唐富波　白曉東　胡 森

(1．解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨皮膚損傷修復(fù)與組織再生北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100048；2. 武警總醫(yī)院燒傷整形科，北京 100039)

綜述

燒傷對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的影響及其保護(hù)藥物的研究進(jìn)展

唐富波1,2白曉東2胡 森1

(1．解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨皮膚損傷修復(fù)與組織再生北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100048；2. 武警總醫(yī)院燒傷整形科，北京 100039)

血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的完整性對(duì)于維持體內(nèi)循環(huán)平衡和各臟器生理功能至關(guān)重要。燒傷后，毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增加，體液滲出，引起組織、器官水腫和功能障礙。保護(hù)燒傷后血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障，減輕燒傷后損傷，是長(zhǎng)期以來(lái)燒傷的研究重點(diǎn)。本文就近年來(lái)燒傷對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的影響及機(jī)制、血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的保護(hù)藥物研究進(jìn)展綜述如下。

1　血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障與燒傷

1.1血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障血管內(nèi)皮是由一層緊密連接的內(nèi)皮細(xì)胞單層和基膜構(gòu)成的半選擇性通透屏障，控制血液和組織之間的體液、蛋白質(zhì)、電解質(zhì)交換[1]。這一屏障的破壞可以直接引起血管內(nèi)皮通透性增加。血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能與細(xì)胞骨架蛋白、細(xì)胞間連接、基底膜等關(guān)系密切。

內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白對(duì)于維持細(xì)胞正常形態(tài)起關(guān)鍵作用。它由微絲、微管、中間絲等成分組成[2]。微絲的主要組成成分是肌動(dòng)蛋白（actin）、肌球蛋白（myosin）和肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白（actin-binding protein），其中以肌動(dòng)蛋白的量最大[3]。在這些結(jié)構(gòu)中,肌動(dòng)蛋白對(duì)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能具有重要作用。各種炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)肌球蛋白輕鏈（MLC）的磷酸化和內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白的收縮,導(dǎo)致細(xì)胞向心張力增加和細(xì)胞間黏附減弱，使細(xì)胞間的間隙形成，細(xì)胞間通透性增加[4]。

細(xì)胞間連接包括緊密連接、縫隙連接、黏附連接等[2]。緊密連接（tight junctions）是細(xì)胞屏障的重要組成部分，只存在于內(nèi)皮細(xì)胞間，環(huán)繞整個(gè)細(xì)胞形成閉鎖小帶或閉鎖斑。細(xì)胞通透性的調(diào)節(jié)主要通過(guò)緊密連接蛋白連接復(fù)合物與胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白骨架的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)[5]。黏附連接存在于內(nèi)皮細(xì)胞間、內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜之間。黏附連接是由具有鈣依賴的血管內(nèi)皮鈣黏著蛋白(VE-cadherin, VE-cad)和胞漿內(nèi)的黏附蛋白形成的特異性復(fù)合體[6]?；啄さ闹饕煞譃槟z原蛋白、纖維連接蛋白、層黏連蛋白等，大分子物質(zhì)通過(guò)基底膜進(jìn)出血管[7]。內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜間的黏附由整合素及相關(guān)蛋白介導(dǎo)，形成附著斑。整合素的胞外N末端與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）相連，胞內(nèi)C末端通過(guò)尾蛋白、α輔肌動(dòng)蛋白等與骨架蛋白連接[3]。

1.2燒傷對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的影響及機(jī)制燒傷后，機(jī)體受到嚴(yán)重的致傷因子打擊，產(chǎn)生強(qiáng)烈持久的應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)組織的缺血缺氧、再灌注損傷、燒傷毒素、內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)、內(nèi)環(huán)境紊亂、免疫損傷等多種因素的作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞、內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬等，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的破壞。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，一些信號(hào)途徑或分子參與燒傷后血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙的過(guò)程。

1.2.1肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）與肌球蛋白輕鏈（MLC）途徑MLCK的磷酸化調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞通透性，MLCK 通過(guò)磷酸化MLC的第18位絲氨酸和第19位蘇氨酸激活肌球蛋白重鏈頭部ATP 酶，產(chǎn)生的能量引起內(nèi)皮細(xì)胞肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白Ⅱ相互作用，使細(xì)胞收縮，細(xì)胞間隙形成，通透性增加[8]。MLCK在腸道內(nèi)皮屏障功能調(diào)節(jié)中起著重要作用。MLCK的磷酸化引起肌動(dòng)蛋白絲與腸上皮細(xì)胞緊密連接相關(guān)蛋白和肌動(dòng)蛋白纖維的破壞，導(dǎo)致緊密連接中斷，從而影響內(nèi)皮細(xì)胞屏障通透性[9]。MLCK的激活也導(dǎo)致其他關(guān)鍵緊密連接蛋白如咬合蛋白（occludin）和帶狀閉合蛋白-1（ZO-1）等的降解，從而影響內(nèi)皮細(xì)胞通透性[10]。Tinsley等[11]的實(shí)驗(yàn)顯示，燒傷血清刺激肺微血管內(nèi)皮能誘導(dǎo)MLC的磷酸化，并伴隨血管內(nèi)皮通透性增高；同時(shí)，MLCK抑制劑可減少M(fèi)LC磷酸化，能降低燒傷血清誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高。Reynoso等[12]在小鼠燙傷實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與含MLCK-210基因的燙傷小鼠比較，敲除MLCK-210基因的燙傷小鼠血管通透性顯著降低，其生存率也得到明顯改善。Guo等[13]敲除小鼠的非肌肌球蛋白輕鏈(nonmuscle myosin light chain kinase，nmMLCK)后進(jìn)行燒傷實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其中性粒細(xì)胞黏附受到抑制，腸旁滲漏明顯減少，燒傷后的腸道血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能得到了保護(hù)。

1.2.2p38/MAPK途徑絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，作為高度保守的真核細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以被廣泛的細(xì)胞外信號(hào)或刺激所激活[14]。MAPK包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、p38激酶和c-Jun氨基末端激酶3種成員[15]。研究表明，p38激酶是燒傷后引起炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的重要途徑。p38激酶參與燒傷后血管內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)力纖維形成和ZO-1的解離和內(nèi)化，抑制p38激酶能逆轉(zhuǎn)燒傷后內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能紊亂[3]。

1.2.3其他信號(hào)通路Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)與燒傷后血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙有關(guān)。TLR是機(jī)體免疫反應(yīng)的重要因子，其中TLR-4主要識(shí)別革蘭陰性菌的內(nèi)毒素（LPS）。Murphy等[16]的研究表明，燒傷后大鼠TLR-4表達(dá)增強(qiáng)，在LPS的誘導(dǎo)下死亡率增高。Breslin等[17]在實(shí)驗(yàn)中，使野生型小鼠和TLR-4基因缺失型小鼠接受25%TBSA燙傷，野生型小鼠血管通透性和白細(xì)胞黏附數(shù)量明顯高于TLR-4基因缺失型小鼠，表明TLR-4在非膿毒癥的燒傷炎癥條件下，對(duì)于微血管通透性及白細(xì)胞黏附起重要調(diào)節(jié)作用。Peterson等[18]觀察到，TLR-4基因缺失小鼠在燙傷后較正常小鼠燙傷后腸道通透性減弱，滲透性降低，腸屏障功能破壞減少，說(shuō)明腸屏障的損傷具有TLR-4依賴性。Krzyzaniak等[19]在燒傷實(shí)驗(yàn)中將敲除TLR-4基因的小鼠與正?；蚪M的小鼠進(jìn)行比較，證實(shí)了燒傷介導(dǎo)的小鼠急性肺損傷是一個(gè)TLR-4依賴性過(guò)程，燒傷后缺乏TLR-4基因的小鼠肺血管通透性和肺損傷明顯輕于燒傷后的正常對(duì)照小鼠。

近年來(lái)的研究也證實(shí)，Rho蛋白是內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能的重要調(diào)節(jié)因子。Rho蛋白通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)以肌球蛋白為主的收縮成分和內(nèi)皮間連接的功能，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞屏障的通透性[20]。Zheng等[21]研究發(fā)現(xiàn)，Rho特異性抑制劑能夠抑制燒傷后細(xì)胞骨架蛋白的破壞，降低內(nèi)皮通透性，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能。

Tinsley等[22]的研究表明，蛋白激酶C(PKC)參與了燒傷后肺血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附連接（AJ）的重組和血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的功能調(diào)節(jié)。燒傷血清刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致VE-鈣黏蛋白或β-連環(huán)蛋白的絲氨酸磷酸化，從而使細(xì)胞間隙增寬，內(nèi)皮通透性增加。

2　藥物對(duì)燒傷后血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的保護(hù)作用

隨著對(duì)燒傷血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障研究的逐步深入，研究發(fā)現(xiàn)，某些藥物對(duì)上述通路具有直接或間接的作用，可以減少血管通透性，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能。

2.1MLCK/MLC途徑藥物MLC磷酸化導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮和細(xì)胞間隙增寬，通透性增加，使血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障遭到破壞。減少M(fèi)LC磷酸化，可以減輕內(nèi)皮細(xì)胞屏障的損傷。Costantini等[23]發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿可以通過(guò)抑制大鼠燒傷后MLCK水平的增高，減少M(fèi)LC的磷酸化，從而降低燒傷引起的腸道微血管內(nèi)皮通透性增加，對(duì)腸道血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障具有一定的保護(hù)作用。Zahs等[24]在小鼠燒傷后給予MLCK抑制劑PIK（peptide inhibitor of myosin light chain kinase），可以減少腸道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，減少腸旁滲漏，保護(hù)腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能。Chen等[25]在實(shí)驗(yàn)中給予燒傷小鼠MLCK特異性抑制劑ML-9，結(jié)果減輕了燒傷后腸道通透性的增加和腸黏膜損傷，減少了緊密連接蛋白的降解，降低了MLC磷酸化，保護(hù)了腸道血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能。Cao[26]等發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過(guò)抑制低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α），減少了MLCK介導(dǎo)的MLC磷酸化，對(duì)腸上皮屏障功起到了一定的保護(hù)作用。Luo等[27]發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；敢种苿┍焖徕c可以抑制HIF-1α，減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和MLCK的表達(dá)，減少M(fèi)LC磷酸化水平和緊密連接間帶狀閉合蛋白ZO-1的降解，保護(hù)燒傷后動(dòng)物模型腸道血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能。

2.2p38/MAPK途徑藥物p38/MAPK作為影響內(nèi)皮細(xì)胞屏障的另一重要途徑，也是研究保護(hù)燒傷血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的一大熱點(diǎn)。使用p38MAPK抑制劑SB202190的燒傷小鼠與不使用SB202190的燒傷小鼠比較，肺水腫形成和肺微血管損傷可以顯著減輕[28]。Costantini等[29]給燒傷小鼠腹腔注射p38MAPK抑制劑SB203580，從而減少了腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，保護(hù)了腸屏障功能。他們還證明，使用己酮可可堿可以抑制燒傷小鼠的p38MAPK磷酸化，維持腸屏障的穩(wěn)定性，并可減輕肺血管通透性，減輕急性肺損傷[30]。

2.3其他保護(hù)藥物對(duì)體外培養(yǎng)的燒傷早期內(nèi)皮細(xì)胞使用Rho蛋白特異性抑制劑Y-27632后，可以使F肌動(dòng)蛋白的分布逐漸恢復(fù)到正常水平，減輕細(xì)胞間隙的形成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能。對(duì)游離的燒傷皮膚微血管使用Y-27632，血管內(nèi)皮通透性明顯降低，也起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能的作用[20]。使用Rho激酶抑制劑法舒地爾(fasudil)可以降低失血性休克動(dòng)物模型內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的相互作用，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，減少血管炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能[31]。Tinsley等[22]在燒傷實(shí)驗(yàn)中使用蛋白激酶C特異性抑制劑雙吲哚基順丁烯二酰亞胺(bisindolylmaleimide)，可以抑制燒傷后血管內(nèi)皮細(xì)胞VE-鈣黏蛋白和β-連環(huán)蛋白的絲氨酸磷酸化水平，保護(hù)血管內(nèi)皮通透性。

3　展 望

機(jī)體在燒傷后受到嚴(yán)重致傷因子打擊，產(chǎn)生強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，高溫、缺血缺氧、毒素、各種炎癥因子等使血管內(nèi)皮通透性增高，血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障破壞，引起體液外滲、組織水腫，造成機(jī)體循環(huán)血量下降，形成低血容量性休克，各臟器缺血、灌注不足，最終造成多器官功能障礙。因此，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能，對(duì)于防治燒傷休克和維持臟器功能、提高燒傷救治的成功率具有重要意義。近年來(lái)，研究者們對(duì)燒傷后血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙的分子機(jī)制進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)了許多血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能調(diào)節(jié)的作用靶點(diǎn)，為實(shí)驗(yàn)研究提供十分廣闊的研究空間。研究調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能的藥物，可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障，為不同條件下燒傷救治提供更多的選擇和思路。

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10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2015. 04. 013

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81471872）；國(guó)家發(fā)改委衛(wèi)星示范專項(xiàng)[發(fā)改辦高技(2013)2140號(hào)]

胡森，研究員（E-mail∶bs0425@163.com）

2015-07-10)