張燕 王濤 羅雪嬌 林元珠

角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征臨床及機制的研究進展

張燕 王濤 羅雪嬌 林元珠

角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征是一種罕見的遺傳病，主要表現(xiàn)為血管性的角膜炎、魚鱗病以及先天性感音神經(jīng)性耳聾。該病具有對真菌及細菌的天然易感性，嚴重者可出現(xiàn)混合感染，并常伴發(fā)腫瘤。研究表明，其發(fā)病及并發(fā)腫瘤主要與連接蛋白26的基因突變相關(guān)，且不同位點的突變存在不同的臨床表現(xiàn)。近年來角膜移植術(shù)、耳蝸植入術(shù)、維A酸類藥物以及貝伐單抗治療對某些患者有一定的療效，但完整的抗感染及惡性腫瘤的治療體系必不可少。

角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征；基因；突變

角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征（keratitis ichthyosis and deafness syndrome，KID）是一種罕見的遺傳病，其發(fā)病原因及遺傳特征尚不清楚。迄今為止，世界范圍內(nèi)已有近百例的報道［1］，多為散發(fā)病例。本病常有廣泛的皮膚受累，皮膚屏障功能受損，對感染易感性增加，導(dǎo)致真菌及細菌混合感染的風(fēng)險提高。常見良性腫瘤，且可發(fā)展為惡性。因此，早期診斷及鑒別診斷則顯得尤為重要。

1 臨床表現(xiàn)

該病以血管化的角膜炎、感音性神經(jīng)性耳聾和廣泛的紅斑角化性皮膚損害為臨床特征，可以合并小腦發(fā)育不良及Dandy-Walke綜合征。

1.1 眼部損害：眼部表現(xiàn)因發(fā)病時間和嚴重程度的不同而分為：新生血管性角膜炎，角膜上皮缺損，角結(jié)膜干燥癥，畏光和角膜緣缺陷。近年來研究表明，眼部病變發(fā)生的主要原因包括上皮細胞和淚腺管過度角化，阻塞分泌腺導(dǎo)管造成眼干燥；角膜上皮細胞變異，加之角膜緣干細胞缺乏，使角膜上皮細胞再生率降低，誘導(dǎo)角膜上皮脆弱和淺層點狀角膜炎的發(fā)生［2］。不同于先天性聽力受損，以上眼部疾患可導(dǎo)致視力進行性下降，最終可能因造成瘢痕而導(dǎo)致視力障礙和失明，還可出現(xiàn)眉毛和睫毛脫落，眼瞼角化過度和倒睫等鄰近結(jié)構(gòu)的異常。眼耳同時受損則會導(dǎo)致更嚴重的殘疾［3］。

1.2 耳部損害：患者普遍存在先天性聽力缺失，雖然嚴重程度各異，但由于常會影響語言的發(fā)展，因此不得不引起重視。外耳道皮膚囊腫常會使助聽器等外部聽覺放大設(shè)備的作用受到限制，人工耳蝸植入術(shù)成為目前治療聽力喪失的主導(dǎo)方法。有作者對有經(jīng)典基因［縫隙連接蛋白相關(guān)基因（GJB2）］突變的患者人工耳蝸植入術(shù)的研究表明，術(shù)后，患者組無論在語音意識閾值或語音識別閾值上與無GJB2基因?qū)φ战M的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［4］。

1.3 皮膚損害：主要是以外胚葉生發(fā)的器官受累，主要表現(xiàn)為全身角質(zhì)的異常角化。該類患者常在生后即有皮損，如新生兒期即可出現(xiàn)角化過度或紅皮病，并且在不同年齡表現(xiàn)不同，但魚鱗病是普遍存在的皮損。此外尚有其他皮損，包括點狀掌跖角化癥，網(wǎng)狀紅斑，全身疣狀角化以及囊腫形成?？梢猿霈F(xiàn)眉毛、睫毛、腋毛、陰毛和頭發(fā)稀少，厚甲、甲營養(yǎng)不良或白甲等異常。部分患者可以出現(xiàn)多發(fā)性齲齒、牙營養(yǎng)不良或缺失。有學(xué)者報道，KID綜合征與毛囊閉鎖三聯(lián)征相關(guān)。基于以上損害，患者慢性感染和惡性轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險增加，其中不乏鱗狀細胞癌和惡性增生性外毛根鞘瘤等［3］。

2 感染性并發(fā)癥

患者常有廣泛的皮膚受累。已從患者皮膚中培養(yǎng)出了多種不同的細菌病原體，包括葡萄球菌和鏈球菌屬、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、黏質(zhì)沙雷氏菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌。嚴重感染以及致命的敗血癥也有報道，且均發(fā)生在＜1歲［2］。真菌感染的典型臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜的慢性念珠菌病，以手足的甲溝炎和（或）口咽及陰道念珠菌病為特征。

有報道此類患者存在淋巴系統(tǒng)異常所致的免疫功能失調(diào)，致使血漿IgE和IgG水平升高，淋巴細胞對病原體趨化減弱，機體對多種病原體包括病毒、細菌和真菌的易感性增加［2］。由此推測，皮膚的免疫屏障功能減弱或喪失，對病毒、細菌及真菌普遍易感，使近半數(shù)的患者存在某種形式的慢性皮膚感染，并且易在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)混合感染。

3 腫瘤性并發(fā)癥

3.1 外毛根鞘瘤：良性外毛根鞘瘤報道最多，根據(jù)其臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)又分不同的亞型，目前統(tǒng)一歸類為濾泡增生囊性腫瘤。合并其他毛囊來源的腫瘤也可見，如多發(fā)汗孔瘤、汗孔角化癥以及毛囊痣等［5］。本組良惡性腫瘤通常的特點是不連續(xù)的角化，峽部分化明顯，混合囊實性結(jié)構(gòu)，具有不同程度的細胞學(xué)異形性、壞死和缺乏界限。外毛根鞘腫瘤的轉(zhuǎn)移在無KID綜合征的患者中一般見于60～70歲，但在伴有KID綜合征的患者則多見于30～40歲，因此，考慮患有KID綜合征增加了外毛根鞘腫瘤的轉(zhuǎn)移風(fēng)險。在一般人群中，該類腫瘤有很高的發(fā)病率和死亡率。潰瘍、快速和（或）侵襲性生長、廣泛壞死、細胞異形性、浸潤或界限不清均為向惡性轉(zhuǎn)化的特征。另外，在青年就出現(xiàn)的毛囊閉塞三聯(lián)癥和多發(fā)囊腫由于其具有很高的惡性潛能，推薦早期行組織病理檢查和積極的手術(shù)治療，已確診的可進行化療［6］。

3.2 鱗狀細胞癌：在KID綜合征患者中，約15%的患者會發(fā)生鱗狀細胞癌，到目前為止已有19例［2.7］。常由肢端皮膚念珠菌病、化膿性肛瘺等慢性感染或炎癥發(fā)展而來，且臨床表現(xiàn)也隨疾病的發(fā)展而變化。KID綜合征的臨床表現(xiàn)常與鱗狀細胞癌的發(fā)展相關(guān)，有些患者出現(xiàn)了致死性的轉(zhuǎn)移［7］。

4 治療策略

由于KID綜合征慢性和不斷變化的特性，對KID綜合征的管理目標(biāo)包括以下內(nèi)容：①皮膚屏障的維護：包括經(jīng)常使用潤膚劑、外用角質(zhì)溶解劑和維A酸藥物以減少角化性斑塊的影響；②皮膚感染的預(yù)防和（或）治療：洗必泰等消毒浴和合理使用抗生素是預(yù)防和治療感染性并發(fā)癥的關(guān)鍵。某些嚴重的細菌感染，口服抗生素治療是必要的。另外，有報道顯示，感染的皮膚中可培養(yǎng)出白念珠菌和紅色毛癬菌，系統(tǒng)性應(yīng)用酮康唑可改善魚鱗病樣皮炎，特別是掌跖角化癥［2］；③皮膚腫瘤的篩查：系統(tǒng)性應(yīng)用維A酸特別是阿維A和阿利維A酸，被證明在某些情況下對角化過度和癌癥有化學(xué)預(yù)防作用，其可能是通過抑制細胞增殖及連接蛋白的表達來實現(xiàn)的。但已證實維A酸對眼睛的不良反應(yīng)有可能加重角膜炎和新生血管的生成，因此，其應(yīng)用受到了限制［8］。對于肢端病變來講，Mohs顯微外科手術(shù)治療或截肢，往往能達到根治的療效?；煛⒎暖熅袌蟮?，但結(jié)論不一。

角膜移植是唯一可能改善視力的方法，但新生血管會影響手術(shù)的成功率。另有報道，應(yīng)用貝伐單抗可改善KID綜合征的眼部表現(xiàn)，為治療提供了新的方向［3］。隨著人工耳蝸植入術(shù)的發(fā)展及超薄植入體的出現(xiàn)，許多早發(fā)性或先天性耳聾的患者，特別是嬰幼兒得到了非常明顯的改善［4］。

5 發(fā)病機制的研究進展

在一些小家系中，常染色體顯性遺傳模式和常染色體隱性遺傳模式均有報道。其發(fā)病主要與位于13q11-q12上的GJB2基因的突變相關(guān)。該基因編碼的連接蛋白26，是細胞間縫隙連接通訊通道的關(guān)鍵成分，其異常表達使細胞間物質(zhì)交流和信息傳遞發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。大多數(shù)KID綜合征患者具有連接蛋白26中的氨基酸D50N改變，另外縫隙連接蛋白相關(guān)基因的其他突變還包括G12R、g45e和a40v突變，均與KID綜合征的不同臨床表現(xiàn)及變異相關(guān)［9-11］。

在縫隙連接蛋白基因家族中，編碼連接蛋白26的GJB2基因，編碼連接蛋白30的GJB6基因以及編碼連接蛋白31的GJB3基因在內(nèi)耳和皮膚組織均有表達，這些基因的突變會導(dǎo)致上述這些組織功能的損害，例如，GJB2基因突變可以導(dǎo)致聾啞癥伴掌跖角化癥;GJB3基因突變導(dǎo)致皮膚變異性紅斑;GJB6基因突變可以發(fā)生有汗性外胚層發(fā)育不良。KID綜合征患者在臨床上與皮膚變異性紅斑、聾啞癥伴掌跖角化病和有汗性外胚層發(fā)育不良的患者有著共同的癥狀?？p隙連接蛋白家族中的GJB2基因、GJB3基因和GJB6基因突變可能與KID綜合征發(fā)病相關(guān)［12］。

KID綜合征患者鱗狀細胞癌的形成機制尚不清楚?；A(chǔ)研究表明，連接蛋白與鱗狀細胞癌腫瘤的生長可能存在不同的機制：細胞間通訊的中斷可促使腫瘤發(fā)展；上皮性腫瘤中微環(huán)境發(fā)生改變；與腫瘤的侵襲相關(guān)，包括腫瘤的低分化、浸潤及淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移［6,13-14］。雖然連接蛋白突變的研究為KID綜合征并發(fā)腫瘤的病理生理學(xué)提供了一些依據(jù)，但腫瘤的形成和惡性機制轉(zhuǎn)換是一個復(fù)雜的相互作用。其潛在的原因包括，局部慢性炎癥的致癌性，上皮發(fā)展失調(diào)，免疫缺陷以及下降的腫瘤監(jiān)測。以上各個領(lǐng)域的深入研究均有可能進一步闡明KID綜合征的發(fā)病機制，并指導(dǎo)疾病的篩查和治療選擇［15］。

6 結(jié)語

KID綜合征是一種罕見的同時具有皮膚和全身表現(xiàn)的遺傳性皮膚病，其皮膚、眼、耳癥狀和感染性并發(fā)癥可導(dǎo)致嚴重的殘疾甚至死亡。雖然已明確KID綜合征存在基因缺陷，但對連接蛋白突變引起的腫瘤生長和感染性并發(fā)癥及其復(fù)雜的相互作用仍了解很少。鑒于KID綜合征廣泛的疾病譜和嚴重程度的不同，需針對疾病的不同發(fā)展階段給予靈活的治療方案。雖然系統(tǒng)性使用維A酸已成為KID綜合征皮膚癥狀的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但其不良反應(yīng)卻不容忽視。展望未來，遺傳學(xué)和基因治療學(xué)的持續(xù)進展，可能會在這種罕見又極具破壞力的疾病治療中發(fā)揮重要作用。

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Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome:clinical aspects and pathogenesis

Zhang Yan*,Wang Tao,Luo Xuejiao,Lin Yuanzhu.*Department of Dermatology,Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China

Lin Yuanzhu,Email:izumocity@hotmail.com

Keratitis-ichthyosis-deafness （KID） syndrome is a rare genodermatosis characterized by vascular keratitis,ichthyosis and congenital sensorineural deafness.Patients with KID syndrome have a natural susceptibility to fungal and bacterial infection,and mixed infection may occur in severe cases.Tumors often coexist with this syndrome.Studies indicate that the development and complicating tumors of KID syndrome are related to mutations in the connexin 26 gene,and mutations at different loci are associated with different clinical manifestations.In recent years,some treatments（such as keratoplasty,cochlear implantation,retinoids and bevacizumab）have somewhat worked in some patients,but complete treatment system should include therapies against infection and malignancy.

Keratitis,ichthyosis,and deafness syndrome;Genes;Mutation

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.007

國家自然科學(xué)基金（81101179）

050011石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院皮膚科（張燕、羅雪嬌、林元珠）；河北省人民醫(yī)院腎內(nèi)科（王濤）

林元珠，Email：izumocity@hotmail.com

2014-03-04）