畢建平， 楊冬琴， 韓 光△， 胡德勝

1湖北省腫瘤醫(yī)院放療科，武漢 4300792武漢市第五醫(yī)院腫瘤科，武漢 430051

?

鼻咽癌足量放療后局部殘存的放射治療選擇*

畢建平1， 楊冬琴2， 韓 光1△， 胡德勝1

1湖北省腫瘤醫(yī)院放療科，武漢 4300792武漢市第五醫(yī)院腫瘤科，武漢 430051

鼻咽癌； 足量放療； 局部殘存； 挽救治療

隨著放療設(shè)備和技術(shù)的不斷更新，鼻咽癌放射治療后的局部控制率也在不斷提高，然而仍有約10%～30%的鼻咽癌患者在完成根治性放療后出現(xiàn)局部失敗[1-2]。局部失敗主要包括局部殘存和復(fù)發(fā)。局部殘存通常定義為足量放療后6個(gè)月內(nèi)鼻咽部仍有病灶；局部復(fù)發(fā)是指在足量放療后原發(fā)灶完全消退，但6個(gè)月之后鼻咽部又出現(xiàn)新的病灶。鼻咽癌局部殘存發(fā)生率為7%～13%[3-11]，如未行任何挽救性治療，其5年局部控制率僅為40%，5年生存率約54%[12]。因此，對(duì)于鼻咽癌局部殘存的患者，選擇適當(dāng)?shù)耐炀戎委熤陵P(guān)重要。治療鼻咽癌放療后局部殘存的方法主要包括：挽救性加量放療、手術(shù)治療以及全身化療和生物靶向治療，但就療效評(píng)價(jià)來說，挽救性加量放療仍是目前治療的主要手段。那么，面對(duì)根治性放療后鼻咽部仍有病灶的鼻咽癌患者，我們應(yīng)該在何時(shí)給予再程放療干預(yù)以及選擇何種放射治療方法呢？本文現(xiàn)就鼻咽癌足量放療后出現(xiàn)局部殘存的放射治療選擇予以綜述。

1 鼻咽癌局部殘存患者治療時(shí)間的選擇

對(duì)于鼻咽癌根治性放療后局部仍有腫瘤殘存的患者，何時(shí)進(jìn)行治療目前仍有較多爭(zhēng)議。有部分研究者認(rèn)為應(yīng)盡快對(duì)其局部殘存進(jìn)行挽救治療，以避免腫瘤出現(xiàn)局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；但也有學(xué)者建議至少觀察10周，因?yàn)楸茄拾┙?jīng)足量放療后局部會(huì)有推遲性腫瘤組織消退的情況存在。Zhang等[13]回顧性分析了188例鼻咽癌患者在足量放療后原發(fā)灶退縮的速度及其臨床意義，通過鼻咽鏡檢和MRI檢查發(fā)現(xiàn)在放療劑量達(dá)46～50 Gy，放療結(jié)束及放療結(jié)束后3～4個(gè)月時(shí)，局部殘存率分別是78.2%(147/188)、59.6%(112/188)、2.6%(5/188)。隨后對(duì)放療后診斷為局部殘存的112名患者進(jìn)行了分層分析，這112名患者中有27例患者殘留病灶未行加量放療，另外85例患者在放療結(jié)束后就立即行局部推量(不超過16 Gy)。通過對(duì)比這兩組患者5年的總生存率、無疾病復(fù)發(fā)率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及局部無復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值分別為0.477、0.579、0.589及0.812)。作者以此作出結(jié)論認(rèn)為，如果鼻咽癌在通過足量放療后檢查發(fā)現(xiàn)存在局部殘留，局部殘存病灶在一段時(shí)間內(nèi)存在組織學(xué)消退，盲目的給予局部加量，不但沒有增加療效，反而有可能會(huì)增加患者的毒副反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但該研究并沒有給出一個(gè)具體的觀察等待時(shí)間，同時(shí)該研究的另外一個(gè)缺陷就是，大部分患者鼻咽殘留的診斷是通過影像學(xué)而非病理學(xué)。另一個(gè)研究給出了答案，Kwong等[12]對(duì)803例鼻咽癌患者在足量放療后不同的時(shí)間點(diǎn)行鼻咽鏡活檢，以分析原發(fā)灶退縮的時(shí)間和規(guī)律。其中186例患者在足量放療后病檢為陽性，然后對(duì)這186名陽性者每隔2周再取1次病檢直至轉(zhuǎn)為陰性或者當(dāng)12周病檢仍為陽性時(shí)就開始行挽救治療。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)131例(70%)病檢陽性患者無需額外挽救性治療，在足量放療12周后就自行轉(zhuǎn)為陰性。作者進(jìn)一步對(duì)這131例病檢轉(zhuǎn)陰患者分析發(fā)現(xiàn)，95.4%的患者是在放療結(jié)束后前10周轉(zhuǎn)為陰性，因此作者認(rèn)為：如果鼻咽癌患者在經(jīng)過足量放療后發(fā)現(xiàn)有局部殘留，可以暫不立即進(jìn)行治療，密切觀察至放療后10周，如局部病灶仍不消退，建議開始行挽救性治療。

2 鼻咽癌局部殘存的挽救性放射治療方法

挽救性放射治療包括近距離放射治療((intracavitary brachytherapy，ICB)、立體定向放射治療(stereotactic radiation therapy，SRT)及體外放射治療(external beam radiation therapy，EBRT)，不同的放射技術(shù)各有其適應(yīng)癥及特點(diǎn)。

2.1 近距離放射治療

近距離放射治療包括腔內(nèi)近距離放射治療和腔內(nèi)近距離插植放射治療。

2.1.1 腔內(nèi)近距離放射治療 Teo等[6]對(duì)71例鼻咽癌局部殘存患者進(jìn)行了腔內(nèi)近距離放射治療，每名患者接受24 Gy/3 F/15 d的治療。治療后完全緩解率達(dá)93%，5年局部控制率為74%，5年生存率達(dá)68%，其主要不良反應(yīng)為局部黏膜潰瘍和鼻出血，發(fā)生率分別為7%和5%。Law等[14]對(duì)23例局部殘存的鼻咽癌患者(T1-2)進(jìn)行了近距離放射治療，劑量為25～50 Gy/4～7 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)完全緩解率為97%，5年局部控制率達(dá)90%，5年生存率為65%，主要毒副反應(yīng)包括：48%患者出現(xiàn)持續(xù)性黏膜壞死，30%聽力消失，22%張口困難以及13%的患者出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂等。將該實(shí)驗(yàn)結(jié)果與前述Teo等[6]的結(jié)果進(jìn)行比較，不難發(fā)現(xiàn)，當(dāng)提高照射劑量、縮短放療時(shí)間后，可提高5年的局部控制率，但毒副反應(yīng)也會(huì)明顯加重。Ren等[15]對(duì)32例調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)后診斷為局部殘存的患者在3 D影像引導(dǎo)下行高劑量腔內(nèi)近距離放射治療，平均照射劑量為16 Gy/4 F，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5年無疾病失敗率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及無疾病生存率分別為93.8%、87.5%和78.1%。治療后發(fā)生的毒副反應(yīng)主要為1～2級(jí)，如輕度的口腔干燥、黏膜炎、潰瘍，沒有1例患者出現(xiàn)聽力喪失或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng)。綜合分析大量的臨床數(shù)據(jù)研究[6，14-15]可以發(fā)現(xiàn)近距離腔內(nèi)放射治療的適應(yīng)范圍主要是殘留腫瘤局限于鼻咽黏膜層或黏膜下層的患者，其主要毒副反應(yīng)包括鼻黏膜壞死(4%～10%)，內(nèi)分泌紊亂(6%～9%)，聽力喪失(6%～30%)，以及中樞神經(jīng)病變(1%～12%)[3-5，14]。

2.1.2 腔內(nèi)近距離插植放射治療 Kwong等[16]對(duì)106例鼻咽癌殘存和復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行了腔內(nèi)插植放射治療，其中有45例為局部殘存患者。植入的放射源給予的照射劑量為60 Gy，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤殘存患者5年局部控制率和生存率分別為87%和79%，毒副反應(yīng)主要為：28%患者出現(xiàn)頭疼(插植金屬源數(shù)<6個(gè)、發(fā)生率為19%，當(dāng)源數(shù)>6個(gè)時(shí)發(fā)生率可達(dá)40%)，瘺管形成率19%(主要發(fā)生在硬腭與軟腭交界處)，黏膜壞死率16%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變率12%。如要進(jìn)行腔內(nèi)插植放射治療，需要具備以下幾個(gè)條件：①在內(nèi)鏡下有肉眼可見的小病灶；②在CT影像上病灶是局限于鼻咽部；③病灶部位要比較容易植入金屬源，如病灶侵犯咽鼓管或位于鼻腔是不適合行插植治療的；④淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶已得到控制或沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；⑤腔內(nèi)插植放射治療要與初次放射治療結(jié)束至少間隔3個(gè)月以上。

2.2 立體定向放射治療

早在1991年SRT就開始應(yīng)用于治療鼻咽癌局部失敗的患者。當(dāng)腫瘤侵犯顱底、眼眶或腦組織時(shí)都適合行SRT，同時(shí)有研究[17]發(fā)現(xiàn)對(duì)T1-3殘存患者進(jìn)行SRT治療后，完全緩解率和3年的局部控制率可高達(dá)100%。SRT根據(jù)分割方式可分為單次立體定向放射治療(single fraction stereotactic radiation therapy，SSRT)和分次立體定向放射治療(fractionated stereotactic radiation therapy，F(xiàn)SRT)；Chua等[18]以配對(duì)研究的方式比較了作為鼻咽癌局部失敗挽救性治療的SSRT與FSRT的療效及毒副反應(yīng)。主要的研究因素包括殘存病灶與復(fù)發(fā)、rT分期、腫瘤體積大小等，最后有19對(duì)符合配對(duì)研究的患者分別參與了SSRT(平均單次劑量12.5 Gy)與FSRT(34 Gy/2～6 F)的比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間3年總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(90%vs.87%，P=0.31)，而3年局部控制率上FSRT組明顯優(yōu)于SSRT組(90%vs.77%，P=0.000 3)，且在毒副反應(yīng)方面腦葉壞死和大出血，F(xiàn)SRT中的發(fā)生率為21%，而SSRT中的發(fā)生率卻高達(dá)33%。該研究顯示：作為鼻咽癌放療后局部失敗的挽救性治療，特別是對(duì)于復(fù)發(fā)和殘存的T2-4的患者，F(xiàn)SRT要優(yōu)于SSRT。

2.3 體外放射治療

Yan等[10]回顧性分析了182例鼻咽癌局部照射70 Gy后殘存的患者，其中92例殘存患者接受了局部推量放療(劑量達(dá)20～50 Gy)，另90例殘存患者未行處理僅做定期隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)殘存治療組較觀察組，5年局部失敗率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存率分別是35%vs.58%、20%vs.43%及54%vs.21%。分層分析發(fā)現(xiàn)，外照射治療對(duì)T1-2殘存患者帶來的獲益顯著優(yōu)于T3-4患者(P<0.01)。隨后Yan等[19]又做了一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性研究，對(duì)78例鼻咽癌患者進(jìn)行了70 Gy的足量放療，放療結(jié)束時(shí)有30名患者確診為局部殘留，將其中的16例殘存患者局部推量到90 Gy，其他14例殘存患者和另外48例局部無殘存患者定期隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)殘存治療組、殘存觀察組和無殘存組的5年總生存率分別為75%、33%和58%，局部復(fù)發(fā)率分別為6%、36%和4%。因此該研究得出結(jié)論，由于殘存觀察組5年生存率短，復(fù)發(fā)率高，應(yīng)該予以體外放射治療，以提高其生存率和降低復(fù)發(fā)率。

3 各種挽救性放射治療技術(shù)比較

3.1 近距離放射治療與體外放射治療

Zheng等[4]回顧性的比較了三維常規(guī)放射治療和近距離放射治療作為鼻咽癌局部殘存挽救性治療的療效。該研究中殘存病灶定義為初次足量放療結(jié)束后2～8周，再次鼻咽病檢證實(shí)為殘存的病灶?？偣灿?17名患者被診斷為局部殘存，其中有63例患者接受了近距離放射治療(15～30 Gy，5～6 Gy/F，2 F/周)，54例患者接受了三維常規(guī)放射治療(16～38 Gy，2 Gy/F，1 F/天)，最終結(jié)果顯示三維常規(guī)放射治療與近距離放射治療的5年總生存率和局部無復(fù)發(fā)率分別為56%vs.65%(P=0.33)和76%vs.89%(P=0.07)；進(jìn)一步亞組分析顯示對(duì)于殘存T3-4患者，接受三維常規(guī)放射治療組的5年局部無失敗率明顯優(yōu)于近距離放射治療組(84%vs.61%，P=0.03)。

3.2 近距離放射治療與立體定向放射治療

Yau等[3]回顧性比較了近距離放射治療和立體定向放射治療對(duì)于鼻咽癌殘存的療效。其中24例殘存患者接受近距離放射治療(10～24 Gy，2 F/周)，21例殘存患者接受立體定向放射治療(靶區(qū)包括鼻黏膜和殘存病灶外擴(kuò)3～5 mm，單次15 Gy)。結(jié)果顯示近距離放射治療和立體定向放射治療有著相似的完全緩解率(96%和95%)，并且兩種治療方式導(dǎo)致的3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率也是相似的，然而立體定向放射治療組的局部控制率明顯優(yōu)于近距離放射治療組(82%vs.71%)。

3.3 不同放療方式導(dǎo)致的不良反應(yīng)比較

放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)是放射治療不可避免的問題，而在再程放療中該問題尤為突出，它是限制鼻咽癌局部殘存挽救性放射治療的主要因素。有研究顯示局部殘存患者在接受近距離放射治療后，有12%～28%的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，主要包括：鼻黏膜壞死(4%～10%)、內(nèi)分泌紊亂(6%～9%)、聽力消失(6%～30%)以及顱內(nèi)神經(jīng)病變(1%～12%)[3-6，14]。立體定向放射治療可以導(dǎo)致9%～25%的患者出現(xiàn)腦葉壞死和6%～8%的患者出現(xiàn)鼻咽腔大出血(甚至是致死性大出血)的發(fā)生[18，20]。按照放射生物學(xué)的規(guī)律，分次立體定向放射治療的不良反應(yīng)理論上應(yīng)該要低于單次立體定向放射治療，但有研究顯示兩種治療模式的不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異。其大出血的風(fēng)險(xiǎn)主要包括：病灶侵犯海綿竇、超過咽旁間隙侵犯頸動(dòng)脈鞘、或者存在黏膜壞死。當(dāng)腫瘤侵犯海綿竇或頸動(dòng)脈時(shí)應(yīng)禁止行單次立體定向放射治療，同時(shí)分次立體定向放射治療也必須慎重[18]。Yan等[10]報(bào)道了接受體外放射治療和不接受體外放射治療的脊髓炎的發(fā)生率分別是17%和6%，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。然而，Zheng等[4]的研究結(jié)果顯示接受或不接受體外放射治療的患者3～4級(jí)不良反應(yīng)(包括放射性脊髓炎)發(fā)生率無明顯差異。

4 展望

近年來隨著調(diào)強(qiáng)放射治療intensity-modulated radiation therapy，IMRT)、影像引導(dǎo)下的放射治療(image guide radiation therapy，IGRT)、容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療(volumetric modulated arc therapy，VMAT)等三維精確放射治療技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，鼻咽癌的局部控制率已經(jīng)提高到90%以上[21]。理論上，這些新的技術(shù)的運(yùn)用將有利于提高局部殘存灶的照射劑量，同時(shí)更好地限制病灶周圍正常組織的受照劑量，應(yīng)該會(huì)取得比過去二維放射治療和傳統(tǒng)的三維放射治療更好的療效和更低的不良反應(yīng)。國內(nèi)單中心臨床報(bào)道顯示：IMRT治療局部殘留的總有效率可高達(dá)96%(CR達(dá)80%，PR 16%)[22]。但遺憾的是，到目前為止，國內(nèi)外尚未開展大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究。鼻咽癌足量放療后的局部殘留是臨床治療的一大難題，如何對(duì)其定義至關(guān)重要，放射治療目前是其最為主要挽救性治療方式，應(yīng)根據(jù)不同的情況選擇合適的放射治療方式，相信隨著三維精確放療技術(shù)的廣泛運(yùn)用，將會(huì)進(jìn)一步提高治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1] Chua D T，Sham J S，Hung K N，et al.Stereotactic radiosurgery as a salvage treatment for locally persistent and recurrent nasopharyngeal carcinoma[J].Head Neck，1999，21(7)：620-626.

[2] Yu K H，Leung S F，Tung S Y，et al.Survival outcome of patients with nasopharyngeal carcinoma with first local failure：a study by the Hong Kong Nasopharyngeal Carcinoma Study Group[J].Head Neck，2005，27(5)：397-405.

[3] Yau T K，Sze W M，Lee W M，et al.Effectiveness of brachytherapy and fractionated stereotactic radiotherapy boost for persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Head Neck，2004，26(12)：1024-1030.

[4] Zheng X K，Chen L H，Chen Y Q，et al.Three-dimensional conformal radiotherapy versus intracavitary brachytherapy for salvage treatment of locally persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，60(1)：165-170.

[5] Leung T W，Tung S Y，Sze W K，et al.Salvage brachytherapy for patients with locally persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47(2)：405-412.

[6] Teo P，Leung S F，Choi P，et al.After loading radiotherapy for local persistence of nasopharyngeal carcinoma[J].Br J Radiol，1994，67(794)：181-185.

[7] Leung T W，Tung S Y，Sze W K，et al.Treatment results of 1070 patients with nasopharyngeal carcinoma：an analysis of survival and failure patterns[J].Head Neck，2005，27(7)：555-565.

[8] Teo P M，Kwan W H，Yu P，et al.A retrospective study of the role of intracavitary brachytherapy and prognostic factors determining local tumour control after primary radical radiotherapy in 903 non-disseminated nasopharyngeal carcinoma patients[J].Clin Oncol(R Coll Radiol)，1996，8(3)：160-166.

[9] Lee A W，Law S C，F(xiàn)oo W，et al.Nasopharyngeal carcinoma：local control by megavoltage irradiation[J].Br J Radiol，1993，66(786)：528-536.

[10] Yan J H，Qin D X，Hu Y H，et al.Management of local residual primary lesion of nasopharyngeal carcinoma(NPC)：are higher doses beneficial?[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1989，16(6)：1465-1469.

[11] Chua D T，Sham J S，Kwong P W，et al.Linear accelerator-based stereotactic radiosurgery for limited，locally persistent，and recurrent nasopharyngeal carcinoma：efficacy and complications[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，56(1)：177-183.

[12] Kwong D L，Nicholls J，Wei W I，et al.The time course of histologic remission after treatment of patients with nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer，1999，85(7)：1446-1453.

[13] Zhang N，Liang S B，Deng Y M，et al.Primary tumor regression speed after radiotherapy and its prognostic significance in nasopharyngeal carcinoma：a retrospective study[J].BMC Cancer，2014，14：136.

[14] Law S C，Lam W K，Ng M F，et al.Reirradiation of nasopharyngeal carcinoma with intracavitary mold brachytherapy：an effective means of local salvage[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54(4)：1095-1113.

[15] Ren Y F，Cao X P，Xu J，et al.3D-image-guided high-dose-rate intracavitary brachytherapy for salvage treatment of locally persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Radiat Oncol，2013，8：165.

[16] Kwong D L，Wei W I，Cheng A C，et al.Long term results of radioactive gold grain implantation for the treatment of persistent and recurrent nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer，2001，91(6)：1105-1113.

[17] Liu F，Xiao J P，Xu Y J，et al.Fractionated stereotactic radiotherapy with vagina carotica protection technique for local residual nasopharyngeal carcinoma after primary radiotherapy[J].Chin Med J(Engl)，2012，125(14)：2525-2529.

[18] Chua D T，Wu S X，Lee V，et al.Comparison of single versus fractionated dose of stereotactic radiotherapy for salvaging local failures of nasopharyngeal carcinoma：a matched-cohort analysis[J].Head Neck Oncol，2009，1：13.

[19] Yan J H，Xu G Z，Hu Y H，et al.Management of local residual primary lesion of nasopharyngeal carcinoma：II.Results of prospective randomized trial on booster dose[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1990，18(2)：295-298.

[20] Xiao J，Xu G，Miao Y.Fractionated stereotactic radiosurgery for 50 patients with recurrent or residual nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，51(1)：164-170.

[21] Xiao W W，Huang S M，Han F，et al.Local control，survival，and late toxicities of locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated by simultaneous modulated accelerated radiotherapy combined with cisplatin concurrent chemotherapy：long-term results of a phase 2 study[J].Cancer，2011，117(9)：1874-1883.

[22] 吳慧，邱榮良，李定杰，等.適形調(diào)強(qiáng)放射治療鼻咽癌殘存病變25例療效分析[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2005，12(2)：136-137.

(2015-03-12 收稿)

*湖北省衛(wèi)計(jì)委青年基金項(xiàng)目(No.QJX2012-29)

R739.63

10.3870/j.issn.1672-0741.2015.05.027

畢建平,男，1984年生，碩士研究生，E-mail:bixia2007112@163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：hg7913@163.com