楊婕琳　趙東強(qiáng)

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化科1(075000)　河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化科2

消化系統(tǒng)惡性腫瘤與氧化應(yīng)激關(guān)系的研究進(jìn)展

楊婕琳1趙東強(qiáng)2#

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化科1(075000)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化科2

Stomach Neoplasms

消化系統(tǒng)疾病是全球范圍的常見(jiàn)病，其中消化系統(tǒng)惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類健康的一類疾病。研究表明諸多消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。 近年來(lái)，消化系統(tǒng)惡性腫瘤與氧化應(yīng)激的關(guān)系以及通過(guò)抗氧化抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展已成為研究熱點(diǎn)。本文就消化系統(tǒng)惡性腫瘤與氧化應(yīng)激關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

一、氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，最終導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷?；钚匝?reactive oxygen species, ROS)是一類具有高度化學(xué)反應(yīng)活性的含氧基團(tuán)，是外源性氧化劑或細(xì)胞內(nèi)有氧代謝過(guò)程中產(chǎn)生的高生物活性含氧化合物的總稱，主要包括氧自由基(oxygen-derived free radicals, OFR)、超氧陰離子自由基(O2-)、羥自由基(·OH)、烷過(guò)氧化自由基、脂過(guò)氧化自由基、過(guò)氧化氫(H2O2)等[1]。由于機(jī)體存在酶性和非酶性兩大類抗氧化防御系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)、巰基蛋白、β-胡蘿卜素、維生素C、 谷胱甘肽、褪黑素等，共同維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，因此正常生理情況下，ROS含量很少，并不引起機(jī)體病理改變。然而當(dāng)機(jī)體受到內(nèi)外環(huán)境刺激后，氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致ROS濃度升高，過(guò)多的ROS能激活核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)、核因子-κB(NF-κB)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)等，從而調(diào)節(jié)諸多氧化物質(zhì)和抗氧化物質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá)[2-3]。蛋白質(zhì)和DNA亦是ROS的攻擊目標(biāo)。ROS能造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)突變或喪失生物活性，改變細(xì)胞代謝途徑，引起脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生炎性介質(zhì)(白三烯、前列腺素等)活化炎癥反應(yīng)，增加黏膜通透性，并進(jìn)一步加強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性，產(chǎn)生更多ROS。過(guò)量ROS能誘導(dǎo)線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C通過(guò)線粒體外膜孔蛋白(電位依賴型陰離子通道)釋放增加，導(dǎo)致呼吸電子傳遞鏈阻斷，ATP 合成解耦聯(lián)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，損傷機(jī)體組織。大量 ROS 持續(xù)產(chǎn)生會(huì)進(jìn)一步引起 DNA 損傷，致使DNA鏈斷裂、位點(diǎn)突變、雙鏈畸變、原癌基因與抑癌基因突變，導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)持久性變化，引起癌癥等疾病[1,4-6]。研究[7-8]顯示DNA損傷亦可誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，且在細(xì)胞死亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可能與ROS調(diào)節(jié)抑癌基因p53活性相關(guān)。由此可見(jiàn)，ROS可引起DNA損傷，而DNA損傷亦可誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，氧化應(yīng)激與DNA損傷間存在密切聯(lián)系。

二、消化系統(tǒng)惡性腫瘤與氧化應(yīng)激的關(guān)系

消化系統(tǒng)惡性腫瘤在我國(guó)的發(fā)病率較高，嚴(yán)重危害人類健康，其形成與慢性炎癥反應(yīng)、心理應(yīng)激、不良飲食習(xí)慣等有關(guān)，這些因素均可刺激機(jī)體過(guò)氧化，產(chǎn)生大量ROS產(chǎn)物。此外，癌基因激活、腫瘤細(xì)胞高代謝狀態(tài)、腫瘤患者機(jī)體免疫降低等均會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)ROS產(chǎn)生，從而導(dǎo)致機(jī)體處于較高的氧化應(yīng)激水平[8]。ROS通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化等方式作用于機(jī)體，破壞DNA結(jié)構(gòu)，改變生物酶活性，影響細(xì)胞膜功能，參與癌變的啟動(dòng)和發(fā)展，對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷。

1. 食管癌：研究[9-11]表明，在食管癌發(fā)生過(guò)程中，氧化應(yīng)激與體細(xì)胞突變和腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)，高水平ROS是DNA損傷的誘變因素。Kubo等[12]對(duì)食管癌研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致食管細(xì)胞DNA損傷，并干擾DNA修復(fù)系統(tǒng)。8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)是DNA氧化損傷的修飾產(chǎn)物之一，目前已成為DNA氧化損傷最常用的生物標(biāo)記物。Diakowska 等[13]檢測(cè)8-OHdG和抗氧化劑水平在健康人、食管鱗狀細(xì)胞癌術(shù)前和術(shù)后患者血清中的濃度，發(fā)現(xiàn)8-OHdG在食管癌患者中的表達(dá)較健康人明顯升高，且治療期間亦呈持續(xù)高表達(dá)，抗氧化劑水平在食管癌患者中的表達(dá)較健康人明顯減低，但手術(shù)治療后，其表達(dá)較術(shù)前升高，說(shuō)明食管癌的發(fā)生、發(fā)展與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，血清8-OHdG水平和總抗氧化狀態(tài)可能有助于監(jiān)測(cè)食管癌的治療療效。

2. 胃癌：胃癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤之一。鄒小農(nóng)等[14]的研究顯示，2003~2007年中國(guó)胃癌發(fā)病率為33.14/10萬(wàn)，世界人口標(biāo)化率為23.09/10萬(wàn)，居惡性腫瘤第2位，男性高于女性，不同年齡和地區(qū)的胃癌發(fā)病和死亡水平差異較大。研究表明，氧化應(yīng)激狀態(tài)失衡參與了胃癌的發(fā)生、發(fā)展。涂宏蕾等[15]測(cè)定胃癌患者和健康志愿者血漿中腺苷脫氨酶(ADA)、GSH-PX、SOD、晚期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPP)、硫氧還蛋白(Trx)的表達(dá)水平，以及胃癌組織和癌周正常組織中Trx mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)胃癌組血漿ADA、AOPP表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組，而GSH-PX表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組，SOD在兩組間無(wú)明顯差異；胃癌組血漿Trx表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組，且與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，胃癌與癌周組織Trx mRNA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推斷胃癌患者存在過(guò)高的氧化應(yīng)激水平，Trx表達(dá)升高與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。林艷等[16]檢測(cè)胃腺癌患者和健康對(duì)照者血漿CAT、SOD、丙二醛(MDA)表達(dá)水平，以及胃腺癌組織和正常組織中抑癌基因PTEN和FOXO3a的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)胃腺癌組CAT、SOD表達(dá)低于對(duì)照組，MDA表達(dá)高于對(duì)照組；胃癌組織PTEN和FOXO3a表達(dá)低于正常組織，PTEN與CAT、SOD表達(dá)呈正相關(guān)，與MDA表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示胃腺癌患者存在過(guò)高的氧化應(yīng)激水平以及過(guò)低的抗氧化水平，機(jī)體抗氧化能力降低可降低抑癌基因PTEN、FOXO3a的表達(dá)。

3. 結(jié)直腸癌：結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率日益升高，氧化應(yīng)激可在誘導(dǎo)細(xì)胞因子合成和激發(fā)過(guò)程中造成結(jié)腸受損和癌變[17]。王偉等[18]的研究指出，H2O2模擬的氧化應(yīng)激可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)和浸潤(rùn)，在結(jié)腸腫瘤的發(fā)展中具有促進(jìn)作用，H2O2促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)增加是其作用機(jī)制之一。Zhang等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激抑制了抑癌基因CDX1的表達(dá)，此可能與結(jié)直腸癌進(jìn)展相關(guān)。張焱等[8]采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)胃腸道腫瘤患者血清O2-和MDA水平，發(fā)現(xiàn)兩者含量明顯高于正常組，提示代謝產(chǎn)生過(guò)多的OFR可使機(jī)體發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，此可能是胃腸道腫瘤的發(fā)生機(jī)制之一。

4. 胰腺癌：胰腺癌是惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤，其早期診斷率低、進(jìn)展迅速、對(duì)化療不敏感、根治性切除率僅為15%~20%，5年生存率僅為6%，嚴(yán)重影響人類健康。關(guān)于胰腺癌的發(fā)病機(jī)制，至今尚未完全明確。研究[20-21]顯示，機(jī)體氧化還原狀態(tài)失衡、ROS產(chǎn)生過(guò)量、細(xì)胞氧化損傷等均可導(dǎo)致基因突變，誘發(fā)胰腺癌產(chǎn)生。此外，持續(xù)的炎癥反應(yīng)亦可誘發(fā)胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，引起胰腺細(xì)胞發(fā)育不良，最終導(dǎo)致癌變[22]。Hu等[23]的研究表明，ROS可導(dǎo)致胰腺上皮細(xì)胞骨架破壞，并活化NF-κB，誘發(fā)胰腺癌。上述研究結(jié)果證實(shí)氧化應(yīng)激與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

5. 肝癌：生物體內(nèi)能量代謝產(chǎn)生的ROS參與了某些生理活性物質(zhì)的調(diào)控和炎癥反應(yīng)過(guò)程，然而過(guò)量的ROS易使生物體發(fā)生氧化應(yīng)激，造成細(xì)胞、組織損傷。近年研究[24]顯示，肝臟疾病的發(fā)生與組織氧化損傷有關(guān)。過(guò)量的ROS作用于肝細(xì)胞，使細(xì)胞膜通透性和流動(dòng)性喪失，亞細(xì)胞器結(jié)構(gòu)發(fā)生變性和壞死，線粒體功能異常，ATP耗竭，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被激活，造成肝細(xì)胞壞死以及肝組織炎癥，由此產(chǎn)生的大量炎性介質(zhì)以及細(xì)胞因子再作用于肝細(xì)胞，進(jìn)一步加重肝損傷[25]。研究[26-28]指出，肝細(xì)胞癌的發(fā)生與肝臟長(zhǎng)期在氧化應(yīng)激為主的微環(huán)境中發(fā)生代謝紊亂、炎癥反應(yīng)持續(xù)等因素密切相關(guān)，其中線粒體功能失調(diào)、代謝通量改變、氧化應(yīng)激產(chǎn)生和消除、Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡等，均在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

三、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，氧化應(yīng)激參與了諸多消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病過(guò)程，相關(guān)因子的改變?cè)谙到y(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有一定的預(yù)測(cè)和評(píng)估作用，抗氧化應(yīng)激有望成為消化系統(tǒng)腫瘤的治療靶點(diǎn)。隨著相關(guān)研究的不斷深入，有望為更多疾病的預(yù)防、早期診斷以及治療開(kāi)辟新方向。

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(2014-07-31收稿；2014-10-13修回)

摘要消化系統(tǒng)惡性腫瘤是全世界范圍的常見(jiàn)病，嚴(yán)重威脅人類健康。研究表明諸多消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。氧化應(yīng)激相關(guān)因子的改變?cè)谙到y(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有一定的預(yù)測(cè)和評(píng)估作用，抗氧化應(yīng)激有望成為消化系統(tǒng)腫瘤的治療靶點(diǎn)。本文就消化系統(tǒng)惡性腫瘤與氧化應(yīng)激關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞消化系統(tǒng)腫瘤；氧化性應(yīng)激；活性氧；食管腫瘤；胃腫瘤

Advances in Study on Relationship between Digestive System Neoplasms and Oxidative StressYANGJielin1,ZHAODongqiang2.1DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,HebeiProvince(075000);2DepartmentofGastroenterology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang

Correspondence to: ZHAO Dongqiang, Email: hbzdq1998@163.com

AbstractDigestive system neoplasms are common worldwide, which severely affect people’s health. Studies have shown that the pathogenic process of many digestive system neoplasms are closely related to oxidative stress. Changes of oxidative stress related factors might be used for predicting and evaluating the pathogenic process of digestive system neoplasms. Anti-oxidant stress might serve as a target for digestive system neoplasms therapy. This article reviewed the advances in study on relationship between digestive system neoplasms and oxidative stress.

Key wordsDigestive System Neoplasms；Oxidative Stress;Reactive Oxygen Species；Esophageal Neoplasms;

通信作者#本文，Email: hbzdq1998@163.com

DOI:*本課題由河北省教育廳重點(diǎn)課題(ZD2013103)資助