廖博雅　王莎莎　張軍東# 　于鴻晶,3#

華東理工大學(xué)藥學(xué)院1(200237)　上海信誼藥廠有限公司2　 上海交通大學(xué)藥學(xué)院3

腸道微生物在人類疾病中的作用

廖博雅1王莎莎2張軍東2#于鴻晶2,3#

華東理工大學(xué)藥學(xué)院1(200237)上海信誼藥廠有限公司2上海交通大學(xué)藥學(xué)院3

剛出生的嬰兒腸道內(nèi)是無菌的，出生后細(xì)菌迅速從口和肛門進(jìn)入人體，2 h后便可在腸道內(nèi)檢測到腸球菌、鏈球菌和葡萄球菌等需氧菌的植入，隨著生活習(xí)慣以及飲食的不同，腸道菌群會隨之改變。

腸道菌群的種類隨其駐扎的腸道位置不同而不同。按細(xì)菌生長方式分為需氧、兼性厭氧和厭氧菌。按來源分為常駐菌和過路菌，前者在腸道內(nèi)保持穩(wěn)定定植，后者通過食物攝入經(jīng)由胃腸道，常駐菌是過路菌無法定植的主要原因[1]。

腸道內(nèi)不同種類菌群的空間分布亦不相同。總體而言，人體腸道菌群在腸腔中分為三層，即深層、中層和表層。深層細(xì)菌主要由與黏膜表面和黏膜上皮細(xì)胞緊密粘連的細(xì)菌，如乳桿菌、雙歧桿菌等組成，該菌群稱為膜菌群；糞桿菌、消化鏈球菌、韋榮球菌和優(yōu)桿菌等厭氧菌組成了中層細(xì)菌；表層細(xì)菌為可游動細(xì)菌，亦稱腔菌群，主要由大腸桿菌、腸球菌等需氧和兼性厭氧菌組成[2]。

一、腸道菌群的作用

腸道菌群對人體的健康、代謝、免疫防御、營養(yǎng)吸收以及抑制癌癥發(fā)揮了巨大的作用。腸道除行使新陳代謝功能外，其在宿主免疫功能中起有非常重要的作用。人體正常菌群不但可促使免疫器官成熟、促進(jìn)免疫細(xì)胞分化，同時還可刺激宿主產(chǎn)生免疫和清除功能，如抗體表達(dá)、T細(xì)胞分化和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能等。同時，腸道菌群對于人體微生物的合成亦有重要作用。人體內(nèi)維生素K主要由腸道內(nèi)大腸桿菌合成，由于抗菌藥物的非選擇性殺菌特點(diǎn)，可導(dǎo)致腸道內(nèi)大腸桿菌數(shù)量下降，造成該類維生素缺乏。腸道細(xì)菌的另一重要作用是參與物質(zhì)的代謝以及營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。腸道細(xì)菌能產(chǎn)生多種酶，參與營養(yǎng)物質(zhì)的代謝合成，對人體正常功能的運(yùn)轉(zhuǎn)至關(guān)重要。人體腸道內(nèi)雙歧桿菌具有降低細(xì)菌酶的活性，減少致癌物形成、活化和滯留的作用，并能促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，分解亞硝酸等致癌物質(zhì)。

二、腸道菌群與疾病

1. 免疫缺陷所致腸病：人類免疫球蛋白缺陷病被認(rèn)為與腸道功能紊亂同時存在。超過50%患有不同種類常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency, CVID)的患者中可出現(xiàn)腸道紊亂癥狀，如腹瀉、腹痛、脂質(zhì)、糖類吸收障礙以及脂肪糞[3-6]，導(dǎo)致體質(zhì)指數(shù)紊亂。在艾滋病導(dǎo)致的二級CVID患者中也發(fā)現(xiàn)了相同的癥狀[7]。通過觀察早期艾滋病患者腸道菌群變化，發(fā)現(xiàn)與腸道功能密切相關(guān)的有益菌群雙歧桿菌和乳酸菌等微生物數(shù)量減少[8]。

對人類CVID臨床癥狀的研究表明，新陳代謝、腸道菌群與免疫系統(tǒng)三者間有關(guān)聯(lián)。有研究表明，體內(nèi)腸病研究模型宜選擇缺少B淋巴細(xì)胞的小鼠(BcKO)[9]，可為免疫缺陷所致腸道疾病機(jī)制的研究提供可靠的模型。小鼠患病的程度輕于人類，腸道形態(tài)無顯著變化。由于小鼠體內(nèi)缺少明顯的病原體侵入(與CVID患者相類似)，說明共生微生物是導(dǎo)致其免疫功能下降和免疫球蛋白A(IgA)分泌減少的最合理解釋。同時，關(guān)于兩種因素的研究(利用無菌小鼠研究微生物作用和利用IgA缺失小鼠研究IgA的作用)均已證實(shí)缺少IgA對微生物的調(diào)控是導(dǎo)致脂肪吸收障礙的原因。由于BcKO小鼠與艾滋病患者腸道內(nèi)基因表達(dá)的高度相似性[9]，此動物模型亦可用于基因表達(dá)研究和測試人類新治療靶標(biāo)的臨床前研究。

2. 腹腔疾?。焊骨患膊』颊叩陌Y狀主要為腹瀉和炎癥性腸道疾病，如炎癥性腸病、腸易激綜合征等。腹腔疾病患者與CVID患者的癥狀相同，但可通過患者體內(nèi)血漿細(xì)胞滲透物加以區(qū)分。該病通常由基因與環(huán)境因素共同決定，研究表明，與無腸道炎癥癥狀的腹腔疾病患者相比，具有腸道炎癥癥狀的腹腔疾病患者的腸道微生物組成不同，雙歧桿菌等有益菌的多樣性顯著減低[10-11]，表明腸道細(xì)菌在易感人群炎癥性腸道疾病中起主要作用。已有研究表明，雙歧桿菌通過抑制炎癥表達(dá)和影響麥糠分解形成的多種不同麥醇溶蛋白多肽干擾炎癥形成[12-13]。

盡管缺少成熟的腹腔疾病小鼠模型，但目前研究結(jié)果已足夠說明微生物在炎癥表達(dá)中的作用。在對具有易感位點(diǎn)的動物模型研究中，動物喂飼麥醇溶蛋白后人白細(xì)胞抗原(HLA)-DQ8出現(xiàn)明顯的免疫應(yīng)答，并改變了乙酰膽堿的分泌和神經(jīng)肌元應(yīng)答，但這種應(yīng)答并未導(dǎo)致腸道疾病。然而，在HLA-DQ8表達(dá)的NOD小鼠中可觀察到腸病發(fā)生[14]。盡管尚不清楚雙歧桿菌數(shù)量是否減少，但通過對此模型的觀察已能說明雙歧桿菌對腸道的保護(hù)作用。

3. 環(huán)境導(dǎo)致的腸病：環(huán)境因素也會導(dǎo)致體重減輕和吸收紊亂的癥狀，如旅行者腹瀉、熱帶口炎性腹瀉等。發(fā)展中國家約有178萬兒童感染環(huán)境腹瀉或熱帶口炎性腹瀉，導(dǎo)致患者體重減輕和發(fā)育不良。但對70%患病兒童的營養(yǎng)治療均以失敗告終[15]，表明營養(yǎng)不良并非是體重偏低和發(fā)育不良的惟一原因，而是營養(yǎng)不良和微生物等因素的復(fù)雜作用導(dǎo)致了慢性腸病的發(fā)生。微生物是多種“旅行者腹瀉”的發(fā)病因素，通過對患有這類疾病的旅行者的觀察發(fā)現(xiàn)，其癥狀會隨著水、食物和環(huán)境的改善而消失[16]。

人體自身營養(yǎng)狀況下降也會導(dǎo)致腸道中微生物數(shù)量和種類改變，如神經(jīng)性厭食癥患者腸道中的產(chǎn)甲烷細(xì)菌數(shù)量增加[17]。環(huán)境腸病患者感染后腸道發(fā)生損傷，表現(xiàn)為小腸絨毛縮短、酶吸收量下降和腸道滲透物及其滲透能力增加，從而導(dǎo)致腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收減少，產(chǎn)生營養(yǎng)不良癥狀，并對腸道菌群造成影響[16]。

目前認(rèn)為環(huán)境腸病的病因可能包括營養(yǎng)不良、慢性細(xì)菌感染以及排泄物污染導(dǎo)致寄生于結(jié)直腸中的細(xì)菌遷移進(jìn)入小腸。采用營養(yǎng)不良導(dǎo)致的腸道疾病模型，給予斷奶小鼠喂飼模仿巴西東北部的等熱量飲食，6周后觀察到小鼠腸道切片中腸絨毛長度變短、腸壁滲透力增加以及腸道上皮細(xì)胞的凋亡[18]，但這些變化的機(jī)制尚不清楚。采用模擬環(huán)境腸病模型，將健康人以及營養(yǎng)不良兒童腸道中的微生物移植到無菌動物上，結(jié)果顯示營養(yǎng)不良兒童的微生物使動物體重降低[19]，為微生物的作用提供了可靠支持。

4. 腸道細(xì)菌相關(guān)的代謝疾病和肥胖：世界衛(wèi)生組織估計(jì)全世界約有15億成年人和4 200萬兒童超重或肥胖[20]。

除營養(yǎng)過剩和遺傳因素外，腸道本身在肥胖和代謝紊亂中扮演了重要角色，如通過手術(shù)疏通十二指腸甚至是空腸的一部分來限制食物的攝入和吸收，從而治療肥胖。十二指腸疏通術(shù)可使患者體重降低、血脂下降，對胰島素的敏感性提高[21-22]。與腹腔鏡結(jié)扎(縮小胃體積)患者相比，十二指腸疏通術(shù)患者的體重減輕和代謝提高更明顯。經(jīng)歷肥胖手術(shù)的患者在體重減輕前代謝指標(biāo)就可有明顯提高，包括體內(nèi)脂質(zhì)水平降低、機(jī)體對胰島素敏感性的增加等[21,23]。經(jīng)歷手術(shù)者的體重明顯低于腹腔鏡縮胃手術(shù)患者，表明包括微生物在內(nèi)的腸道功能對肥胖和代謝具有重要調(diào)節(jié)作用[22,24]。

人體對抗菌藥物的反應(yīng)使科學(xué)家認(rèn)為腸道微生物在代謝和肥胖中起關(guān)鍵作用。使用抗菌藥物治療的嬰兒均伴有體重增加[25]。

三、展望

臨床和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)腸上皮細(xì)胞、免疫系統(tǒng)和腸道微生物之間的平衡關(guān)系與腸道功能的正常行使密切相關(guān)。首先，需區(qū)分是何種微生物影響了宿主狀態(tài)或因特定微生物功能變化導(dǎo)致了疾病。其次，為何某些宿主的表現(xiàn)型能通過移植微生物進(jìn)入新宿主后重新表達(dá)，而另一些卻不能，即什么導(dǎo)致了微生物自身可持續(xù)性的改變以及怎樣改變不同基因型宿主的表現(xiàn)型。最后，人類腸道疾病的動物模型有多種，但關(guān)鍵在于能否將小鼠模型研究應(yīng)用于人體。

在臨床研究中，腸道微生物的分析將為患者提供診斷并對疾病作出預(yù)測。此外，由于腸道微生物對健康的重要性，在治療感染時應(yīng)選擇性使用抗菌藥物，從而避免藥物對腸道微生物的破壞。目前亦有研究表明，免疫與微生物之間并非始終關(guān)聯(lián)，免疫、代謝和腸道微生物之間的平衡對于人體健康以及疾病的治療干預(yù)具有重要作用。

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(2014-05-16收稿；2014-07-01修回)

摘要人類腸道中棲息著上百種微生物，行使著消化、營養(yǎng)、免疫、共生等重要生理功能，大量研究表明腸道微生物對腸道功能具有重要影響。利用系統(tǒng)生物學(xué)方法可從整體上研究人體腸道系統(tǒng)，確認(rèn)腸道微生物與免疫、代謝之間的關(guān)聯(lián)。本文就腸道微生物與人類疾病間的相互作用，包括免疫缺陷相關(guān)疾病、腹腔疾病、環(huán)境性腸病、腸道細(xì)菌相關(guān)的代謝疾病和肥胖，以及致病機(jī)制和研究模型作一綜述。

關(guān)鍵詞免疫；腸道微生物；代謝；腸疾病

Role of Gut Microbiota in Human DiseasesLIAOBoya1,WANGShasha2,ZHANGJundong2,YUHongjing2,3.1EastChinaUniversityofScienceandTechnologySchoolofPharmacy,Shanghai(200237);2ShanghaiSINEPharmaceuticalLaboratoriesCo.,Ltd.,Shanghai;3ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofPharmacy,Shanghai

Co-correspondence to: ZHANG Jundong, Email: zhangjd534@163.com; YU Hongjing, Email: yuhongjing1985@163.com

AbstractHundreds of microbial species live in human gut and host different physiologic functions, such as digestion, nutrition, immunity, and coexistence. Numerous studies have shown that gut microbiota plays an important role in gut function. Systematic biologic methods provide essential tools for studying the gut system as a whole and identifying the key interaction between gut microbiota, immunity, and metabolism. This article reviewed the interaction, mechanism, and models of study between gut microbiota and human diseases including immunodeficiency-associated disease, celiac disease, environmental enteropathy, gut microbiota-associated metabolic disease and obesity.

Key wordsImmunity;Gut Microbiota;Metabolism;Intestinal Diseases

通信作者#本文共同，張軍東，Email: zhangjd534@163.com；于鴻晶，Email: yuhongjing1985@163.com

DOI:*本課題由上海市科委產(chǎn)學(xué)研醫(yī)合作項(xiàng)目(11DZ1920904)資助