胡欣 劉超

甲狀腺功能異常與男性性腺功能減退癥

胡欣 劉超

甲狀腺在維持性腺功能方面起著極為重要的作用。甲狀腺功能異?？梢鹦约に亟Y(jié)合球蛋白及性激素水平的變化，進而對男性性功能產(chǎn)生危害，尤其在性激素水平、睪丸功能和性行為方面。當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常時，性激素及性功能異常即可顯著改善。

甲狀腺功能異常；性腺功能減退癥；性激素；睪丸；性行為；男性

甲狀腺是人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌器官之一，其與機體能量代謝、生長發(fā)育、心血管系統(tǒng)等存在密切聯(lián)系。近年來，大量實驗研究及臨床資料均證實，甲狀腺功能正常對維持下丘腦-垂體-性腺軸的穩(wěn)定起重要作用。甲狀腺功能異常可對性激素水平、性腺功能、性行為等造成極其重要的影響，而這一領(lǐng)域并未得到臨床醫(yī)生的足夠重視[1]。

1 甲狀腺功能異常對動物性腺的影響

多數(shù)學(xué)者證實，甲狀腺功能紊亂將導(dǎo)致性腺功能減退癥。但其潛在機制卻由于研究物種不同而尚未闡明。在正常小鼠體內(nèi)，外源性補充T4可引起促性腺激素水平降低。對小于4周齡的雄性小鼠注射略高于生理劑量的T4將導(dǎo)致早熟并縮短其發(fā)育時間。不僅如此，給小鼠及兔注射大劑量的T4將導(dǎo)致其睪丸重量下降、精囊數(shù)目銳減[2]。

另外T3亦對睪丸的成熟起重要作用。由于小鼠睪丸內(nèi)存在甲狀腺激素受體α1，故其被認為與睪丸的功能及發(fā)育有關(guān)。而且，睪丸內(nèi)Sertoli細胞的增殖與其與T3的結(jié)合能力有關(guān)，表明Sertoli細胞可能是T3作用的主要靶點。此外，T3在輸精管上皮細胞的分化過程中起著極為重要的作用，T3及其他激素能夠促進睪丸Leydig細胞的發(fā)育[3]。因此，在間質(zhì)細胞向Leydig母細胞的分化過程中，T3是不可或缺的。

甲狀腺功能減退癥（甲減）與動物的性成熟及發(fā)育延遲密切相關(guān)?，F(xiàn)有資料顯示，通過藥物誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)一過性甲減，將導(dǎo)致其睪丸體積縮小，進而阻礙Sertoli細胞的分化，同時延長了Sertoli細胞的增殖周期[4]。而隨著小鼠年齡的增加及甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常，睪丸的體積隨之增大，Sertoli細胞的數(shù)量及精子的產(chǎn)生進而上升。由此可見，甲減對性成熟、性欲及射精方面均具有潛在的影響，而且，甲減持續(xù)的時間越長，對睪丸的危害就越大[5]。

2 甲狀腺功能異常對性激素水平的影響

甲狀腺功能紊亂的男性患者常出現(xiàn)性欲減退、勃起功能障礙（ED）、早泄等癥狀，個別患者甚至出現(xiàn)乳房發(fā)育。對甲狀腺功能亢進癥（甲亢）男性患者進行性激素測定發(fā)現(xiàn)，其卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）水平明顯高于甲狀腺功能正常組。甲亢男性患者體內(nèi)總睪酮、雌二醇、性激素結(jié)合蛋白（SHBG）水平明顯高于正常組，而總睪酮、SHBG隨著總T3、總T4的升高而上升。待甲亢得到控制后，患者體內(nèi)總睪酮、雌二醇、SHBG水平逐漸降低，而且，性功能亦恢復(fù)至正常水平，但體內(nèi)FSH、LH水平并未下降，提示甲狀腺激素主要通過調(diào)節(jié)男性體內(nèi)總睪酮及雌二醇的水平影響性功能的變化。另一方面，甲減男性體內(nèi)總睪酮水平降低，而雌二醇、催乳素水平高于正常組。因此，使甲狀腺激素處于正常生理范圍，對男性的性欲、性功能具有重要的作用（表1）。

表1 甲狀腺功能紊亂男性患者的性激素變化

2.1 甲亢對性激素水平的影響 甲亢的主要特征之一是SHBG水平顯著升高，從而引起總睪酮水平的升高及睪酮代謝清除率的下降，進而導(dǎo)致具有生物活性的睪酮低于生理范圍[6]。此外，總雌激素及游離雌激素水平在甲亢男性體內(nèi)通常會上升，而游離睪酮/游離雌激素的比值較正常人則明顯降低。正是由于游離雌激素水平的升高，致使甲減男性患者性欲減退和乳房發(fā)育的幾率明顯增加[7]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，甲亢男性患者的LH及FSH對促性腺激素釋放激素作用更為敏感，故將其作為評估血清睪酮反應(yīng)的觀察指標?？傊虑鹉X-垂體-性腺軸的異常與T4水平存在著密切聯(lián)系，當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常時，性腺軸的紊亂亦可完全逆轉(zhuǎn)[8]。

2.2 甲減對性激素水平的影響 甲減對男性生殖功能的影響尚不明確。在原發(fā)性甲減男性患者中，約60%出現(xiàn)SHBG、總睪酮和游離睪酮水平的下降。一項針對原發(fā)性甲減男性患者的前瞻性研究顯示，經(jīng)過左旋T4治療后，不僅患者體內(nèi)的游離睪酮水平逐漸上升，而且，其SHBG及總睪酮水平亦隨之升高[9]。先天性甲減男童于出生后立即進行激素替代治療，其性腺發(fā)育程度及成年身高將達到正常水平，表明如果先天性甲減得以合理治療，就不會對性腺產(chǎn)生長期的不利影響[10]。雖然催乳素與原發(fā)性甲減及女性性腺功能異常密切相關(guān)，但對男性而言，除長期及嚴重甲減患者外，催乳素的變化幾乎與原發(fā)性甲減毫無關(guān)聯(lián)。事實上，嚴重的原發(fā)性甲減將導(dǎo)致男性患者出現(xiàn)垂體瘤、高催乳素血癥、低促性腺激素型性腺功能減退癥，而甲狀腺激素替代治療將逆轉(zhuǎn)這些情況。多數(shù)學(xué)者認為，伴有性腺功能減退癥的甲減男性患者，其LH及FSH的水平處于正常范圍，由此可知其主要問題不在于Leydig細胞，可能是由于下丘腦和（或）垂體病變所致，即下丘腦-垂體-性腺軸受損致使原發(fā)性甲減男性的游離睪酮水平降低[8]。

3 甲狀腺功能異常對睪丸的影響

甲狀腺激素可啟動睪丸內(nèi)Leydig細胞分化、增殖，進而參與睪酮等甾體激素的合成，維持間質(zhì)細胞的功能[11]。Airyaratne等[12]通過對大鼠的睪丸進行研究發(fā)現(xiàn)，甲亢大鼠睪丸組織內(nèi)的Leydig干細胞的分化程度較高，而且，其細胞數(shù)量較多。而甲減大鼠睪丸內(nèi)的Leydig細胞數(shù)量較少。因此，甲狀腺激素在男性雄激素合成過程的作用極為重要。

由于甲亢男性患者體內(nèi)總睪酮、SHBG水平高于甲狀腺功能正常者，SHBG的升高會導(dǎo)致體內(nèi)具有生物活性的游離睪酮水平暫時下降，而其對下丘腦-垂體的反饋抑制作用減弱，垂體合成LH增多，將進一步促進睪丸間質(zhì)細胞合成睪酮，促使機體內(nèi)活性睪酮達到平衡[13]。據(jù)報道，甲亢男性患者唾液內(nèi)睪酮水平明顯降低，可能提示大劑量的甲狀腺激素對睪丸產(chǎn)生損傷作用。但就目前而言，甲狀腺激素對睪丸的損害是否與劑量或時間相關(guān)仍不得而知，仍需進一步研究。

4 甲狀腺功能異常對性行為的影響

4.1 甲亢對性行為的影響 近年來，甲亢對性行為的影響受到廣泛關(guān)注，而兩者之間的聯(lián)系仍存在諸多困惑。盡管睪酮仍處于正常水平，但有報道稱甲亢男性患者ED的發(fā)病率高達70%[14]。Carani等[15]對34例甲亢男性患者進行觀察發(fā)現(xiàn)，甲亢與性欲減退、延遲射精、早泄及ED發(fā)病率的持續(xù)上升存在著一定的聯(lián)系。當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常后，多數(shù)患者的性欲減退、延遲射精逐漸緩解，而嚴重早泄亦有顯著改善。

目前，臨床上對男性勃起功能的評估主要依靠男性性健康量表（SHIM）。積分22～25分為正常，而11～21分則考慮輕至重度的ED，少于10分則可評價為嚴重ED。一項針對27例甲亢男性患者治療前、后性功能變化的研究顯示，70%的甲亢患者SHIM積分在21分以下，明顯高于對照組的34%，而且，游離T4與SHIM積分呈正相關(guān)[16]。經(jīng)治療后的甲亢患者SHIM積分顯著上升，勃起功能也逐漸恢復(fù)正常，而這項結(jié)果亦進一步證實了ED在甲亢男性患者中極為常見。因此，對伴有ED的甲亢男性患者而言，應(yīng)在甲狀腺功能恢復(fù)6個月后再對ED進行相應(yīng)評估和治療。

4.2 甲減對性行為的影響 多數(shù)研究資料顯示，甲減與男性性欲減退或陽痿有關(guān)。Carani等[15]對14例男性甲減患者進行研究發(fā)現(xiàn)，性欲減退、延遲射精、ED占總?cè)藬?shù)的64%，而早泄亦達總數(shù)的7%。在甲狀腺功能恢復(fù)正常后，半數(shù)患者不再受到延遲射精的困擾，ED及性欲減退亦明顯改善。Krassas等[16]研究顯示，84%的甲減患者SHIM積分≤21分，其中，35.1%的ED患者SHIM積分≤10分。經(jīng)過治療后，甲減患者的SHIM積分顯著上升。由此可見，ED在甲減男性患者中普遍存在，而當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常后，勃起功能將得到顯著改善。

Wortsman等[17]對8例男性甲減患者進行觀察發(fā)現(xiàn)，所有患者均出現(xiàn)性腺功能減退癥，其中，5例表現(xiàn)為促性腺激素分泌過多，而3例則為促性腺激素分泌不足。另外，7例呈現(xiàn)出不同程度的睪丸萎縮，4例患者的睪酮及SHBG水平較低。由此可見，性腺功能異常在原發(fā)性甲減男性患者中十分常見。

綜上所述，甲狀腺激素水平異常會對男性性腺功能產(chǎn)生不利影響。SHBG及性激素的異常多因甲狀腺功能紊亂所致。當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常時，性激素、性行為及睪丸的異常亦隨之改善，甚至恢復(fù)至正常。因此，對于甲狀腺功能異常的性功能減退癥患者，經(jīng)過治療促使甲狀腺功能恢復(fù)正常后，其性腺功能減退癥的困擾大多可以迎刃而解，如甲狀腺功能恢復(fù)正常半年以后，依然存在性腺功能的異常，則需要查找其他原因，或者給予相應(yīng)的治療。

［1］Corona G，Rastrelli G，F(xiàn)orti G，et al.Update in testosterone therapy for men[J].J Sex Med，2011，8（3）：639-654.

［2］Krassas GE，Romano RM，Bargi-Souza P，et al.Hypothyroidism in adult male rats alters posttranscriptional mechanisms of luteinizing hormone biosynthesis[J].Thyroid，2013，23（4）：497-505.

［3］Maggi M，Buvat J，Corona G，et al.Hormonal causes of male sexual dysfunctions and their management（hyperprolactinemia，thyroid disorders，GH disorders，and DHEA）[J].J Sex Med，2013，10（3）：661-677.

［4］Li J，Al-Azzawi F.Mechanism of androgen receptor action[J].Maturitas，2009，63（2）：142-148.

［5］Mohseni MG，Hosseini SR，Alizadeh F，et al.Serum testosterone and gonadotropins levels in patients with premature ejaculation：a comparison with normal men[J].Adv Biomed Res，2014，3（1）：6.

［6］Corona G，Rastrelli G，Ricca V，et al.Risk factors associated with primary and secondary reduced libido in male patients with sexual dysfunction[J].J Sex Med，2013，10（4）：1074-1089.

［7］Huhtaniemi IT，Tajar A，Lee DM，et al.Comparison of serum testosterone and estradiol measurements in 3174 European men using platform immunoassay and mass spectrometry；relevance for the diagnostics in aging men[J].Eur J Endocrinol，2012，166（6）：983-991.

［8］GlanowskaKM，BurgerLL，MoenterSM.Developmentof gonadotropin-releasing hormone secretion and pituitary response[J].J Neurosci，2014，34（45）：15060-15069.

［9］Heidelbaugh JJ.Management of erectile dysfunction[J].Am Fam Physician，2010，81（3）：305-312.

［10］Salerno M，Micillo M，Di Maio S，et al.Longitudinal growth，sexual maturation and final height in patients with congenital hypothyroidismdetectedbyneonatalscreening[J].EurJEndocrinol，2001，145（4）：377-383.

［11］Ariyaratne HB，Mendis-Handagama SM.Thyroid hormone and anti-Mullerian hormone（AMH）on Leydig cell differentiation：studies using C57BL/6 mice and AMH over expressing mice[J].Histol Histopathol，2012，27（3）：365-376.

［12］Airyaratne HB，Mendis-Handagama SM，Mason JI.Effects of tiriodothyornne on testicular interstitial cells and androgen secretory capacity of the prepubertal rat[J].Biol Reprod，2000，63（2）：493-502.

［13］Han EJ，Song HD，Yang JH，et al.Thyroid dysfunction associated with administration of the long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist[J].Endocrinol Metab，2013，28（3）：221-225.

［14］Meikle AW.The interrelationships between thyroid dysfunction and hypogonadism in men and boys[J].Thyroid，2004，14（Suppl 1）：S17-S25.

［15］Carani C，Isidori AM，Granata A，et al.Multicenter study on the prevalence of sexual symptoms in male hypo-and hyperthyroid patients[J].J Clin Endocr Metab，2005，90（12）：6472-6479.

［16］KrassasGE，TziomalosK，Papadopoulou F，etal.Erectile dysfunction in patients with hyperand hypothyroidism：how common and should we treat?[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93（5）：1815-1819.

［17］Wortsman J，Rosner W，Dufau ML.Abnormal testicular function in men with primary hypothyroidism[J].Am J Med，1987，82（2）：207-212.

Relationship between thyroid dysfunction and male hypogonadism

Hu Xin，Liu Chao.Endocrine and Diabetes Center，Jiangsu Province Hospital on Integration of Chinese and Western Medicine，Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Jiangsu Branch of China Academy of Chinese Medical Science，Nanjing 210028，China

Liu Chao，Email：liuchao@jsatcm.com

Thyroid hormones are important in the maintaining of normal gonad functions.It has been shown that changes in sex hormone binding globulin and sex steroids are a consistent feature associated with hyper-and hypothyroidism.Thyroid dysfunction exerts adverse effects on sexual function，especially on sex hormone，testis and sexual behavior.When thyroid function returns to normal after treatment，the symptoms and signs ofhypogonadismwill be relieved.

Thyroid dysfunction；Hypogonadism；Sexhormone；Testis；Sexual behavior；Male

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：138-140）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.02.018

210028 南京，中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)

劉超，Email:liuchao@jsatcma.com

2014-11-30）