舒泳翔，吳鵬波，郭 芳，袁早送，譚詩云

武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢430060

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種發(fā)病率較高的全球性疾病，在西方人群中，NAFLD的發(fā)病率為20% ～30%，在我國位于慢性肝病的第二位，僅次于病毒性肝炎［1］。肥胖、2型糖尿病、高血脂均是NAFLD的主要危險因素，尤其是向心性肥胖和2型糖尿病，在歐美，向心性肥胖人群該病發(fā)病率高達90%。2型糖尿病中約70%患有該?。?］，且 NAFLD與心血管疾病、慢性腎病密切相關［2］。NAFLD是一種無過量飲酒史、組織學改變與酒精性肝病相類似、以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征［4-6］。大多數(shù)NALFD和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)患者無明顯癥狀，偶有訴疲勞，或輕度的上腹壓迫感。B超診斷脂肪肝的敏感性高，但確診仍需依賴肝活檢，肝活檢超過5%的肝細胞脂肪變性才能診斷為NAFLD［6-7］。目前，飲食和運動被認為是NAFLD的一線治療方法，藥物療治效果尚有爭議［8］，當NAFLD發(fā)展到終末期，唯一有效的治療方法就是肝移植［9］。

1 發(fā)病機制

目前的理論仍以“二次打擊”學說為基礎。第一次打擊:由于胰島素抵抗(insulin resistance，IR)造成脂質(zhì)累積，引起脂肪變性［5］，脂肪變性引發(fā)肝臟損傷修復調(diào)節(jié)，從而引起第二次打擊:如氧化應激、線粒體功能障礙、炎癥反應，進而導致脂肪型肝炎或肝纖維化，而氧化應激被認為是單純性脂肪肝向NASH轉(zhuǎn)變的最關鍵因素［10］。有學者在“二次打擊”的基礎上提出:機體對受損肝細胞進行修復，發(fā)生肝纖維化為第三次打擊;肝臟微循環(huán)障礙，組織細胞缺血壞死，肝小葉重建，最終導致肝硬化為第四次打擊的“四次打擊”學說［5］。

1.1 腸肝軸和H.pylori感染 腸肝軸(gut-liver axis)是根據(jù)胃腸道和肝臟間具有緊密的解剖和功能關系而命名的，由腸道屏障、腸道菌群(intestinal microflora，IM)和肝臟組成。在一些臨床病理情況下，包括NASH和肝硬化在內(nèi)，腸道通透性發(fā)生變化從而引起腸肝軸的改變。腸肝軸異常可能通過加強腸道細菌、細菌產(chǎn)物和肝臟受體間的自然交互作用促進氧化應激、胰島素抵抗、肝臟炎癥以及纖維化這一系列串聯(lián)事件的發(fā)生。

進入腸系膜門戶血管，而肝毒性細菌產(chǎn)物通過門靜脈進入肝臟后激活Kupffer細胞、肝星狀細胞及肝細胞表面的Toll樣受體(TLRs)，啟動一些列的促炎癥級聯(lián)反應，同時又可激活免疫應答反應，造成進一步損傷。腸道屏障破壞、菌群失調(diào)、腸菌過度增長是NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要影響因素［11-13］。

最近，H.pylori作為NAFLD的一個風險因子得到了越來越多的的關注。NASH肝活檢發(fā)現(xiàn)H.pylori 16S rDNA序列及NALFD患者血清抗H.pylori IgG抗體顯著升高，證明 H.pylori與 NAFLD密切相關。H.pylori持續(xù)感染可誘發(fā)慢性炎癥和免疫反應，引起原發(fā)灶和遠處損傷。目前多數(shù)學者認為，H.pylori增加NAFLD風險的機制主要通過加強胰島素抵抗產(chǎn)生，而H.pylori增強IR是通過球蛋白A(fetuin-A)的間接調(diào)節(jié)作用發(fā)揮的，fetuin-A為促炎因子，H.pylori感染的NAFLD患者體內(nèi)fetuin-A水平升高，fetuin-A能夠抑制胰島素激活胰島素受體自身磷酸化，也可通過抑制胰島素受體底物IRS-1的酪氨酸磷酸化干擾胰島素信號傳遞。H.pylori能夠強有力地刺激炎癥因子和血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生，如 IL-6、IL-8、IL-1β 和 TNF-α，這些物質(zhì)升高后加重炎癥反應和IR;H.pylori還可通過十二指腸進入膽管，并定植于膽管上皮，其有毒代謝產(chǎn)物可激發(fā)炎癥反應和免疫反應損傷肝臟［14］。

1.2 自噬與凋亡 自噬(autophagy)，又稱細胞自我消化，是將包括受損細胞器、未折疊蛋白、胞內(nèi)病原體等細胞組分通過溶酶體降解的分解代謝過程。自噬需首先形成自噬體后才能進入溶酶體進行分解代謝。生理情況下，自噬通過吞噬和降解脂肪滴參與脂質(zhì)的基礎代謝調(diào)節(jié)，研究表明自噬調(diào)節(jié)與肥胖、NAFLD密切相關。在肥胖或NAFLD的情況下，脂代謝發(fā)生障礙可能是由于脂質(zhì)累積改變了膜結(jié)構(gòu)，自噬體和溶酶體間的融合效率降低，因此導致巨自噬的抑制，自噬功能受損，肝細胞自噬水平下降，進一步加重脂質(zhì)沉積和脂肪變性程度。另外，P53、自噬損傷調(diào)控因子DRAM和BAX的活化功能異?？赡芤矃⑴c到嚴重的肝脂肪變性形成中［15］。

肝細胞凋亡(apoptosis)被認為是NASH發(fā)展中的重要機制之一，研究發(fā)現(xiàn)在動物模型和NASH的患者中觀察到肝細胞凋亡數(shù)量明顯高于單純脂肪肝變性和正常人，而由于胰島素抵抗以及脂代謝紊亂，導致脂質(zhì)沉積，脂質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物主要包括飽和脂肪酸和游離膽固醇等脂毒性物質(zhì)，是觸發(fā)細胞凋亡的關鍵扳機點，能夠激活凋亡信號通路從而引起細胞凋亡。另外，巨噬細胞浸潤脂肪組織導致脂肪組織的慢性炎癥，被認為在IR的發(fā)展中起關鍵作用，而脂肪細胞凋亡是導致脂肪組織巨噬細胞浸潤的一個關鍵性起始事件。細胞凋亡還可導致肝星狀細胞應答性活化并向成纖維細胞分化，進而產(chǎn)生更多的細胞外基質(zhì)，促進纖維化的發(fā)生［16］。

1.3 細胞因子 視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)和抵抗素是由脂肪組織分泌的兩種細胞因子，被認為通過參與胰島素抵抗和炎癥反應的發(fā)生、發(fā)展從而與NAFLD相關。RBP4是一種主要來源于肝臟和脂肪細胞的視黃醇轉(zhuǎn)運蛋白。在肥胖、2型糖尿病和糖耐量受損的個體中其濃度明顯升高。RBP4可能通過降低磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的活性，抑制胰島素受體底物(IRS1)的酪氨酸磷酸化，并誘導磷酸烯醇或丙酮酸激酶基因表達，增加肝糖輸出，通過形成IR從而參與NAFLD的發(fā)生［4］。抵抗素(resistin)是一種由108個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)在大鼠體內(nèi)，抵抗素能夠通過促進IR和糖異生從而升高血糖和胰島素水平，在NAFLD患者中，抵抗素水平升高，認為其與IR和NAFLD的嚴重程度相關。抵抗素可能通過激活肝星狀細胞分泌TNF-α和IL-6以及通過激活 NF-κB信號途徑活化巨噬細胞后分泌TNF-α和IL-12加重肝細胞炎癥反應［17］。

1.4 遺傳變異 目前認為NAFLD是基因易感性和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，而遺傳學和表觀遺傳學改變在NALFD發(fā)病機制中的作用越來越受到重視。與脂代謝、IR、氧化應激、細胞因子和纖維化相關的基因多態(tài)性都能增加NAFLD/NASH的易感性［3］。近年來，大量可能與該病相關的基因單核苷酸多態(tài)性正在研究中，研究發(fā)現(xiàn)在代謝綜合征和NAFLD的基因突變中，存在大量基因重疊，這表明與代謝綜合征相關的基因可能引起NAFLD。其中，PPAR-γ、脂聯(lián)素、瘦素、TNF-α是報道最多的基因突變，這些基因均存在相應位點的單核苷酸多態(tài)性，這可能增強或減弱了靶基因及其編碼蛋白的功能。PNPLA3點突變與脂肪變性、匯管區(qū)炎癥、小葉炎、馬格里小體、NAFLD評分和肝硬化密切相關;8號染色體上的二磷酸法尼基轉(zhuǎn)移酶1基因rs2645424位點多態(tài)性被認為與NAFLD的組織病變程度、肝小葉炎、ALT升高有關［18-19］。血管緊張素Ⅱ受體1單核苷酸多態(tài)性 SNPs能夠增加NAFLD及NAFLD相關肝纖維化的風險［3］。

后天修飾主要包括microRNAs、DNA的甲基化、組蛋白修飾和泛素化。后天修飾能夠?qū)虮磉_進行微調(diào)，這種作用在細胞自動調(diào)節(jié)的維護中非常重要，這種平衡一旦破壞將會造成廣泛的紊亂。microRNAs是一些小型天然單鏈RNA分子，能夠調(diào)控mRNA的降解或轉(zhuǎn)錄抑制。miR-122能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)和膽固醇代謝，抑制其表達能夠?qū)е鹿檀颊{(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1-c、硬脂酰輔酶A脫氫酶、HMG CoA等脂代謝關鍵因子的mRNA表達下降，證明其異?？赡芘cNAFLD有關。miR-335的表達升高被認為與體質(zhì)量增加、肝臟和脂肪組織含量、甘油三酯和膽固醇增多有關。對于甲基化、泛素化修飾引發(fā)NAFLD的研究尚處于起步階段［19］。

1.5 個人因素 有報道稱NAFLD的發(fā)病率和年齡有關，年齡較大的NAFLD患者病程進展速度更快，且男性患者病程進展比女性快。實驗和流行病學研究發(fā)現(xiàn)吸煙是該病發(fā)生、發(fā)展的一個危險因素，慢性應激、長期情緒緊張可導致代謝紊亂，如肥胖、2型糖尿病和高血壓、抑郁癥，因此認為慢性應激和長期情緒緊張間接促進了NAFLD和NASH的發(fā)展。另外，飲食習慣也可影響該病的發(fā)生、發(fā)展，高果糖攝入人群與肥胖、代謝綜合征和NAFLD的能量攝取水平增高有關，NAFLD患者的能量攝入水平明顯高于正常個體［20］。在西方國家，NAFLD患者常有適量飲酒的習慣，研究發(fā)現(xiàn)適量飲酒能夠促進NASH的發(fā)展，而肥胖和酒精能夠促進肝纖維化的發(fā)生［21］。

2 總結(jié)與展望

目前，雖然對NAFLD的發(fā)病機制有了更深入的認識，但仍處于學說和實驗探索階段，與NAFLD相關的遺傳學和表觀遺傳學研究為該病的發(fā)病機制提供了新的、更加深入的視角，也為該疾病的診治提供了新的思路［19］。而控制代謝綜合征的風險因子是防治NAFLD的關鍵，應用藥物阻止炎癥發(fā)生是避免NAFLD由單純脂肪變性向NASH轉(zhuǎn)變的關鍵。我們也不能忽略個體因素在NAFLD中發(fā)揮的作用［20］。進一步闡明該疾病的發(fā)病機制以及與其他疾病如2型糖尿病、冠心病、慢性腎病的聯(lián)系;建立更加精確和微創(chuàng)的診斷方法;確定不良預后相關的危險因素，發(fā)展旨在減輕風險因素的治療策略都是未來研究的重點［22］?？傊?，NAFLD的確切機制尚需進一步探索，采用多學科綜合治療是今后治療該病的方向。

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