石 磊　徐 哲　秦恩強　趙 敏

（解放軍第三〇二醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心，北京 100039）

自然殺傷細(xì)胞與人類免疫缺陷病毒/丙型肝炎病毒共感染肝纖維化

石 磊徐 哲秦恩強趙 敏

（解放軍第三〇二醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心，北京 100039）

由于傳播途徑相同，人類免疫缺陷病毒（HIV）與丙型肝炎病毒（HCV）共感染非常普遍。在HIV感染者艾滋?。ˋIDS）患者中，HCV感染率高達25%。在靜脈吸毒人群中，HIV/HCV共感染率可達60%[1]。1996年高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）問世以后，極大改變了HIV感染的自然病史，使AIDS終末期大部分機會性感染發(fā)生率明顯下降。有研究指出，經(jīng)HAART治療后，AIDS患者的總體死亡率已接近普通人群。由于HIV感染者的生存期大大延長，非AIDS相關(guān)事件尤其是HCV相關(guān)性肝病已成為影響HIV感染者生存期的重要因素之一[1]。

自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞) 是機體重要的免疫細(xì)胞，NK細(xì)胞約占外周血淋巴細(xì)胞的5%～20%、肝臟淋巴細(xì)胞的30%，其公認(rèn)的表面標(biāo)志為TCR-mIg-CD56+CD16+[2]。NK細(xì)胞與感染免疫、腫瘤免疫和免疫調(diào)節(jié)有緊密關(guān)系，而且在特定情況下參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。NK細(xì)胞效應(yīng)功能的發(fā)揮與其表面活化/抑制性受體的比例有關(guān)。NK細(xì)胞依照CD56的表達水平可以分為CD56dim和CD56bright兩群。CD56dimNK細(xì)胞占90%，其主要特點是含有大量穿孔素，主要功能是發(fā)揮抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity , ADCC)；CD56bright NK細(xì)胞占總數(shù)的10%，其細(xì)胞毒性較弱，是免疫細(xì)胞因子的重要來源[3]。不同器官中NK細(xì)胞的功能也不盡相同。肝臟中NK細(xì)胞的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)和穿孔素、顆粒酶的表達均明顯高于外周血和脾臟，因而具有更強的細(xì)胞毒性[4-5]。

1　HIV/HCV共感染患者肝損傷進展的機制

目前發(fā)現(xiàn)HIV/HCV共感染患者肝纖維化進展較單純HIV感染者更快[6]，具體機制尚未完全明確。目前認(rèn)為HIV在HCV感染自然病程的各個階段均發(fā)揮作用，HIV主要通過病毒直接作用、下調(diào)HCV相關(guān)免疫應(yīng)答、導(dǎo)致免疫活化與微生物轉(zhuǎn)位和導(dǎo)致代謝異常等影響肝纖維化的進程。

1.1HIV病毒的直接作用HIV可以降低HCV的自然清除率，并使HCVRNA載量更高[7]。HIV 對肝纖維化有直接影響，反映在HIVRNA水平與HIV/HCV共感染者肝纖維化進程相關(guān)。肝臟病理檢查發(fā)現(xiàn)，HIV/HCV共感染者比單獨HCV感染者的肝臟壞死及炎癥程度更重，更易發(fā)生肝纖維化并進一步進展為終末期肝病[8-10]。Benhamou等[9]通過病理切片研究發(fā)現(xiàn)，HIV/HCV共感染者的肝炎及肝纖維化與HIV感染引起CD4+T淋巴細(xì)胞減少有關(guān)。Brau 等[11]進一步研究發(fā)現(xiàn)，在HIV/HCV共感染者中無論HCVRNA載量高低，HIVRNA載量均同肝纖維化密切相關(guān)，而經(jīng)HAART抑制HIV復(fù)制之后，肝纖維化進程與單獨HCV感染者相比差異無顯著性。

肝臟微環(huán)境中，HIV病毒對多種細(xì)胞均有明顯作用。HIV選擇性地侵犯CD4+細(xì)胞，主要包括CD4+淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等。細(xì)胞表面的CD4分子是HIV受體，HIV囊膜蛋白gp120與細(xì)胞膜上CD4結(jié)合后，同時與靶細(xì)胞表面的趨化因子受體CCR5或CXCR4結(jié)合形成CD4-gp120-CCR5/CXCR4三分子復(fù)合物，完成吸附和穿入過程，進而感染細(xì)胞。HIV及其膜蛋白gp120主要通過肝細(xì)胞及免疫細(xì)胞表面的CXCR4及CCR5發(fā)揮作用。HIV/HCV共感染狀態(tài)下HIV促進肝臟炎癥與肝纖維化進程的機制主要有：①HIV/HCV表面的膜蛋白誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡[12-13]；②HIV及其膜蛋白gp120能促進肝細(xì)胞來源的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1表達，從而抑制干擾素（IFN）-?誘導(dǎo)的清除病毒作用[14]；③肝臟微環(huán)境中HIV下調(diào)CD4+細(xì)胞的IL-10水平，而IL-10具有抑制炎癥、抗纖維化的作用[15]。

肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell）是肝纖維化過程中的一類重要細(xì)胞。Schwabe等[16]報道活化的肝星狀細(xì)胞表面表達CCR5，并可以誘導(dǎo)自身增殖與遷移。Hong等[17]報道肝星狀細(xì)胞表面還存在HIV進入細(xì)胞的另一種輔助受體CXCR4。這兩種輔助受體的發(fā)現(xiàn)使人們認(rèn)識到HIV感染肝星狀細(xì)胞是可能的。Tuyama等[18]發(fā)現(xiàn), HIV可感染人肝星狀細(xì)胞系LX-2及原代培養(yǎng)的人肝星狀細(xì)胞；HIV 感染可促進肝星狀細(xì)胞表達I型膠原, 分泌促炎癥細(xì)胞因子—單核細(xì)胞趨化蛋白1；當(dāng)HIV 感染的肝星狀細(xì)胞系LX-2 與T 細(xì)胞共培養(yǎng)時，表達綠色熒光蛋白（GFP）的HIV 可被傳遞至T 細(xì)胞。Lin等[19]發(fā)現(xiàn)，CXCR4 HIV and CCR5 HIV感染肝星狀細(xì)胞后，能夠增加活性氧(reactive oxygen species, ROS)的濃度，進一步激活細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB信號通路，進而促進金屬蛋白酶抑制劑1（tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP1）、前膠原α1（procollagen α1）的表達，最終加快肝纖維化的進展。

1.2HIV能夠下調(diào)HCV相關(guān)免疫應(yīng)答HIV能夠從多個水平下調(diào)HCV相關(guān)的T細(xì)胞反應(yīng)，因此HCV相關(guān)肝纖維化進展更快。HIV感染所致的CD4 T細(xì)胞數(shù)量與功能的下降，會進一步導(dǎo)致具有抗纖維化作用的NK細(xì)胞減少與功能下降，同時淋巴細(xì)胞的凋亡也會加快。CD4與CD8陽性T細(xì)胞數(shù)量及比值的變化，會引起肝內(nèi)外細(xì)胞因子的變化，而細(xì)胞因子廣泛參與了肝纖維化的進程[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，共感染患者肝內(nèi)及血漿中TGF-?1表達上調(diào)，這會使肝星狀細(xì)胞活化繼而分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。HIV感染時，Th1細(xì)胞因子（IFN-?）減少而Th2細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、 IL-10、 IL-13)增加，這使肝纖維化進展加快[21]。

CXCL10能夠特異地與受體CXCR3結(jié)合，表達此種受體的細(xì)胞包括單核細(xì)胞、NK細(xì)胞與T細(xì)胞。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)CXCL10是預(yù)測HCV抗病毒治療應(yīng)答不佳的敏感指標(biāo)[22-23]。在HIV/HCV共感染狀態(tài)下，CXCL10可能與肝內(nèi)氧化應(yīng)激及T細(xì)胞進一步活化有關(guān)，從而促進了肝纖維化的進展。

T細(xì)胞分泌的IL-6與肝內(nèi)免疫活化及炎癥反應(yīng)有關(guān)，是預(yù)測HIV/HCV共感染患者抗HCV治療應(yīng)答不佳的指標(biāo)，還有研究發(fā)現(xiàn)IL-6水平增高更容易發(fā)生門脈高壓[24]。

1.3HIV導(dǎo)致免疫活化與微生物轉(zhuǎn)位HIV感染后除了CD4細(xì)胞下降所致的免疫缺陷外，還伴隨著持續(xù)的免疫活化與衰老。持續(xù)的免疫活化可能與HIV感染后微生物從胃腸道轉(zhuǎn)位至門靜脈系統(tǒng)及全身血循環(huán)有關(guān)。HIV感染后血循環(huán)中內(nèi)毒素（LPS）水平升高，能夠持續(xù)活化CD4細(xì)胞及單核細(xì)胞（sCD14是單核細(xì)胞活化的標(biāo)志），進而導(dǎo)致炎癥進展。目前多項研究均發(fā)現(xiàn)LPS與sCD14是HIV/ HCV共感染疾病進展的重要標(biāo)志[25-26]。它們可能是通過TGF-?介導(dǎo)的NF-κB途徑以及活化枯否細(xì)胞（Kuffer細(xì)胞），進而上調(diào)TNF-α、IL-1、IL-6和 IL-12等來促進炎癥過程的。因此，防止免疫過度活化以及微生物轉(zhuǎn)位可能是預(yù)防肝纖維化進展的可行辦法之一。

1.4HIV感染后代謝異常HIV/HCV共感染患者的代謝紊亂較為普遍，這可能是病毒的直接作用或者抗病毒藥物的不良反應(yīng)。HAART藥物能夠影響糖代謝及線粒體功能。病毒相關(guān)脂肪肝(VAFLD)可能是肝纖維化進展的因素。Strickler等[27]應(yīng)用隊列研究的方法，在HIV/HCV共感染的女性患者中考察與肝星狀細(xì)胞增殖相關(guān)的胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor ，IGF)與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP3) 與肝纖維化進展的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IGF同肝纖維化進展成正相關(guān)，而IGFBP3同肝纖維化進展呈負(fù)相關(guān)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，HIV及其多肽能夠?qū)€粒體DNA直接產(chǎn)生作用從而使線粒體功能紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡加速，影響肝纖維化的進展。

2　NK細(xì)胞參與HIV/HCV共感染患者肝纖維化過程，HIV/HCV共感染會引起NK細(xì)胞生物學(xué)功能的改變

NK細(xì)胞作為重要的抗病毒效應(yīng)細(xì)胞，在慢性肝炎肝臟損傷中扮演的角色逐漸受到關(guān)注。在肝臟微環(huán)境中，NK細(xì)胞能夠通過分泌多種細(xì)胞因子及改變自身受體的分布影響肝纖維化的進程,目前認(rèn)為主要機制有[28-30]：① 活化的NK細(xì)胞具有抗肝纖維化的作用;②NK細(xì)胞對肝星狀細(xì)胞的殺傷作用;③NK細(xì)胞可以分泌IFN-?，而IFN-?具有直接的抗纖維化作用。Jeong 等[31]發(fā)現(xiàn)IFN-?能通過激活信號傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物1(signal transducer and activator of transcription 1，STAT l)，進而抑制肝星狀細(xì)胞的增殖、減緩肝纖維化的進展。

2.1單獨HIV或HCV感染后NK細(xì)胞的變化

2.1.1NK細(xì)胞數(shù)量HIV及HCV感染后在多方面均可引起NK細(xì)胞數(shù)量的變化。健康人NK細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞的比例為(13.95±1.4)%，而HIV感染者和HCV感染者的NK細(xì)胞比例明顯偏低, NK細(xì)胞的絕對數(shù)也低于健康對照組[32]。

2.1.2NK細(xì)胞亞群分布共感染后NK細(xì)胞亞群分布發(fā)生變化。CD56dimNK細(xì)胞減少，NK細(xì)胞細(xì)胞毒活性整體降低，特別是未經(jīng)治療的HIV感染患者，CD56dimNK細(xì)胞減少更明顯，分泌IFN-α的能力下降。HAART治療后，這一異常的亞群分布可以得到改善[33]。

2.1.3NK細(xì)胞表面受體的變化感染可引起NK細(xì)胞的表面受體發(fā)生變化。Eller等[34]研究發(fā)現(xiàn), NKG2A在HIV感染者中表達降低，并且存在病毒血癥的患者NKG2A水平低于無病毒血癥患者。Nattermann等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，HCV患者NKp46/p30表達明顯下降，而抗病毒治療后則升高。

2.1.4HIV蛋白對NK細(xì)胞功能的影響HIV可以通過趨化因子受體CXCR4、CCR5等直接感染NK細(xì)胞。HIV感染者的NK細(xì)胞內(nèi)可以檢測到HIV病毒顆粒。接受HAART 2年后NK細(xì)胞內(nèi)仍有病毒存在。HIV的包膜蛋白gP120抑制NK細(xì)胞的殺傷功能并減少NK細(xì)胞來源的IFN?60。HIV可以選擇性下調(diào)具有抗原提呈功能的人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen ，HLA）-A/B表達。這使得CTL對HIV殺傷功能減弱。HCV感染后病毒通過HCV包膜蛋白E2與CD81的相互作用抑制NK細(xì)胞功能。部分HLA和NK細(xì)胞抑制性受體基因缺陷導(dǎo)致了NK細(xì)胞功能增強，降低了HCV急性感染慢性化的概率，證明活化的NK細(xì)胞在早期抗HCV感染中具有重要作用[36]。

2.2HIV/HCV共感染者NK細(xì)胞的變化NK 細(xì)胞效應(yīng)功能的發(fā)揮有賴于其表面活化/抑制性受體的比例，HCV感染可上調(diào)抑制性受體NKG2A 的表達，使NK 細(xì)胞傾向于功能抑制的表型。HIV 感染也明顯影響了NK細(xì)胞的表型和功能，主要表現(xiàn)在活化性受體如NKG2D、NKp46 等表達上升，而NKG2A等抑制性受體表達下降，反向調(diào)節(jié)其偏向活化型表型，可能更易于識別負(fù)載HCV 抗原的肝細(xì)胞。

目前發(fā)現(xiàn)，與單純HCV感染者相比，HIV/HCV共感染患者CD56+NK細(xì)胞亞群的比例更高。利巴韋林聯(lián)合干擾素治療后，CD56+NK細(xì)胞亞群比例降低[37]。在HIV/HCV共感染中， HIV比HCV對NK細(xì)胞影響作用更大。HIV使NK細(xì)胞產(chǎn)生大量的巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP）-α/β和調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達和分泌因子(regulated upon activation normal T cell expressed and presumably secreted, RANTES),，它們通過趨化淋巴細(xì)胞和炎癥因子促進了丙型肝炎的炎癥過程。HCV包膜蛋白E2和HIV包膜蛋白gP120共同導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，影響樹突狀細(xì)胞成熟，這影響了樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的NK細(xì)胞活化與增殖。這種協(xié)同作用的受損還與HIV感染時IFN-?減少有關(guān)，IFN-?的減少影響了免疫系統(tǒng)對繼發(fā)的HCV感染的控制[38]。共感染者后能夠拮抗IFN-α功能的IL-8表達水平增加，促進了肝纖維化的進展。實驗證明，NK細(xì)胞可以清除TGF-β激活的肝星狀細(xì)胞，而HIV感染后受損的NK細(xì)胞功能影響了肝星狀細(xì)胞的清除[39]。

NK細(xì)胞在HIV和肝損傷之間可能充當(dāng)了橋梁的作用。Kang等[40]研究還發(fā)現(xiàn)，HIV改變了NK細(xì)胞對HCV感染肝細(xì)胞的識別和效應(yīng)功能的發(fā)揮。HIV 感染和HCV 感染均可使CD56briNK 細(xì)胞亞群頻率升高，該群細(xì)胞高表達腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL），而HIV 感染又可上調(diào)TRAIL 的表達。TRAIL 的表達能促進肝臟炎癥。HIV 和HCV 感染均可影響NK細(xì)胞表面受體，并改變活化性/抑制性受體之間的平衡。這表明HIV 感染可能解除了HCV 誘導(dǎo)的NK 細(xì)胞抑制狀態(tài)，增強了NK 細(xì)胞對于HCV 感染肝細(xì)胞的識別、殺傷能力，導(dǎo)致肝損傷的加重。

3　結(jié)語與展望

HIV/HCV共感染肝纖維化快速進展已經(jīng)成為后HAART時代影響患者生存期的重要因素，其相關(guān)機制仍未完全闡明。肝纖維化是多種因素、多種細(xì)胞、多種因子共同參與的過程。導(dǎo)致HIV/HCV共感染后肝纖維化快速進展的機制很多，包括病毒本身的作用、免疫功能紊亂、微生物移位以及炎性介質(zhì)的作用，肝臟微環(huán)境中的肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、免疫細(xì)胞均參與了相關(guān)過程。深入的研究共感染后肝纖維化進展的病理生理學(xué)機制，對于此類患者的預(yù)防與治療策略有重要意義。有研究指出HIV在HCV感染自然病程的每個階段均發(fā)揮作用。作為重要的免疫細(xì)胞，NK細(xì)胞在HIV/HCV共感染肝纖維化進展中發(fā)揮著重要作用，從多個方面影響了肝纖維化的進展。目前的研究還不能揭示HIV/ HCV共感染患者肝纖維化相關(guān)機制的全貌，還需深入研究。

［1］Arends JE, Lieveld FI, Boeijen LL,de Kanter CT, van Erpecum KJ, Salmon D, Hoepelman AI, Asselah T, Ustianowski A. Natural history and treatment of HCV/HIV coinfection∶ is it time to change paradigms? [J].J Hepatol, 2015, 63(5)∶1254-1262.

［2］Lugli E, Marcenaro E, Mavilio D. NK Cell subset redistribution during the course of viral infections [J]. Front Immunol, 2014, 5∶390.

［3］Leong JW, Sullivan RP, Fehniger TA. MicroRNA management of NK-cell developmental and functional programs [J]. Eur J Immunol, 2014, 44(10)∶ 2862-2868.

［4］Vermijlen, D, Luo D, Froelich CJ, Medema JP, Kummer JA, Willems E, Braet F, Wisse E. Hepatic natural killer cells exclusively kill splenic/blood natural killer-resistant tumor cells by the perforin/granzyme pathway [J]. J Leukoc Biol, 2002, 72(4)∶ 668-676.

［5］Sun C, Sun HY, Xiao WH, Zhang C, Tian ZG. Natural killer cell dysfunction in hepatocellular carcinoma and NK cell-based immunotherapy [J]. Acta Pharmacol Sin, 2015, 36(10)∶1191-1199.

［6］Chen JY, Feeney ER, Chung RT. HCV and HIV co-infection∶mechanisms and management [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 11(6)∶ 362-371.

［7］Bonacini M, Govindarajan S, Blatt LM, Schmid P, Conrad A, Lindsay KL. Patients co-infected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus demonstrate higher levels of hepatic HCV RNA [J]. J Viral Hepat, 1999,6(3)∶ 203-208.

［8］Macias J, Berenguer J, Japon MA, Giron JA, Rivero A, Lopez-Cortes LF, Moreno A, Gonzalez-Serrano M, Iribarren JA, Ortega E, Miralles P, Mira JA, Pineda JA. Fast fibrosis progression between repeated liver biopsies in patients coinfected with human immunodeficiency virus/hepatitis C virus [J]. Hepatology, 2009, 50(4)∶ 1056-1063.

［9］Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, Charlotte F, Azria F, Coutellier A, Vidaud M, Bricaire F, Opolon P, Katlama C, Poynard T. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients∶ the Multivirc Group [J]. Hepatology, 1999, 30(4)∶ 1054-1058.

［10］Chen JY, Feeney ER, Chung RT. HCV and HIV co-infection∶mechanisms and management [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 11(6)∶ 362-371.

［11］Brau N, Salvatore M, Rios-Bedoya CF, Fernandez-Carbia A, Paronetto F, Rodriguez-Orengo JF, Rodriguez-Torres M. Slower fibrosis progression in HIV/HCV-coinfected patients with successful HIV suppression using antiretroviral therapy [J]. J Hepatol, 2006, 44(1)∶ 47-55.

［12］Vlahakis SR, Villasis-Keever A, Gomez TS, Bren GD, Paya CV. Human immunodeficiency virus-induced apoptosis of human hepatocytes via CXCR4 [J]. J Infect Dis, 2003, 188(10)∶ 1455-1460.

［13］Munshi N, Balasubramanian A, Koziel M, Ganju RK, Groopman JE. Hepatitis C and human immunodeficiency virus envelope proteins cooperatively induce hepatocytic apoptosis via an innocent bystander mechanism [J]. J Infect Dis, 2003, 188(8)∶1192-1204.

［14］Lin W, Weinberg EM, Tai AW, Peng LF, Brockman MA, Kim KA, Kim SS, Borges CB, Shao RX, Chung RT. HIV increases HCV replication in a TGF-beta1-dependent manner [J]. Gastroenterology, 2008, 134(3)∶ 803-811.

［15］Clausen LN, Lundbo LF, Benfield T. Hepatitis C virus infection in the human immunodeficiency virus infected patient [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(34)∶ 12132-12143.

［16］Schwabe RF, Bataller R, Brenner DA. Human hepatic stellate cells express CCR5 and RANTES to induce proliferation and migration [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2003, 285(5)∶ G949- G958.

［17］Hong F, Tuyama A, Lee TF, Loke J, Agarwal R, Cheng X, Garg A, Fiel MI, Schwartz M, Walewski J, Branch A, Schecter AD, Bansal MB. Hepatic stellate cells express functional CXCR4∶role in stromal cell-derived factor-1alpha-mediated stellate cell activation [J]. Hepatology, 2009,49(6)∶ 2055-2067.

［18］Tuyama AC, Hong F, Saiman Y, Wang C, Ozkok D, Mosoian A, Chen P, Chen BK, Klotman ME,. Bansal MB. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 infects human hepatic stellate cells and promotes collagen I and monocyte chemoattractant protein-1 expression∶ implications for the pathogenesis of HIV/ hepatitis C virus-induced liver fibrosis [J]. Hepatology, 2010, 52(2)∶ 612-622.

［19］Lin W, Wu G, Li S, Weinberg EM, Kumthip K, Peng LF, Mendez-Navarro J, Chen WC, Jilg N, Zhao H, Goto K, Zhang L, Brockman MA, Schuppan D, Chung. HIV and HCV cooperatively promote hepatic fibrogenesis via induction of reactive oxygen species and NF-kappaB [J]. J Biol Chem, 2011, 286(4)∶ 2665-2674.

［20］Glassner A, Eisenhardt M, Kokordelis P, Krame r B, Wolter, Nischalke HD, Boesecke C, Sauerbruch, T, Rockstroh JK, Spengler U, Nattermann J. Impaired CD4(+) T cell stimulation of NK cell anti-fibrotic activity may contribute to accelerated liver fibrosis progression in HIV/HCV patients [J]. J Hepatol, 2013, 59(3)∶ 427-433.

［21］Gressner AM, Weiskirchen R, Breitkopf K, Dooley S. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis [J]. Front Biosci, 2002, 7∶d793-d807.

［22］Berenguer J, Fernandez-Rodriguez A, Jimenez-Sousa MA, Cosin J, Zarate P, Micheloud D, Lopez JC, Miralles P, Catalan P, Resino S. High plasma CXCL10 levels are associated with HCV-genotype 1, and higher insulin resistance, fibrosis, and HIV viral load in HIV/HCV coinfected patients[J]. Cytokine, 2012, 57(1)∶ 25-29.

［23］Sultana C, Erscoiu SM, Grancea C, Ceausu E, Ruta S. Predictors of chronic hepatitis C evolution in HIV co-infected patients from Romania[J]. Hepat Mon, 2013, 13(2)∶ e8611.

［24］Guzman-Fulgencio M, Jimenez JL, Berenguer J, Fernandez-Rodriguez A, Lopez JC, Cosin J, Miralles P, Micheloud D, Munoz-Fernandez MA, Resino S. Plasma IL-6 and IL-9 predict the failure of interferon-alpha plus ribavirin therapy in HIV/ HCV-coinfected patients[J]. J Antimicrob Chemother, 2012, 67(5)∶ 1238-1245.

［25］Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, Asher TE, Silvestri G, Rao S, Kazzaz Z, Bornstein E, Lambotte Z, Altmann D, Blazar BR, Rodriguez B, Teixeira-Johnson L, Landay A, Martin JN, Hecht FM, Picker LJ, Lederman MM, Deeks SG, Douek DC. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection[J]. Nat Med, 2006, 12(12)∶1365-1371.

［26］Mattapallil JJ, Douek DC, Hill B, Nishimura Y, Martin M, Roederer M. Massive infection and loss of memory CD4+ T cells in multiple tissues during acute SIV infection[J]. Nature, 2005,434(7037)∶ 1093-1097.

［27］Strickler HD, Howard AA, Peters MM, . Fazzari M, Yu H, Augenbraun M, French AL, Young M, Gange S, Anastos K, Kovacs A. The insulin-like growth factor axis and risk of liver disease in hepatitis C virus/HIV-co-infected women[J]. AIDS, 2008, 22(4)∶ 527-531.

［28］Evans TI, Li H, Schafer JL, Klatt NR, Hao XP, Traslavina RP, Estes JD, Brenchley JM, Reeves RK. SIV-induced translocation of bacterial products in the liver mobilizes myeloid dendritic and natural killer cells associated with liver damage[J]. J Infect Dis, 2016, 213(3)∶361-369.

［29］Shimoda S, Hisamoto S, Harada K, Iwasaka S, Chong Y, Nakamura M, Bekki Y, Yoshizumi T, Shirabe K, Ikegami T, Maehara Y, He XS, Gershwin ME, Akashi K. Natural killer cells regulate T cell immune responses in primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology, 2015, 62(6)∶1817-1827.

［30］Wu SF, Wang WJ, Gao YQ. Natural killer cells in hepatitis B virus infection[J]. Braz J Infect Dis, 2015, 19(4)∶ 417-425.

［31］Jeong WI, Park O, Radaeva S, Gao B. STAT1 inhibits liver fibrosis in mice by inhibiting stellate cell proliferation and stimulating NK cell cytotoxicity[J]. Hepatology, 2006, 44(6)∶, 1441-1451.

［32］Meier UC, Owen RE, Taylor E, Worth A, Naoumov N, Willberg C, Tang K, Newton P, Pellegrino P, Williams I, Klenerman P, Borrow P. Shared alterations in NK cell frequency, phenotype, and function in chronic human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infections[J]. J Virol, 2005, 79(19)∶ 12365-12374.

［33］Tarazona R, Casado JG, Delarosa O, Torre-Cisneros J, Villanueva JL, Sanchez B, Galiani MD, Gonzalez R, Solana R, Pena J. Selective depletion of CD56(dim) NK cell subsets and maintenance of CD56(bright) NK cells in treatment-naive HIV-1-seropositive individuals[J]. J Clin Immunol, 2002, 22(3)∶ 176-183.

［34］Eller MA, Eller LA, Ouma BJ, Thelian D, Gonzalez VD, Guwatudde D, McCutchan FE, Marovich MA, Michael NL, de Souza MS, Wabwire-Mangen F, Robb ML, Currier JR, Sandberg JK. Elevated natural killer cell activity despite altered functional and phenotypic profile in Ugandans with HIV-1 clade A or clade D infection[J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2009, 51(4)∶ 380-389.

［35］Nattermann J, Feldmann G, Ahlenstiel G, Langhans B, Sauerbruch T, Spengler U. Surface expression and cytolytic function of natural killer cell receptors is altered in chronic hepatitis C[J]. Gut, 2006,55(6)∶ 869-877.

［36］Lichtfuss GF, Cheng WJ, Farsakoglu Y, Paukovics G, Rajasuriar R, Velayudham P, Kramski M, Hearps AC, Cameron PU, Lewin SR, Crowe SM, Jaworowski A. Virologically suppressed HIV patients show activation of NK cells and persistent innate immune activation[J]. J Immunol, 2012,189(3)∶ 1491-1499.

［37］Gonzalez VD, Falconer K, Michaelsson J, Moll M, Reichard O, Alaeus A, Sandberg JK. Expansion of CD56- NK cells in chronic HCV/HIV-1 co-infection∶ reversion by antiviral treatment with pegylated IFNalpha and ribavirin[J]. Clin Immunol, 2008, 128(1)∶ 46-56.

［38］Yonkers NL, Milkovich KA, Rodriguez B, Post AB, Asaad R, Heinzel FP, Valdez H, Tary-Lehmann M, Anthony DD. Accessory cell dependent NK cell mediated PBMC IFN-gamma production is defective in HIV infection[J]. Clin Immunol, 2009, 131(2)∶ 288-297.

［39］Krizhanovsky V, Yon M, Dickins RA, Hearn S, Simon J,Miething C, Yee H, Zender L, Lowe SW. Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis[J]. Cell, 2008, 134(4)∶ 657-667.

［40］Kang F, Chen W, Zhang X, Nie W, Fu J, Xu X, Zhao P, Zhang X, Li W, Wang FS, Zhang Z, Zhao M. Transient liver injury associated with the early recovery of HCV-specific T-cell responses and HCV rebound in HIV-1/HCV coinfected patients undergoing highly active antiretroviral therapy[J] J Acquir Immune Defic Syndr, 2013, 62(2)∶135-142.

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2015. 04. 016

國家自然基金資助項目 (81200303,81470097)

趙敏（E-mail：drzhaomin@sina.com）通訊作者： 秦恩強（E-mail：qeq2004@sina.com）

（2015-09-14）