張志敏 綜述，張媛莉 審校

(廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東 湛江 524001)

變態(tài)反應性支氣管肺曲霉病研究進展

張志敏 綜述，張媛莉 審校

(廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東 湛江 524001)

變態(tài)反應性支氣管肺曲霉病(ABPA)以曲霉誘發(fā)變態(tài)反應為主要特征，最常見致病菌為煙曲霉，通常發(fā)生在哮喘或囊性纖維化的患者中。ABPA臨床特點包括哮喘的急性發(fā)作，血清嗜酸性粒細胞、總IgE水平升高，影像學表現為肺浸潤、支氣管擴張等。早期識別運用糖皮質激素治療有效，但有可能需要長期服用激素控制，現在越來越多的證據支持抗真菌藥物治療ABPA。本文就其發(fā)病機制、臨床表現、實驗室輔助檢查、診斷、分期和治療作一簡述。

變態(tài)反應性支氣管肺曲霉病；發(fā)病機制；臨床表現；診斷；治療

變態(tài)反應性支氣管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是一種以曲霉誘發(fā)變態(tài)反應為主要特點的疾病，其致病菌主要為煙曲霉。在1952年英國學者Histond最先報道ABPA[1]，主要發(fā)生在哮喘和肺囊性纖維化(CF)的患者中。ABPA在支氣管哮喘患者中發(fā)病率大約為2%，在激素依賴性哮喘患者中發(fā)病率為7%～14%[2]，在肺囊性纖維化患者中發(fā)病率為1%～15%[3-4]。本文將就其發(fā)病機制、臨床表現、實驗室輔助檢查、診斷和分期和治療作如下綜述。

1 ABPA發(fā)病機制

目前，ABPA的發(fā)病機制還不完全明確，許多真菌都能引起ABPA，但曲霉菌屬是ABPA的主要致病菌。曲霉菌廣泛的分布于自然界中，特別是潮濕的環(huán)境適合曲霉生長，對于過敏體質和免疫低下的人吸入曲霉菌孢子后，孢子會定植在支氣管壁，在合適的環(huán)境下增殖生長為菌絲，釋放出抗原激活免疫反應和炎癥反應。曲霉抗原主要誘發(fā)Th2型免疫反應，繼而產生IL-4、IL-5、IL-1等細胞因子，這些細胞因子促進中性粒細胞浸潤，嗜酸性粒細胞增多，曲霉特異性IgE增加。

ABPA與Ⅰ型和Ⅲ型變態(tài)反應密切相關。曲霉特異性IgE介導的Ⅰ型變態(tài)反應，引起支氣管痙攣，腺體分泌增加，嗜酸性粒細胞升高，血清IgE和煙曲霉特異性IgE增高；特異性IgG介導的Ⅲ型變態(tài)反應，則引起氣道損傷，導致中心性支氣管擴張和肺纖維化。同時曲霉菌能釋放各種蛋白，促進各種促炎因子的釋放，這些蛋白能直接損傷氣道內皮，造成細胞膜損傷和細胞死亡[5-6]。研究表明，ABPA的發(fā)生與某些基因有關。Chauhan等[7]和Muro等[8]報道攜帶HLA-DR2和HIA-DR5基因的個體比不攜帶者患ABPA的風險更高，但HLA-DQ2等位基因又可作為保護基因，尤其攜帶DQB1×0201基因患ABPA的風險會較低。此外，也研究表明IL-4α受體基因多態(tài)性，表面活性蛋白A2基因多態(tài)性也與ABAP的發(fā)病存在密切關系[9-10]。

2 臨床表現

ABPA的癥狀和體征沒有明顯特異性，最常見的癥狀為咳嗽、咳痰和喘息等，當急性發(fā)作時可有輕度發(fā)熱、胸痛等表現。隨著病情的的進展，咳嗽和喘息加重，咳痰增多，哮喘可發(fā)作更加頻繁，咳黏痰是很常見的，有時可見到棕黑色的黏痰栓。ABPA也可引起咳血，其原因可能是繼發(fā)于氣道炎癥和支氣管擴張，但ABPA引起大量咳血沒有被報道過。ABPA患者在疾病發(fā)作時可聞及濕啰音或者哮鳴音，有些患者可見桶狀胸、杵狀指等體征。

3 實驗室及輔助檢查

3.1 實驗室檢查 在ABPA患者通常外周血嗜酸性粒細胞升高，一般血清總IgE＞1 000 IU/ml，糖皮質激素治療可減輕變態(tài)反應，因此全身糖皮質激素治療的ABPA患者嗜酸性粒細胞和血清總IgE水平的可能正常，但血清總IgE可作為隨訪的指標。同時ABPA患者煙曲霉特異性血清IgE與IgG抗體、血清沉淀素均可以升高[11]。同時，曲霉抗原皮膚試驗和皮內試驗對于診斷ABPA的敏感性較高。此外，痰培養(yǎng)示曲霉菌生長，可支持ABPA的診斷，但痰培養(yǎng)陽性率較低；也有報道運用血清和支氣管沖洗液進行半乳甘露聚糖(GM)和1-3-β-D葡聚糖實驗診斷肺曲霉病[12]。

3.2 影像學表現 ABPA的影像學表現是多種多樣的。早期胸片可沒有異常，高分辨率CT對于診斷ABPA可提供清晰、可靠的證據。最常見的病變是一個密度均勻的浸潤影，以肺上葉多見[13]。影像學上可表現為“牙膏征、雙軌征和手套征”等多種支氣管征象，后期可表現中心型支氣管擴張和肺纖維化。近端支氣管呈柱狀或囊性擴張，遠端支氣管可無病變?yōu)橹行男灾夤軘U張的特征性表現，中心性支氣管擴張對ABPA診斷和分期有較大意義。

3.3 肺功能 在ABPA早期可能表現為可逆的阻塞性通氣功能障礙，晚期出現肺纖維化時表現為通氣和換氣功能障礙和不可逆的氣流受限，如果出現確定氣流受限不可逆阻塞和肺容量減少反應疾病進展[14]。肺功能對于ABPA診斷并不是特異性的檢查，因為大多數患者通常合并肺部疾病，但肺功能在ABPA隨訪中起到重要作用。

3.4 纖支鏡檢查及病理檢查 支氣管鏡檢查、痰培養(yǎng)和病理學檢查對診斷ABPA不是絕對必要的檢查。但在ABPA診斷不清楚時可行纖支鏡檢查，纖支鏡檢查可明確痰液和痰栓的性質。行纖支鏡下留取標本，可以排除經口腔取痰引起的標本污染，如果痰培養(yǎng)提示曲霉生長，可為ABPA診斷提供有利依據。同時可行支氣管沖洗液GM試驗，Kono等[12]報道了支氣管沖洗液GM試驗在診斷ABPA中有很高的敏感性及特異性。病理檢查可以顯示支氣管黏膜增厚，嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞浸潤，杯狀細胞增生，纖維化等變化。

4 診斷和分期

4.1 ABPA的診斷標準 2008年美國感染學會在曲霉診治指南中對ABPA的診斷制定了如下標準[15]：主要標準：(1)支氣管哮喘；(2)肺部影像學檢查存在浸潤陰影；(3)曲霉菌變應原速發(fā)性皮膚試驗陽性；(4)血周血嗜酸性粒細胞升高；(5)血清曲霉變應原沉淀抗體陽性；(6)血清總IgE升高；(7)中央型支氣管擴張。次要診斷標準：(1)痰涂片或培養(yǎng)結果示曲霉；(2)咳出褐色痰栓；(3)煙曲菌抗原遲發(fā)型皮膚試驗陽性；(4)血清曲霉特異性IgE抗體增高。同時根據ABPA有無合并中心性支氣管擴張，可以分為變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病血清學陽性(ABPA-S)和變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病中心性支氣管擴張型(ABPA-CB)[16]。

4.2 ABPA臨床分期 為了指導ABPA的治療，Patterson等[17]以其臨床發(fā)展過程為基礎將ABPA病程分為5期，這些階段可以相互之間可以重疊。第1期(急性期)：主要特點為哮喘急性發(fā)作，IgE水平明顯升高，外周血嗜酸粒細胞增多，肺部出現浸潤影，血清煙曲霉特異性IgE和IgG陽性，實際上很少有患者在這一階段被診斷。第Ⅱ期(緩解期)：血清IgE水平較前降低，但仍高于正常值，血清嗜酸性粒細胞值正常，影像學提示肺部正常，血清煙曲霉IgG無明顯升高或輕度升高。第Ⅲ期(加重期)：臨床表現同急性期表現一樣，在已診斷為ABPA的患者反復發(fā)作，血清總lgE升高為其數的2倍以上。第Ⅳ期(激素依賴期)：在激素依賴的哮喘患者在運用大劑量的激素治療下發(fā)作，表現為哮喘惡化和特異性IgE、IgG升高，影像學顯示中央支氣管擴張。第V期(肺纖維化期)：發(fā)展為肺纖維化和支氣管擴張，引起不可逆的肺損害。這個階段患者可能會出現呼吸困難、發(fā)紺、羅音和肺心病，杵狀指，血清IgE水平和嗜酸性粒細胞計數降低或升高，該期患者預后較差。

5 治療

根據于患者的分期、血清總IgE、肺功能和影像學檢查制定ABPA的治療方案。治療目標包括早期診斷，減少反復發(fā)作，維持正常的肺功能，避免進展為不可逆的病變。糖皮質激素可以抑制炎癥反應和機體對煙曲霉抗原的免疫反應；抗真菌治療可以清除氣道內定殖的曲霉菌，抑制煙曲菌抗原引起的變態(tài)反應，減輕氣道的損傷。鑒于此，目前ABPA的治療常為口服糖皮質激素聯合抗真菌藥的治療。另外，也有一些ABPA新的治療方法被報道。

5.1 糖皮質激素 糖皮質激素能有效的抑制曲霉菌引起的過敏和炎癥反應，緩解支氣管痙攣，減少外周血嗜酸性粒細胞總數和降低血清總IgE水平，消除肺部浸潤影[18]。ABPA治療目前推薦為口服強的松(0.5 mg·kg-1·d-1)，共持續(xù)2～4周，其后逐漸減少為隔日1次，服用6～8周后，治療持續(xù)時間應該根據患者的臨床情況、血清學指標及影像學來決定[19]?？傃錓gE可作為ABPA疾病活動的標志，在治療后6～8周復查，然后每隔8周檢查一次，隨訪應一年1年的時間，最終確定每個患者血清IgE的基數[20]。吸入糖皮質激素可能有助于控制哮喘的癥狀，但研究未能證明吸入糖皮質激素能預防ABPA的肺損傷[21]。

5.2 抗真菌藥物 目前，越來越多的文獻報道抗真菌藥物治療ABPA取得了良好的效果?？拐婢幬锬軠p少和清除氣道內的真菌定植，能減少真菌抗原的釋放，減輕變態(tài)反應；能有效地改善癥狀，減少或者停用糖皮質激素治療和清除影像學異常和改善肺功能。Judson[22]報道了運用伊曲康唑治療ABPA (200 mg/d，共16周)，結果顯示用伊曲康唑的患者中46%的患者取得良好效果,皮質類固醇用量減少50%，血清IgE水平至少下降25%，運動耐量升高提高25%，肺功能改善，肺浸潤完全消失。最近，也有文獻報道了伏立康唑用于治療ABPA，伏立康唑與依曲康唑相比伏立康唑在肺組織濃度更高，有更好的口服生物利用度，口服吸收可達90%，且不受胃酸影響[23]。Hilliard等[24]也報道了2例兒童ABPA患者在單用伏立康唑治療后，臨床和血清學都有明顯改善。

5.3 重組抗IgE抗體 目前應用糖皮質激素和抗真菌藥物治療ABPA取得較好效果，但仍有一些患者反復發(fā)作，需要長期使用大劑量激素才能控制癥狀和預防復發(fā)。Kanu等[25]報道了一種治療ABPA的新藥物重組人抗IgE單克隆抗體—奧馬珠單抗能降低急性發(fā)作次數，減少激素的劑量，治療ABPA取得了較好的效果。對控制較差的ABPA患者奧馬珠單抗可能是一種有效的方法，但奧馬珠單抗存在過敏反應的風險，心臟和血栓栓塞事件發(fā)生頻率也可能增加。

5.4 其他治療 脫離過敏原對防止ABPA的發(fā)作是非常重要的預防措施。眾所周知，曲霉菌無處不在，明確它的來源，減少易感患者持續(xù)的抗原暴露是一種有效的預防措施。ABPA患者應盡可能地避免接觸有高濃度曲霉的環(huán)境，如果不可避免，可使用口罩減少曲霉菌孢子的吸入。其他治療還包括提高患者免疫力、止咳、祛痰等輔助手段；運用高滲鹽水(7%，4～5 ml)霧化可以降低痰液粘度，使痰液易咳出，但有引起支氣管痙攣的風險，因此霧化之前應先吸入沙丁胺醇擴張支氣管，防止發(fā)生支氣管痙攣[26]。

6 總結

綜上所述，ABPA較多的發(fā)生于肺囊性纖維化和支氣管哮喘患者。由于ABPA無特異性臨床表現，臨床醫(yī)師對ABPA認識不足，因此容易誤診，延誤治療從而導致不可逆性肺損害。對于診斷明確的患者，應盡早采用糖皮質激素聯合抗真菌治療，可清除定植在氣道內的煙曲菌，從而減輕煙曲菌抗原引起的變態(tài)反應和炎癥反應。對于慢性咳嗽，喘息的患者，我們應考慮ABPA，做到早期診斷，早治療，防止ABPA患者進展為終末期肺病，改變ABPA患者的預后。

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Advance in research of allergic bronchopulmonary aspergillosis.

ZHANG Zhi-min,ZHANG Yuan-li.Department of Critical Care Medicine,the Affiliated Hospital of Guangdong Medical College,Zhanjiang 524001,Guangdong,CHINA

Allergic bronchopulmonary aspergillosis(ABPA)is an immunologically mediated lung disease caused by the Aspergillus,mostly due to a fumigatus.ABPA is predominantly a disease of patients with asthma or cystic fibrosis.Clinical characteristics of ABPA include active asthma,an elevated serum eosinophilia and total IgE level, and fleeting pulmonary parenchymal opacities,bronchiectasis.Early recognition allows treatment with corticosteroids, which are effective but may be required indefinitely.Currently,more and more evidence support the role of antifungal drugs in the treatment with ABPA.This article reviews the current development of the pathogenesis,clinical manifestations,laboratory examinations,diagnosis,staging and treatment ofABPA.

Allergic bronchopulmonary aspergillosis(ABPA);Pathogenesis;Clinical manifestation;Diagnosis;Treatment

R562.2

A

1003—6350（2015）14—2116—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.14.0762

2014-11-09)

張志敏。E-mail：zzm1984ym@163.com