于靈 馮素英

腫瘤相關(guān)的皮膚血管損害

于靈 馮素英

腫瘤相關(guān)的皮膚血管損害包含副腫瘤性血管損害及皮膚腫瘤直接導(dǎo)致的血管損傷。概述目前腫瘤相關(guān)的皮膚血管損害的發(fā)病情況、可能的發(fā)病機(jī)制、分類和臨床特點(diǎn)，了解不同皮膚血管損害與腫瘤之間可能存在的關(guān)系。在診治皮膚血管疾患的過程中，對(duì)于血管損害慢性持續(xù)存在，常規(guī)血管炎的治療抵抗，伴有體重減輕、發(fā)熱、貧血等全身體征，尤其是老年患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)腫瘤的篩查。此類疾病的預(yù)后多與其對(duì)應(yīng)的腫瘤種類相關(guān)，應(yīng)早期針對(duì)病因進(jìn)行治療。

腫瘤；血管系統(tǒng)損傷；血管炎；副腫瘤

腫瘤相關(guān)的皮膚血管損害是由于腫瘤直接或間接導(dǎo)致的皮膚血管損害，包含副腫瘤性血管損害及相應(yīng)皮膚腫瘤引起的血管損害，其中副腫瘤性血管損害是指與腫瘤并發(fā)的血管炎和血管病，分別稱為副腫瘤性血管炎和副腫瘤性血管病。血管炎是血管壁及血管周圍有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，并伴有血管損傷，其特征性病理表現(xiàn)為血管壁纖維蛋白樣變性、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；血管病主要是與血栓、纖溶障礙和血管功能失常有關(guān)的血管病變。尚不清楚腫瘤患者并發(fā)皮膚血管損害是副腫瘤現(xiàn)象還是血管損害使用免疫抑制劑而誘發(fā)的腫瘤或是巧合。近年研究［1］發(fā)現(xiàn)，在一些惡性腫瘤患者中，常會(huì)出現(xiàn)皮膚血管受累，且與腫瘤相關(guān)，因此，副腫瘤性血管炎及副腫瘤性血管病逐漸被提出。

許多以皮膚為表現(xiàn)的副腫瘤綜合征是由血管改變引起，可導(dǎo)致多種皮膚血管損害，其中副腫瘤性血管炎在所有血管炎中約占 2%～5%［2］。Loricera等［3］研究指出，在皮膚血管炎的成年患者中，副腫瘤性血管炎約占3.8%，這類血管炎和血管病為惡性腫瘤的表現(xiàn)形式，在發(fā)生某些類型皮膚血管損害時(shí)，患者發(fā)生惡性腫瘤的概率也有所增加［4］。惡性腫瘤可作為一個(gè)誘因，一旦誘發(fā)，血管損害可獨(dú)立進(jìn)展［5］。

1 副腫瘤性血管損害

1.1 發(fā)病機(jī)制：副腫瘤性皮膚血管損害的病理生理機(jī)制尚不清楚，已提出一些假設(shè)，腫瘤細(xì)胞對(duì)血管壁的免疫反應(yīng)，釋放多種細(xì)胞因子導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷等［6］。也有假設(shè)［7］：免疫調(diào)節(jié)紊亂，免疫復(fù)合物清除受損，癌抗原與血管抗原具有同源性，免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原和血管壁自身抗原發(fā)生交叉免疫反應(yīng)等。

1.2 臨床表現(xiàn)：

1.2.1 副腫瘤性血管炎：臨床表現(xiàn)呈多樣性，主要為下肢皮膚紫癜、紅斑、丘疹、潰瘍、蕁麻疹等，與其他血管炎相比有以下不同：副腫瘤性血管炎無明顯誘因（如感染、藥物、結(jié)締組織病等），較普通血管炎發(fā)病年齡偏大，皮損持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，經(jīng)常伴隨原發(fā)綜合征（如發(fā)熱、乏力、厭食、體重明顯下降等），且常出現(xiàn)貧血、血細(xì)胞減少、外周血未成熟細(xì)胞、血細(xì)胞沉降率顯著增快等［3］。其組織病理與血管炎無明顯不同，表現(xiàn)為以血管為中心的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)皮腫脹、纖維素樣壞死、核塵等。

副腫瘤性血管炎可與多種腫瘤并發(fā)［4］，其中血液系統(tǒng)腫瘤較實(shí)體腫瘤更多見，約80%合并血液系統(tǒng)腫瘤，其余可合并實(shí)體腫瘤或不知起源的腫瘤［8］，其中血液系統(tǒng)惡性腫瘤多見于骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤等；并發(fā)的實(shí)體腫瘤多為肺癌、乳腺癌等常見腫瘤。副腫瘤性血管炎分為免疫復(fù)合物介導(dǎo)性、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)性和其他類型［5］：

1.2.1.1 免疫復(fù)合物介導(dǎo)性血管炎：白細(xì)胞碎裂性血管炎是最常見的副腫瘤性皮膚血管炎，約占副腫瘤性血管炎的45%［9］，可并發(fā)多種血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體腫瘤。蕁麻疹樣血管炎多見于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、結(jié)腸癌等；持久隆起性紅斑與B細(xì)胞淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病和淋巴上皮瘤樣癌相關(guān)［10］。過敏性紫癜約占副腫瘤性血管炎的15%，多發(fā)于老年男性，主要與肺、泌尿生殖系、胃腸道等實(shí)體腫瘤密切相關(guān)［11］，也可并發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤。副腫瘤性過敏性紫癜患者幾乎都伴有腎臟受累，約64%患者有關(guān)節(jié)受累，55%患者有胃腸道受累［12］。副腫瘤性冷球蛋白血癥通常為單克隆，很少導(dǎo)致血管炎。

1.2.1.2 ANCA 相關(guān)性血管炎：研究顯示，與普通人群相比，ANCA相關(guān)性血管炎患者出現(xiàn)癌癥的標(biāo)準(zhǔn)化比率為 1.6～2.0 ∶1，且 Wegener肉芽腫出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)較血管炎高，與其相關(guān)的腫瘤主要為尿道癌、白血病和非黑素瘤皮膚癌［13］。

1.2.1.3 其他：結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎約占 36.7%，僅次于白細(xì)胞碎裂性血管炎，多與毛細(xì)胞白血病并發(fā)，且兩者并發(fā)的概率遠(yuǎn)超過各自獨(dú)立發(fā)生的概率。結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎多在毛細(xì)胞白血病診斷后出現(xiàn)，其中一些組織病理可出現(xiàn)白血病細(xì)胞直接侵入血管壁［4］。巨細(xì)胞動(dòng)脈炎并發(fā)惡性腫瘤約占7.4%，其臨床特點(diǎn)并不特異［14］。

1.2.2 副腫瘤性血管病：較副腫瘤性血管炎少見，主要包括皮膚淋巴細(xì)胞血管病、匍行性回狀紅斑、雷諾現(xiàn)象、紅斑肢痛癥和Trousseau綜合征。

1.2.2.1 皮膚淋巴細(xì)胞血管?。捍蠖嗯c淋巴增殖性紊亂相關(guān)，如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病，也有少數(shù)與急性髓系、淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)的報(bào)道［5］。經(jīng)常伴有皮膚瘙癢。組織病理表現(xiàn)為小血管周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，不伴顯著的血管壁破壞，因此，更像血管病而不是血管炎。

匍行性回狀紅斑［15］也是一種副腫瘤現(xiàn)象，82%以上伴有惡性腫瘤，多為內(nèi)臟惡性腫瘤，尤其是小細(xì)胞支氣管源性腺癌；病理上，其真皮血管周圍有彌漫的單核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。

1.2.2.2 副腫瘤性血管功能障礙：雷諾現(xiàn)象是由于肢端小動(dòng)脈痙攣所致，多發(fā)于實(shí)體腫瘤轉(zhuǎn)移患者，如胸部、卵巢、頭頸部、肝細(xì)胞、結(jié)直腸癌患者。中老年人多發(fā)，無明顯性別差異，損害多不對(duì)稱，可快速進(jìn)展為缺血性潰瘍和壞死［16］，療效不佳。紅斑肢痛癥可繼發(fā)于多種疾病，其中約20%與血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)［17］。

1.2.2.3 血液高凝引起的血管損害：惡性腫瘤為靜脈血栓栓塞的重要危險(xiǎn)因素，與健康人相比其發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)高出4～6倍。Trousseau綜合征是一種副腫瘤綜合征，主要以復(fù)發(fā)、游走性血栓性靜脈炎和不頻繁的彌漫血管內(nèi)凝聚、肺栓塞、血栓性心內(nèi)膜炎和彌漫性出血為特點(diǎn)，可發(fā)生在腫瘤前后［18］，其中特發(fā)性深靜脈血栓可為前列腺癌、結(jié)直腸癌首發(fā)臨床表現(xiàn)，腺癌與鱗狀細(xì)胞癌相比出現(xiàn)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高［19］。

1.3 治療：在疾病活動(dòng)度和療效方面，副腫瘤性血管炎與腫瘤存在一致性［1］。有報(bào)道，腫瘤相關(guān)白細(xì)胞碎裂性血管炎對(duì)于大劑量糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳，但對(duì)潛在腫瘤進(jìn)行治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，因此，副腫瘤性血管炎患者需有效控制腫瘤的進(jìn)展。然而Podjasek等［7］指出，惡性腫瘤未治療的患者，對(duì)免疫抑制劑反應(yīng)較好。目前治療的主要目標(biāo)是緩解癥狀，防止遠(yuǎn)期損害，同時(shí)對(duì)潛在腫瘤進(jìn)行篩查，及時(shí)正確診斷，早期治療［15］。

2 相關(guān)皮膚腫瘤引起的血管損害

相關(guān)皮膚腫瘤引起的血管損害可分為原發(fā)于血管腫瘤的血管損害和繼發(fā)于其他腫瘤的血管損害。血管腫瘤可分為良性、交界性、低度惡性、惡性血管腫瘤和血管周皮細(xì)胞腫瘤，良性血管腫瘤多為血管瘤，如草莓狀血管瘤等，可表現(xiàn)為紅色斑片、丘疹、皮下或隆起的結(jié)節(jié)，組織病理多以血管內(nèi)皮增生為主。交界性和低度惡性腫瘤有Kaposi樣血管內(nèi)皮瘤、網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤等，惡性血管腫瘤主要為血管肉瘤，血管周皮細(xì)胞腫瘤有血管球瘤等。治療上，良性者可行手術(shù)、激光等治療，惡性者多需手術(shù)切除，必要時(shí)行放、化療。

除外原發(fā)血管腫瘤，還有一些皮膚腫瘤也可引起皮膚血管損害，如淋巴瘤和皮膚白血病。淋巴瘤［20］可分為T細(xì)胞性、B細(xì)胞性和其他淋巴細(xì)胞增生性疾病。T細(xì)胞性淋巴瘤如種痘樣水皰病皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、侵襲性親表皮性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹??；B細(xì)胞性淋巴瘤如血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤；其他如非霍奇金淋巴瘤中的血管內(nèi)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、血管免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病等。與皮膚T細(xì)胞、B細(xì)胞淋巴瘤相比，NK細(xì)胞淋巴瘤［21］更易于侵犯和破壞血管，造成血栓和壞死。組織病理上可表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞、異形性淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)血管壁、血管周圍或出現(xiàn)直接以血管為中心性淋巴組織增生。臨床上可表現(xiàn)為浸潤(rùn)性紅斑、結(jié)節(jié)、斑塊、潰瘍、壞死、結(jié)痂等，如有骨髓、內(nèi)臟、淋巴結(jié)受累，則提示預(yù)后不良，多需進(jìn)行系統(tǒng)治療。

皮膚白血病組織病理上可表現(xiàn)為真皮層圍繞血管周圍的白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，臨床上可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、血管炎（小血管炎/白細(xì)胞碎裂性血管炎）、持久性隆起性紅斑。

3 結(jié)語(yǔ)

腫瘤相關(guān)的皮膚血管損害的預(yù)后多與其對(duì)應(yīng)的腫瘤相關(guān)。合并系統(tǒng)性血管炎是骨髓增生異常綜合征預(yù)后不良的一個(gè)因素［22］。了解腫瘤相關(guān)的皮膚血管損害可使臨床醫(yī)生更加清楚地了解不同類型血管損害及其相應(yīng)皮膚表現(xiàn)與惡性腫瘤的關(guān)系，從而在發(fā)現(xiàn)相應(yīng)皮膚表現(xiàn)時(shí)對(duì)其進(jìn)行初始評(píng)估和遠(yuǎn)期隨訪，早期發(fā)現(xiàn)可能存在的惡性腫瘤及腫瘤的復(fù)發(fā)，更好地指導(dǎo)治療和改善預(yù)后。不必要對(duì)所有血管炎患者都進(jìn)行腫瘤篩查，但需重視其病史、體檢、治療過程及相應(yīng)檢查結(jié)果，對(duì)于那些慢性持續(xù)存在的血管損害，伴有體重減輕、發(fā)熱、貧血等全身癥狀，對(duì)常規(guī)血管炎治療抵抗的患者，尤其為老年患者時(shí)，需警惕潛伏腫瘤可能，及時(shí)進(jìn)行相關(guān)腫瘤篩查，定期隨訪，避免因忽略惡性腫瘤而造成不良后果。

［1］Hutson TE,Hoffman GS.Temporal concurrence of vasculitis and cancer:a report of 12 cases［J］.Arthritis Care Res,2000,13（6）:417-423.

［2］Garcia-Porrua C,Gonzalez-Gay MA.Cutaneous vasculitis as a paraneoplastic syndrome in adults［J］.Arthritis Rheum,1998,41（6）:1133-1135.

［3］Loricera J,Calvo-Río V,Ortiz-Sanjuán F,et al.The spectrum of paraneoplastic cutaneous vasculitis in a defined population:incidence and clinical features［J］.Medicine （Baltimore）,2013,92（6）:331-343.

［4］Kermani TA,Warrington KJ,Amin S.Malignancy risk in vasculitis［J］.Ther Adv Musculoskelet Dis,2011,3（1）:55-63

［5］Park HJ,Ranganathan P.Neoplastic p t tle=quot;pagenumbe vasculitis,vasculopathy,and hypercoagulability ［J］.Rheum Dis Clin North Am,2011,37（4）:593-606.

［6］Buggiani G,Krysenka A,Grazzini M,et al.Paraneoplastic vasculitis and paraneoplastic vascular syndromes ［J］.Dermatol Ther,2010,23（6）:597-605.

［7］Podjasek JO,Wetter DA,Pittelkow MR,et al.Cutaneous smallvessel vasculitis associated with solid organ malignancies:the Mayo Clinic experience,1996 to 2009［J］.J Am Acad Dermatol,2012,66（2）:e55-e65.

［8］Yuste-Chaves M,Unamuno-Pérez P.Cutaneous alerts in systemic malignancy:part I［J］.Actas Dermosifiliogr,2013,104（4）:285-298.

［9］Fain O,Hamidou M,Cacoub P,et al.Vasculitides associated with malignancies:analysis of sixty patients［J］.Arthritis Rheum,2007,57（8）:1473-1480.

［10］Liu TC,Chen IS,Lin TK,et al.Erythema elevatum diutinum as a paraneoplastic syndrome in a patient with pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma ［J］.Lung Cancer,2009,63（1）:151-153.

［11］Podjasek JO,Wetter DA,Pittelkow MR,et al.Henoch-Sch?nlein purpura associated with solid-organ malignancies:three case reports and a literature review［J］.Acta Derm Venereol,2012,92（4）:388-392.

［12］Mifune D,Watanabe S,Kondo R,et al.Henoch Sch?nlein purpura associated with pulmonary adenocarcinoma ［J］.J Med Case Rep,2011,5（1）:226.

［13］Mahr A,Heijl C,Le Guenno G,et al.ANCA-associated vasculitis and malignancy:current evidence for cause and consequence relationships ［J］.Best Pract Res Clin Rheumatol,2013,27（1）:45-56.

［14］Liozon E,Loustaud V,Fauchais AL,et al.Concurrent temporal（giant cell） arteritis and malignancy:report of 20 patients with review of the literature ［J］.J Rheumatol,2006,33 （8）:1606-1614.

［15］Tarin D.Updateon p title=quot;pa enumber_ebo aspectsof paraneoplastic syndromes ［J］.Cancer Metastasis Rev,2013,32（3-4）:707-721.

［16］Michiels JJ,Berneman Z,Schroyens W,et al.Aspirin-responsive painful red,blue,black toe,or finger syndrome in polycythemia vera associated with thrombocythemia ［J］.Ann Hematol,2003,82（3）:153-159.

［17］Kurzrock R,Cohen PR.Erythromelalgia and myeloproliferative disorders［J］.Arch Intern Med,1989,149（1）:105-109.

［18］Varki A.Trousseau′s syndrome:multiple definitions and multiple mechanisms［J］.Blood,2007,110 （6）:1723-1729.

［19］Dammacco F,Vacca A,Procaccio P,et al.Cancer-related coagulopathy （Trousseau′s syndrome）:review of the literature and experience of a single center of internal medicine ［J］.Clin Exp Med,2013,13（2）:85-97.

［20］Willemze R,Jaffe ES,Burg G,et al.WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas［J］.Blood,2005,105（10）:3768-3785.

［21］Kwong YL.The diagnosis and management of extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal-type and aggressive NK-cell leukemia［J］.J Clin Exp Hematop,2011,51（1）:21-28.

［22］Belizna C,Subra JF,Henrion D,et al.Prognosis of vasculitis associated myelodysplasia ［J］.Autoimmun Rev,2013,12（10）:943-946.

Tumor-associated cutaneous vascular disorders

Yu Ling,Feng Suying.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Feng Suying,Email:fengsuying2010@aliyun.com

Tumor-associated cutaneous vascular disorders include paraneoplastic vascular disorders and vascular disorders directly caused by skin neoplasms.This review summarizes the incidence,possible pathogenesis,classification and clinical features of tumor-associated cutaneous vascular disorders,which may help to understand the relationship between different cutaneous vascular disorders and tumors.In diagnostic and therapeutic process of cutaneous vascular diseases,timely screening of associated tumors is strongly recommended for chronic and persistent vascular lesions with poor response to routine therapy against vasculitis,and for patients,especially elderly patients,with systemic signs such as weight loss,fever and anemia.The prognosis of these diseases mostly depends on the type of associated tumors,and early etiological treatment is necessary.

Neoplasms;Vascular system injuries;Vasculitis;Paraneoplastic

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.015

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

馮素英，Email:fengsuying2010@aliyun.com

2014-04-22）