Kim HN，Januzzi JL Jr.Natriuretic peptide testing in heart failure[J].Circulation，2011，123（18）：2015-2019.

［3］陳玲.腦鈉肽臨床研究新進(jìn)展[J].華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，11（3）：328-329.

［4］潘曄生，魏盟.腦鈉肽臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2007，28（5）：799-802.

［5］Maisel AS，Krishnaswamy P，Nowak RM，et al.Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure[J].N Engl J Med，2002，347（3）：161-167.

［6］Kapoun AM，Liang F，O'young G，et al.B-type natriuretic peptide exerts broad functional opposition to transforming growth factorbeta in primary human cardiac fibroblasts：fibrosis，myofibroblast conversion，proliferation，and inflammation[J].Circ Res，2004，94（4）：453-461.

［7］Sugisawa T，Kishimoto I，Kokubo Y，et al.Visceral fat is negatively associated with B-type natriuretic peptide levels in patients with advanced type 2 diabetes[J].Dia betes Res Clin Pract，2010，89（2）：174-180.

［8］Chang HR，Hsieh JC，Hsu BG，et al.Inverse association of N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide with metabolic syndrome in patients with congestive heart failure[J].PLoS One，2013，8（11）：e79096.

［9］Collins S.A heart-adipose tissue connection in the regulation of energy metabolism[J].Nat Rev Endocrinol，2014，10（3）：157-163.

［10］Moro C，Lafontan M.Natriuretic peptides and cGMP signaling control of energy homeostasis[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，304（3）：H358-H368.

［11］Vila G，Grimm G，Resl M，et al.B-type natriuretic peptide modulates ghrelin，hunger，and satiety in healthy men[J].Diabetes，2012，61（10）：2592-2596.

［12］Lazo M，Young JH，Brancati FL，et al.NH2-terminal pro-brain natriuretic peptide and risk of diabetes[J].Diabetes，2013，62（9）：3189-3193.

［13］Miyashita K，Itoh H，Tsujimoto H，et al.Natriuretic peptides/cGMP/cGMP-dependent protein kinase cascades promote muscle mitochondrialbiogenesisand preventobesity[J].Diabetes，2009，58（12）：2880-2892.

［14］Oztekin S，Karakurt O，Yazihan N，et al.Relationship of brain natriuretic peptide with metabolic syndrome parameters：an observational study[J].Anadolu Kardiyol Derg，2011，11（8）：678-684.

［15］Shivananda Nayak B，Teelucksingh S，Jagessar A，et al.A cross sectional study comparing traditional risk factors with N-terminal pro-BNP in high risk groups for cardiovascular disease in Trinidad，West Indies[J].Diabetes Metab Syndr，2013，7（1）：8-11.

［16］Heinisch BB，Vila G，Resl M，et al.B-type natriuretic peptide（BNP） affects the initial response to intravenous glucose：a randomised placebo-controlled cross-over study in healthy men[J].Diabetologia，2012，55（5）：1400-1405.

［17］Gruden G，Landi A，Bruno G.Natriuretic peptides，heart，and adipose tissue：new findings and future developments for diabetes research[J].Diabetes Care，2014，37（11）：2899-2908.

［18］Rizzo NO，Maloney E，Pham M，et al.Reduced NO-cGMP signaling contributes to vascular inflammation and insulin resistance induced by high-fat feeding[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30（4）：758-765.

［19］Handa P，Tateya S，Rizzo NO，et al.Reduced vascular nitric oxide-cGMP signaling contributes to adipose tissue inflammation during high-fat feeding[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31（12）：2827-2835.

［20］Magnusson M，Jujic A，Hedblad B，et al.Low plasma level of atrial natriuretic peptide predicts development of diabetes：the prospective Malmo Diet and Cancer study[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97（2）：638-645.

［21］Park K，Itoh H，Yamahara K，et al.Therapeutic potential of atrial natriuretic peptide administration on peripheral arterial diseases[J].Endocrinology，2008，149（2）：483-491.

［22］Shmilovich H，Ben-Shoshan J，Tal R，et al.B-type natriuretic peptide enhances vasculogenesis by promoting number and functional properties of early endothelial progenitor cells[J].Tissue Eng Part A，2009，15（9）：2741-2749.

Association between brain natriuretic peptide and glycolipid metabolism

W ang Ying，Li Qian.Department of Endocrinology，Nanjing First Hospital，Nanjing Medical University，Nanjing 210006，China

Li Qian，Email：shygu@njmu.edu.cn

Brain natriuretic peptide（BNP）is a member of the endocrine system，and it maintains homeostasis of inner environment by regulating body fluid.BNP has been widely used to identify patients at high risk for cardiovascular disease and judge the prognosis.However recent studies have indicated that BNP also had an effect on metabolic system.BNP can ameliorate lipid metabolism via activating lipolysis and improving lipid mobilization，but the relationship between BNP and glucose metabolism is still controversial.Most studies suggest that BNP is negatively associated with glucose levels，which is mainly explained by increased usage of glucose and peripheral vasodilation of BNP.So there might be therapeutic potential of BNP in treatment ofobesity，diabetes and metabolic syndrome.

Brain natriuretic peptide；Metabolic syndrome；Lipid metabolism；Diabetes mellitus；Obesity

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：103-105）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.02.008

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81200594）

210006 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）內(nèi)分泌科

李倩，Email:shygu@njmu.edu.cn

2014-11-08）