劉金龍(綜述），董家鴻(審校）

(1.解放軍總醫(yī)院肝膽外科醫(yī)院/全軍肝膽外科研究所，北京 100853 2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，河北承德 067000）

文獻(xiàn)綜述

肝門膽管癌臨床治療進(jìn)展

劉金龍1，2(綜述），董家鴻1*(審校）

(1.解放軍總醫(yī)院肝膽外科醫(yī)院/全軍肝膽外科研究所，北京 100853 2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，河北承德 067000）

肝門膽管癌;腺癌;門靜脈栓塞

肝門膽管癌是發(fā)生于左右肝管會(huì)合部或左右肝管起始部的一類惡性腫瘤，由1965年Klatskin首先描述該腫瘤，又稱Klatskin瘤，是較為少見(jiàn)的一種惡性腫瘤。肝門膽管癌因其發(fā)生部位特殊、呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及與肝門部血管關(guān)系密切等特點(diǎn)給手術(shù)切除造成極大的困難。并且除手術(shù)治療外目前仍沒(méi)有確切有效的輔助治療方案。雖然由于影像學(xué)和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，使肝門膽管癌的診斷和治療取得重大進(jìn)步，但對(duì)于手術(shù)切除范圍、血管切除重建，以及放化療等的療效問(wèn)題，依然是肝膽外科及腫瘤科醫(yī)生所面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

1 病理特點(diǎn)

肝門膽管癌最常見(jiàn)的病理類型是腺癌。三種亞型是硬化型(70%）、結(jié)節(jié)型(20%）、乳頭型(＜5%），偶可有兩種類型以上同時(shí)存在的情況。肝門膽管癌的侵犯方式包括兩種：1，透過(guò)膽管壁向肝組織內(nèi)侵犯。2、沿膽管長(zhǎng)軸方向，在粘膜下侵犯。乳頭型膽管癌早期主要以膽管內(nèi)生長(zhǎng)，晚期以第一種方式侵犯，預(yù)后較好。結(jié)節(jié)型和硬化型則以沿膽管長(zhǎng)軸粘膜下侵犯為主，這就增加獲得手術(shù)切緣陽(yáng)性的難度。肝門膽管癌的常見(jiàn)侵犯范圍是門靜脈，肝動(dòng)脈，肝門板組織。肝門膽管癌的另一種常見(jiàn)轉(zhuǎn)移方式是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率有報(bào)道在30%左右［1］。常見(jiàn)轉(zhuǎn)移位置是肝門區(qū)和肝十二指腸韌帶。

2 術(shù)前可切除性的評(píng)估

肝門部膽管癌多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤的切除率低，預(yù)后較差.術(shù)前行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、CT和MRI，能清楚顯示腫瘤位置、腫瘤與周圍組織的關(guān)系、肝葉改變及膽道全部情況，并可精確定位。有研究表明術(shù)前結(jié)合MRCP、CT、彩色超聲檢查等進(jìn)行分期，可預(yù)測(cè)肝門膽管癌的可切除性、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后［2］。但術(shù)前影像學(xué)的Bismuth－Corlette分型與術(shù)中探查結(jié)果及術(shù)后分型差異仍然較大，常需對(duì)其分型進(jìn)行調(diào)整，對(duì)有可能手術(shù)的肝門部膽管癌作細(xì)致的術(shù)中探查，才能有望提高肝門部膽管癌的切除率［3］。

因肝門膽管癌多建議聯(lián)合肝切除以保證切緣陰性，一般認(rèn)為，正常肝臟可耐受肝實(shí)質(zhì)切除率為75%～80%的肝切除或剩余肝臟功能性體積為肝實(shí)質(zhì)體積25%～20%的肝切除，所以術(shù)前有必要對(duì)肝臟體積進(jìn)行測(cè)定。肝CT可以進(jìn)行肝體積測(cè)定，評(píng)估術(shù)后殘余肝體積，但缺點(diǎn)是不能進(jìn)行預(yù)測(cè)殘余肝組織的功能保留情況。放射性核素肝膽顯像(hepatobiliary scintigraphy）是近年來(lái)逐漸開(kāi)展并得到廣泛接受的肝臟檢查方法，該檢查不僅可以明確膽道狹窄等情況，也可用于評(píng)估肝功能。Dinant，S［4］通過(guò)對(duì)46位擬行肝切除的患者行術(shù)前99mTc－Mebrofenin放射性核素肝膽顯像和肝CT檢查，評(píng)估術(shù)后肝功能情況，認(rèn)為術(shù)前放射性核素肝膽顯像檢查要比肝CT體積測(cè)定預(yù)測(cè)術(shù)后發(fā)生肝衰竭危險(xiǎn)更加有效。

3 術(shù)前減黃

肝大部切除或擴(kuò)大切除被認(rèn)為是目前復(fù)雜肝門膽管癌最有希望的治愈性手術(shù)策略之一，該類患者術(shù)前多伴有重度黃疸，從而抑制肝臟再生，隨著肝切除量的增加，殘肝體積過(guò)小和再生不足往往會(huì)導(dǎo)致病人術(shù)后嚴(yán)重的肝功能不全或肝衰竭，甚至死亡。因此理論上講，術(shù)前膽道引流是提高肝門膽管癌病人手術(shù)安全的理想圍手術(shù)準(zhǔn)備程序之一。梗阻性黃疸術(shù)前減黃引流方式分為經(jīng)內(nèi)窺鏡行經(jīng)鼻膽管引流;膽管支架植入術(shù);經(jīng)皮肝穿刺膽管引流。目前對(duì)于肝門膽管癌是否行術(shù)前減黃及減黃方式仍存在爭(zhēng)議。黃志強(qiáng)院士認(rèn)為當(dāng)總膽紅素≥400μmol/L時(shí)，手術(shù)前應(yīng)先行PTCD減黃，2～3周后再手術(shù)，可明顯降低術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率［5］。對(duì)是否術(shù)前減黃El－Hanafy，E［6］的意見(jiàn)更為謹(jǐn)慎，他對(duì)術(shù)前進(jìn)行PTCD或者內(nèi)窺鏡減黃的意義進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前減黃并沒(méi)有明顯提高肝門膽管癌的術(shù)后生存率，卻增加了術(shù)后并發(fā)癥、膽漏、輸血機(jī)會(huì)、住院時(shí)間等，建議對(duì)術(shù)前肝門膽管癌患者進(jìn)行選擇性減黃，并提出膽管炎，長(zhǎng)時(shí)間黃疸，重度營(yíng)養(yǎng)不良，腎功不全應(yīng)為術(shù)前減黃的適應(yīng)癥。

4 術(shù)前門靜脈栓塞

隨著肝膽外科手術(shù)技巧的提高，肝門膽管癌聯(lián)合肝部分切除患者的圍手術(shù)期越來(lái)越安全。而擴(kuò)大肝切除的患者(≥5段）仍然具有較高的并發(fā)癥發(fā)生率。對(duì)此，諸多醫(yī)師提出了門靜脈栓塞作為此類患者的術(shù)前準(zhǔn)備，使剩余肝體積增大，幫助患者平安度過(guò)圍手術(shù)期。術(shù)前門靜脈栓塞首先由MakuuchiM［7］提出，可使廣泛肝葉切除患者從中獲益，解決了廣泛肝葉切除所致殘肝體積過(guò)小或因膽汁淤積所致術(shù)后剩余肝組織增生不足、功能儲(chǔ)備不夠問(wèn)題.單側(cè)門靜脈支栓塞，其目的是讓殘留的肝臟在術(shù)前就能代償性增生，以防止術(shù)后肝功能衰竭。Barbaro，B［8］對(duì)12名膽管癌患者術(shù)前行右側(cè)門靜脈栓塞，證實(shí)術(shù)后殘余肝平均增長(zhǎng)14%，從而得出結(jié)論門靜脈栓塞可以擴(kuò)大膽管癌肝切除術(shù)后殘余肝不足的適應(yīng)癥。

有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前進(jìn)行PVE仍需要很好的設(shè)計(jì)前瞻性的研究方案以解決以下問(wèn)題［9］：在選擇PVE的時(shí)候是否能夠準(zhǔn)確判斷出腫瘤的可切除性，是否能明確腫瘤是單側(cè)侵犯而不是雙側(cè)，殘肝量到多大才是應(yīng)該達(dá)到的目的，假如在4～6周后沒(méi)有達(dá)到一定的量是否拒絕手術(shù)再次栓塞或使用其他的方法，有無(wú)患者在栓塞期間腫瘤進(jìn)一步發(fā)展，這些問(wèn)題仍亟待解決。

5 手術(shù)治療

手術(shù)是肝門膽管癌的首選且明確有效的治療方法。根據(jù)手術(shù)切緣有無(wú)癌細(xì)胞殘留，手術(shù)切除可分為： R0切除，即切緣鏡下檢查無(wú)癌細(xì)胞;R1切除，切緣鏡下可見(jiàn)癌細(xì)胞;R2切除，切緣肉眼可見(jiàn)癌細(xì)胞。黃志強(qiáng)院士［10］認(rèn)為肝門膽管癌的手術(shù)治療的發(fā)展演變分為3個(gè)階段。第1階段是在1985年之前，此時(shí)外科切除比較保守。第2階段是在20世紀(jì)80年代至90年代初期，開(kāi)始施行聯(lián)除和擴(kuò)大根治性切除。第3階段是自90年代后期以來(lái)，重點(diǎn)是對(duì)手術(shù)方法和結(jié)果評(píng)價(jià)、加強(qiáng)手術(shù)的選擇性、注意腫瘤惡性行為的研究和必要時(shí)更加擴(kuò)大手術(shù)的范圍。

5.1 單獨(dú)的肝外膽管切除VS聯(lián)合肝葉切除：目前公認(rèn)除以下情況均為手術(shù)適應(yīng)癥：廣泛區(qū)域性淋巴結(jié)浸潤(rùn);腫瘤侵入第二肝門或廣泛侵入肝實(shí)質(zhì)、肝動(dòng)脈或門靜脈包繞或浸潤(rùn);遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。手術(shù)方式可選擇單獨(dú)的肝外膽管切除或聯(lián)合肝葉切除。一般認(rèn)為單獨(dú)的肝外膽管切除僅適于Bismuth－Corlette分型的I、II型。但基于腫瘤縱向的侵犯程度特性，膽管造影不能提供足夠精確的信息，跳躍型的病變又使得用影像和活檢的方式評(píng)估腫瘤特征很困難，這就導(dǎo)致了單獨(dú)的肝外膽管切除很容易遺留病灶。已有學(xué)者［11］研究認(rèn)為總體上聯(lián)合肝切除術(shù)后生存時(shí)間要優(yōu)于局部膽管切除。即使對(duì)于Bismuth－Corlette I－II型患者亦有學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合肝切除可延長(zhǎng)術(shù)后生存時(shí)間，但對(duì)于Bismuth－Corlette ITis－T 1 or乳頭型腫瘤經(jīng)膽管局部切除也可能獲得較長(zhǎng)的生存時(shí)間［12］。

5.2 解剖性肝切除VS非解剖性肝切除：在保證肝臟切緣距腫瘤邊緣至少1cm的前提下，部分醫(yī)生常采用非解剖性肝切除，該術(shù)式雖然可保留更多的肝臟組織，但術(shù)后生存時(shí)間和腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間均較規(guī)則性肝切除短。Agrawal，S［13］對(duì)肝臟惡性腫瘤(包括肝門膽管癌）行肝臟部分切除的RCT文章進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，他認(rèn)為解剖性肝切除可延長(zhǎng)肝門膽管癌的生存時(shí)間，對(duì)于非解剖性肝切除切緣大小的掌握上應(yīng)根據(jù)不同病理類型的肝腫瘤來(lái)選擇，所以選擇應(yīng)慎重。與之不同意見(jiàn)的是Chen，X.P［14］，他認(rèn)為經(jīng)過(guò)預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，不規(guī)則肝切除對(duì)于肝門膽管癌的治療仍可達(dá)到較好的效果，而聯(lián)合肝葉切除因其術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的幾率較高，更適合于Bismuth－Corlette III型合并血管侵犯，或type IV型患者。

5.3 切除肝尾葉VS保留肝尾葉：肝門部膽管癌如何處理尾狀葉一直是討論的焦點(diǎn)。肝尾葉膽管開(kāi)口于左肝管或右肝管(以左肝管最為常見(jiàn)）而肝門膽管癌常經(jīng)膽管或直接侵犯肝尾葉，并且早有研究證實(shí)癌細(xì)胞可進(jìn)入尾葉膽管造成尾葉的種植性轉(zhuǎn)移［15］。所以多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肝門膽管癌的手術(shù)治療上應(yīng)聯(lián)合肝尾葉切除。但是切除尾狀葉明顯增大了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)雜程度，所以也有研究［16］認(rèn)為切除肝尾葉應(yīng)該有選擇性，對(duì)于Bismuth－CorletteIIIa、b型患者聯(lián)合肝尾葉切除可提高根治性切除機(jī)會(huì)，并延長(zhǎng)術(shù)后生存時(shí)間，而術(shù)后并發(fā)癥也在可接受范圍之內(nèi)?？傮w來(lái)說(shuō)不論任何形式的肝切除均應(yīng)以腫瘤無(wú)殘留(R0）作為最終目標(biāo)。

5.4 侵犯門靜脈聯(lián)合門靜脈切除VS放棄根治性手術(shù)：關(guān)于累及門靜脈的肝門部膽管癌處理觀點(diǎn)多持積極態(tài)度：一方面，聯(lián)合門靜脈切除能夠減少腫瘤細(xì)胞殘留，提高根治切除率;另一方面，此術(shù)式也能避免術(shù)中觸摸擠壓腫瘤，減少轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)，更符合"無(wú)瘤術(shù)"原則。Han，F(xiàn)［17］認(rèn)為門靜脈受侵不應(yīng)該是根治性切除的禁忌，仍應(yīng)聯(lián)合門靜脈切除，血管重建以達(dá)到根治的目的。門靜脈切除雖可保證切緣的陰性，但也有學(xué)者認(rèn)為因其較高術(shù)后病死率(9.8%）仍建議慎重選擇。Miyazaki，M［18］回顧228名肝門膽管癌患者發(fā)現(xiàn)行聯(lián)合門靜脈或肝動(dòng)脈切除雖然均為影響肝門膽管癌生存的危險(xiǎn)因素，但若對(duì)患者經(jīng)仔細(xì)篩選，門靜脈切除可改善預(yù)后，但切除肝動(dòng)脈確未見(jiàn)有明顯改善效果。

6 放化療治療

輔助治療目前仍以放療或放化療為主，。常用于膽管癌的靜脈化療的是5－FU和吉西他濱，其中吉西他濱是目前認(rèn)為最有效的單用藥物。最常見(jiàn)的放療形式是外放射治療。但目前放化療的效果仍值得探討。Baton，O［19］對(duì)59名III和IV型肝門膽管癌患者進(jìn)行多因素生存分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前化療可以延長(zhǎng)術(shù)后生存時(shí)間。對(duì)于肝門膽管癌術(shù)后放化療的效果，Maeno，H［20］認(rèn)為術(shù)后行放化療可以明顯改善肝門膽管癌的術(shù)后生存時(shí)間。

通過(guò)對(duì)肝門膽管癌治療進(jìn)展的回顧可以看出，目前肝門膽管癌的治療策略上放化療等輔助治療仍處于次要地位，手術(shù)治療方面仍傾向于更加積極擴(kuò)大的肝葉切除，從而保證了完整切除和切緣陰性，給患者提供了長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)，但是擴(kuò)大肝切除增加了肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。如果減少肝臟的切除量可能會(huì)增加切緣陽(yáng)性。這就產(chǎn)生了一個(gè)矛盾。近年來(lái)"以最小創(chuàng)傷獲取最佳康復(fù)"理念已成為現(xiàn)代外科追求的目標(biāo)，而這一理念正推動(dòng)著傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)外科模式逐漸向精準(zhǔn)外科模式轉(zhuǎn)變，董家鴻教授認(rèn)為肝臟外科應(yīng)借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)平臺(tái)跨入精準(zhǔn)肝切除時(shí)代。

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B

10.3969/j.issn.1006－6233.2015.06.047

1006－6233(2015）06－1005－04

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