孟麗麗　 吳戰(zhàn)軍

濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院1(250062)　解放軍第456醫(yī)院消化內(nèi)科2

糞便標(biāo)記物在炎癥性腸病活動(dòng)性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用進(jìn)展

孟麗麗1吳戰(zhàn)軍2*

濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院1(250062)解放軍第456醫(yī)院消化內(nèi)科2

炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。我國(guó)IBD發(fā)病率雖較西方國(guó)家低，但近年呈上升趨勢(shì)。IBD具有慢性、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，準(zhǔn)確、及時(shí)判斷疾病活動(dòng)性對(duì)指導(dǎo)治療具有重要意義。內(nèi)鏡檢查聯(lián)合病變黏膜活檢是評(píng)估腸道炎癥程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但因侵入性、費(fèi)時(shí)、患者依從性差等問(wèn)題在IBD隨訪中的應(yīng)用受限，尋找非侵入性、可靠、簡(jiǎn)便的IBD腸道炎癥評(píng)估指標(biāo)成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。近十年來(lái)IBD發(fā)病機(jī)制的研究取得較大進(jìn)展，同時(shí)為IBD標(biāo)記物的篩查帶來(lái)了一些新啟示。

一、IBD的發(fā)病機(jī)制

目前多數(shù)研究認(rèn)為IBD是環(huán)境因素作用于遺傳易感者出現(xiàn)腸黏膜系統(tǒng)免疫功能失調(diào)所致；IBD病因?qū)W主要包括遺傳因素、環(huán)境因素、腸道微生物和免疫系統(tǒng)四個(gè)方面[1]，其中腸道微生物可看作環(huán)境因素的一部分。

1. 遺傳因素：全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)技術(shù)是目前公認(rèn)的搜索和確定常見(jiàn)疾病易感基因的最有效的新方法。Jostins等[2]的meta分析發(fā)現(xiàn)，在163個(gè)采用GWAS法測(cè)定的IBD易感基因位點(diǎn)中，110個(gè)基因位點(diǎn)與UC、CD共相關(guān)，30個(gè)為CD特異性，23個(gè)為UC特異性。研究表明不同國(guó)家、地區(qū)和種族間IBD易感基因位點(diǎn)存在差異[3]。因此基因多態(tài)性作為IBD易感性的遺傳標(biāo)記物較為復(fù)雜，目前研究多集中于易感基因與IBD發(fā)病的關(guān)系，與嚴(yán)重程度關(guān)系的研究較少。

2. 環(huán)境因素：通過(guò)遷移人群從IBD低發(fā)病區(qū)至高發(fā)病區(qū)后IBD發(fā)生率的變化肯定了環(huán)境因素在IBD發(fā)病中的作用[4]。目前認(rèn)為吸煙、闌尾炎、避孕藥、母乳喂養(yǎng)、感染、抗菌藥物、寄生蟲(chóng)、兒童衛(wèi)生、飲食、精神壓力等可作為環(huán)境因素參與IBD發(fā)病。近來(lái)發(fā)現(xiàn)睡眠障礙參與IBD發(fā)病，其通過(guò)激活白細(xì)胞介素(IL)-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子啟動(dòng)機(jī)體炎癥反應(yīng)，且睡眠障礙對(duì)免疫系統(tǒng)有負(fù)面影響，最終導(dǎo)致IBD的發(fā)生，睡眠障礙與疾病活動(dòng)性亦有關(guān)[5]。

3. 腸道微生物：腸道微生物主要由細(xì)菌、真菌、古生菌、病毒等組成。由于細(xì)菌含量異常龐大，其在IBD發(fā)病中的作用受到廣泛關(guān)注，可能通過(guò)以下途徑參與IBD發(fā)?。孩倌c道內(nèi)有益菌減少，致病菌增加，導(dǎo)致腸道微生態(tài)環(huán)境破壞；②某些致病菌能分泌降解腸黏液的酶，損傷腸黏膜屏障；③致病菌分泌免疫抑制蛋白致黏膜免疫功能失調(diào)；④某些細(xì)菌通過(guò)產(chǎn)生高濃度丁酸和使非致病菌易位對(duì)腸黏膜產(chǎn)生損傷[6]。腸道內(nèi)微生物與腸黏膜屏障間作用失衡，導(dǎo)致大量腸腔內(nèi)抗原進(jìn)入腸黏膜固有層，激活免疫細(xì)胞觸發(fā)IBD。

總之，基因、環(huán)境、腸道微生物等因素在IBD發(fā)病中的作用復(fù)雜，均可通過(guò)啟動(dòng)失衡的腸道天然免疫與適應(yīng)性免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致腸道慢性炎癥反應(yīng)的病理過(guò)程和臨床表現(xiàn)。

二、糞便標(biāo)記物與IBD活動(dòng)性

目前用于評(píng)估IBD活動(dòng)性的標(biāo)記物來(lái)源主要為血清學(xué)、糞便、尿、呼出氣體、遺傳易感基因多態(tài)性。代謝組學(xué)研究認(rèn)為大多數(shù)物質(zhì)在糞便中性質(zhì)穩(wěn)定，且糞便標(biāo)記物具有腸道特異性、容易獲取、方便保存等特點(diǎn)，是理想的選擇。

1. 中性粒細(xì)胞源性糞便標(biāo)記物與IBD活動(dòng)性

IBD主要病理生理學(xué)變化是中性粒細(xì)胞遷入胃腸黏膜。炎癥性腸病組織病理學(xué)歐洲共識(shí)[7]肯定了黏膜活檢組織中中性粒細(xì)胞變化與IBD發(fā)展密切相關(guān)。由此可見(jiàn)，中性粒細(xì)胞源性標(biāo)記物能更好地反映疾病活動(dòng)性。中性粒細(xì)胞源性標(biāo)記物主要有鈣衛(wèi)蛋白(Cal)、乳鐵蛋白(Lf)、促炎蛋白、髓過(guò)氧化物酶、多形核中性白細(xì)胞彈性蛋白等，目前研究多集中于糞鈣衛(wèi)蛋白(FC)和糞乳鐵蛋白(FL)。

①FC與IBD活動(dòng)性：Cal是一種鈣、鋅結(jié)合蛋白，主要來(lái)源于中性粒細(xì)胞。因能抵抗細(xì)菌和蛋白酶降解，室溫放置1周糞便中Cal仍保持性質(zhì)穩(wěn)定。Cal占粒細(xì)胞胞質(zhì)蛋白的比例高達(dá)60%，故FC能成比例反映胃腸道中性粒細(xì)胞的遷移，準(zhǔn)確反映腸道炎癥程度。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)FC與IBD疾病活動(dòng)指數(shù)和內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)性均相關(guān)。Schoepfer等[8]發(fā)現(xiàn)在眾多UC疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià)指標(biāo)中，F(xiàn)C與內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)性的相關(guān)性最強(qiáng)(r=0.821)，可區(qū)分內(nèi)鏡下活動(dòng)性的分級(jí)(P<0.001)；FC界值為57 μg/g時(shí)判斷內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)性的敏感性和特異性分別為91%、90%。Schoepfer等[9]的另一項(xiàng)研究對(duì)CD患者和健康對(duì)照者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示CD組FC、CRP、WBC均顯著高于對(duì)照組(P<0.001)；克羅恩病簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分(SES-CD)與FC的相關(guān)性最強(qiáng)(r=0.75)；僅FC能區(qū)分非活動(dòng)組與輕度活動(dòng)組(P<0.001)、輕度活動(dòng)組與中度活動(dòng)組(P=0.008)、中度活動(dòng)組與高度活動(dòng)組CD(P<0.001)。D’Haens等[10]發(fā)現(xiàn)FC≤250 μg/g預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下緩解(CDEIS≤3)的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)、陰性預(yù)測(cè)值(NPV)分別為94.1%、62.2%、48.5%、96.6%。Lin等[11]對(duì)13項(xiàng)病例對(duì)照研究(744例UC，727例CD)行meta分析，發(fā)現(xiàn)FC在IBD活動(dòng)性評(píng)價(jià)中的可靠性較高，且UC優(yōu)于CD；FC界值為250 μg/g時(shí)判斷IBD活動(dòng)性的敏感性和特異性分別為0.80(95% CI：0.76~0.84)、0.82(95% CI：0.77~0.86)，因此推測(cè)該界值或許能作為提醒臨床醫(yī)師調(diào)整治療方案的分界。對(duì)于單純小腸病變CD患者的監(jiān)測(cè)主要利用小腸膠囊內(nèi)鏡(SBCE)，采用膠囊內(nèi)鏡CD活動(dòng)指數(shù)(CECDAI)和Lewis評(píng)分評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)性。研究[12]發(fā)現(xiàn)FC水平與CECDAI、Lewis評(píng)分均相關(guān)，說(shuō)明FC可用于小腸CD活動(dòng)性的監(jiān)測(cè)。Molander等[13]對(duì)49例治療后緩解的IBD患者(16例CD，33例UC)停藥后隨訪觀察12個(gè)月，結(jié)果顯示15例復(fù)發(fā)，34例仍緩解；復(fù)發(fā)組FC水平較緩解時(shí)明顯升高，確診復(fù)發(fā)前2個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月時(shí)FC水平均較緩解時(shí)顯著升高(P<0.01)；未復(fù)發(fā)組持續(xù)正常的FC水平與組織學(xué)緩解相關(guān)。Mao等[14]的meta分析結(jié)果也肯定了FC在IBD復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中的價(jià)值，且UC與結(jié)腸CD結(jié)果相當(dāng)。近年發(fā)現(xiàn)IBD在兒童中的發(fā)病率有增加趨勢(shì)，但由于兒童患者群體的特殊性，難以在疾病隨訪中行常規(guī)內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查。Kostakis等[15]的meta分析結(jié)果顯示FC在兒童IBD疾病監(jiān)測(cè)中有重要價(jià)值，F(xiàn)C界值為50 μg/g時(shí)判斷IBD活動(dòng)性的敏感性為96.2%~100%、特異性71.9%~100%、陽(yáng)性似然比(PLR)3.5~3.6、陰性似然比(NLR)0~0.1。由此可見(jiàn)，F(xiàn)C在評(píng)估內(nèi)鏡下IBD活動(dòng)性、緩解和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)中均有較好的應(yīng)用價(jià)值，優(yōu)于傳統(tǒng)炎性指標(biāo)(CRP、WBC等)。但FC在結(jié)腸腫瘤、結(jié)腸息肉病、腸下垂、年齡增加、乳糜瀉、內(nèi)鏡下結(jié)腸炎、過(guò)敏性結(jié)腸炎、腸道感染等情況下亦會(huì)升高，因此，在IBD現(xiàn)患病例隨訪中需注意排除上述因素的干擾。

②FL與IBD活動(dòng)性：Lf是在中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種鐵結(jié)合蛋白；腸道發(fā)生炎癥時(shí)，中性粒細(xì)胞浸入腸黏膜引起FL增加。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)FL在評(píng)估IBD疾病活動(dòng)性中具有重要價(jià)值，與疾病活動(dòng)指數(shù)、內(nèi)鏡和組織下疾病活動(dòng)性相關(guān)。Vieira等[16]發(fā)現(xiàn)在CD患者中，F(xiàn)L水平與CDAI、CDEIS顯著相關(guān)(P=0.043，P=0.000)；在UC患者中，F(xiàn)L與Mayo評(píng)分(MDAI)相關(guān)(P=0.000)；而HGB、HCT、WBC、PLT、CRP、ESR與內(nèi)鏡下和組織學(xué)疾病活動(dòng)性的相關(guān)性較差。有研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)FL判斷IBD疾病活動(dòng)與緩解的敏感性為66%~80%、特異性為60%~100%[17]。有研究[18]發(fā)現(xiàn)FL預(yù)測(cè)CD復(fù)發(fā)的敏感性和特異性分別為77%、68%，預(yù)測(cè)UC復(fù)發(fā)的敏感性和特異性分別為46%、61%，預(yù)測(cè)3個(gè)月內(nèi)IBD復(fù)發(fā)的敏感性、特異性、PPV、NPV分別為100%、62%、6%、100%。此外，F(xiàn)L在某些特殊CD患者(如結(jié)直腸術(shù)后CD和小腸CD)疾病監(jiān)測(cè)中有重要價(jià)值[19-20]，Yamamoto等[19]發(fā)現(xiàn)FL與結(jié)直腸術(shù)后CD患者內(nèi)鏡下活動(dòng)性明顯相關(guān)(P=0.038)，術(shù)后復(fù)發(fā)組FL較緩解期組顯著升高(P=0.025)，F(xiàn)L界值為140 μg/g預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的敏感性和特異性分別為67%、71%。Sun等[21]認(rèn)為FL在兒童IBD疾病監(jiān)測(cè)中亦有重要意義。由此可見(jiàn)，F(xiàn)L可作為IBD活動(dòng)性監(jiān)測(cè)的重要標(biāo)記物，但其敏感性和特異性低于FC，臨床應(yīng)用亦少于FC。

2. 糞便中揮發(fā)性代謝產(chǎn)物與IBD活動(dòng)性：隨著代謝組學(xué)的發(fā)展以及腸道微生物與IBD關(guān)系研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌參與IBD發(fā)病的同時(shí)腸道炎癥也影響細(xì)菌代謝。糞便中揮發(fā)性有機(jī)化合物(volatile organic compounds,VOC)是食物消化產(chǎn)物、腸道菌群代謝物和腸道分泌物的最終代謝物。De Preter等[22]通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜法檢測(cè)糞便中腸道細(xì)菌代謝物發(fā)現(xiàn)，正常對(duì)照組代謝產(chǎn)物含量顯著高于CD(P<0.001)、UC(P=0.042)和貯袋炎組(P=0.036)；CD、UC和貯袋炎組中鏈脂肪酸(戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸乙酯)和一些蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)物明顯減少；己酸含量與CD活動(dòng)性負(fù)相關(guān)(r=-0.157，P=0.046)，苯乙烯含量與UC活動(dòng)性正相關(guān)(r=0.338，P=0.001)。有研究指出，糞便VOC鑒別IBD與IBS、UC與CD、活動(dòng)期與非活動(dòng)期IBD均有較好的敏感性和特異性，但不能很好區(qū)別小腸型CD、直腸炎與健康對(duì)照組[23]。由此可見(jiàn)，糞便VOC可能對(duì)IBD疾病監(jiān)測(cè)有重要意義，有助于開(kāi)啟IBD生物學(xué)標(biāo)記物新領(lǐng)域的研究。

3. 糞新蝶呤(fecal neopterin, FN)與IBD活動(dòng)性：新蝶呤是一種與機(jī)體炎癥反應(yīng)相關(guān)的分子，近年發(fā)現(xiàn)FN與IBD活動(dòng)性有關(guān)。Nancey等[24]的研究發(fā)現(xiàn)FN與UC患者內(nèi)鏡下評(píng)分相關(guān)(r=0.72，P<0.000 1)，其相關(guān)性優(yōu)于CD；FN為200 pmol/g時(shí)，預(yù)測(cè)UC的準(zhǔn)確性為90%，優(yōu)于CD(74%)。Husain等[25]的研究顯示，活動(dòng)期和非活動(dòng)期CD組FN水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；活動(dòng)期UC組FN水平顯著高于非活動(dòng)期UC和對(duì)照組(P<0.05)。

4. 糞高遷移率族蛋白1(fecal HMGB1, FHMGB1)與IBD活動(dòng)性：HMGB1是反映腸道炎癥的新型標(biāo)記物。Palone等[26]通過(guò)葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠模型，隨著DSS劑量增加，F(xiàn)HMGB1含量明顯增加，腸道亞臨床炎癥期FHMGB1水平較高；治療后4周恢復(fù)期結(jié)束時(shí)，F(xiàn)HMGB1水平恢復(fù)至對(duì)照組水平且與黏膜愈合時(shí)水平相當(dāng)；FHMGB1與CD和UC內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)指數(shù)相關(guān)。Vitali等[27]發(fā)現(xiàn)在UC和CD患兒中FHMGB1水平顯著升高(P<0.001)，健康對(duì)照組未檢出FHMGB1；臨床處于非活動(dòng)期但內(nèi)鏡提示黏膜持續(xù)炎癥的IBD患兒中FHMGB1亦顯著升高；該研究第一次發(fā)現(xiàn)IBD患者腸道組織可分泌HMGB1且糞便中大量存在HMGB1，為FHMGB1用于IBD疾病監(jiān)測(cè)提供了依據(jù)。但由于FHMGB1在IBD中的研究尚少，其應(yīng)用價(jià)值暫不明確。

5. 糞丙酮酸激酶(fecal M2-PK, FM2-PK)與IBD活動(dòng)性：M2-PK是糖酵解途徑的關(guān)鍵酶，在增殖旺盛的組織或細(xì)胞中含量增加，血漿和糞便中可檢測(cè)到M2-PK?；顒?dòng)期IBD腸黏膜細(xì)胞代謝旺盛，炎癥得到控制時(shí)代謝恢復(fù)正常，推測(cè)FM2-PK與IBD活動(dòng)性相關(guān)。Chung-Faye等[28]發(fā)現(xiàn)UC和CD組FM2-PK平均值均顯著高于IBS組(P<0.000 1)；活動(dòng)期CD、UC顯著高于非活動(dòng)期(P<0.05)。Czub等[29]認(rèn)為FM2-PK可作為監(jiān)測(cè)兒童IBD活動(dòng)性的指標(biāo)。

6. 其他：炎癥因子和趨化因子在IBD發(fā)病中扮演重要角色，IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等參與IBD炎癥反應(yīng)[30]，因此推測(cè)其糞便含量可在一定程度上反映IBD活動(dòng)性，但上述因子具有不穩(wěn)定性且糞便檢測(cè)值因檢測(cè)和處理方法的不同而差異較大，其臨床應(yīng)用受限。腸道中某些細(xì)菌通過(guò)降解腸黏膜表面黏液使腸黏膜屏障受損而參與IBD發(fā)生，此類(lèi)細(xì)菌產(chǎn)生的黏液降解酶(如蛋白酶、硫酸酯酶、唾液酸酶等)在糞便中的濃度與UC活動(dòng)性相關(guān)[31]。Fukuda等[32]通過(guò)測(cè)定不同活動(dòng)性UC和正常對(duì)照組糞便中腸道菌落指紋圖，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行判別分析后顯示，判別式值(Ds)隨疾病活動(dòng)性增加而減少，表明腸道微生物物種與UC活動(dòng)性相關(guān)。

綜上所述，隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的不斷發(fā)展，IBD發(fā)病機(jī)制的研究取得了較大進(jìn)展，與此同時(shí)涌現(xiàn)出許多新型IBD生物學(xué)標(biāo)記物。除FC和FL外，其余標(biāo)記物臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚缺乏，且FC和FL在評(píng)價(jià)IBD活動(dòng)性方面存在許多問(wèn)題，如準(zhǔn)確性和特異性尚待提高、如何選取臨界值、在疾病隨訪中何時(shí)檢測(cè)等，因此，評(píng)估IBD疾病活動(dòng)性可靠生物學(xué)標(biāo)記物的篩查工作仍需繼續(xù)探索。

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(2014-08-26收稿；2014-09-13修回)

摘要炎癥性腸病(IBD)是一組慢性非特異性腸道疾病，具有復(fù)發(fā)與緩解交替的病程特點(diǎn)，其疾病活動(dòng)性的判斷一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。近年隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，一些新的生物學(xué)標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)。本文就近年已認(rèn)可的和正在初步研究的IBD糞便標(biāo)記物作一綜述。

關(guān)鍵詞炎癥性腸?。患S便；生物學(xué)標(biāo)記；疾病活動(dòng)性

Advance in Application of Fecal Markers for Evaluating Disease Activity in Inflammatory Bowel DiseaseMENGLili1,WUZhanjun2.1CollegeofMedicineandLifeSciences,ShandongAcademyofMedicalSciences,Ji’nanUniversity,Ji’nan(250062);2DepartmentofGastroenterology,No. 456HospitalofPLA,Ji’nan

Correspondence to: WU Zhanjun, Email: eagle2008wufa@qq.com

AbstractInflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic nonspecific intestinal diseases characterized by a clinical relapsing-remitting behavior. The evaluation of disease activity is concerned by clinicians all the time. With the evolving in recognition of the pathogenesis of IBD, many novel biomarkers are emerging in recent years. This article reviewed advances in the accepted and ongoing research fecal markers of IBD.

Key wordsInflammatory Bowel Disease;Feces;Biological Markers;Disease Activity

通信作者*本文，Email: eagle2008wufa@qq.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.04.009