李小林，余 倩，張學(xué)彥

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院1.消化內(nèi)科;2.地方病科，黑龍江 哈爾濱150086

Barrett 食管(Barrett's esophagus，BE)是指食管下段的鱗狀上皮化生為柱狀上皮［1］。BE 可分為三類:(1)BE 不合并異型增生;(2)BE 合并輕度異型增生(low-grade dysplasia，LGD);(3)BE 合并重度異型增生(high-grade dysplasia，HGD)［2］。BE 合并HGD被認為是食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)的癌前病變，35% ～40% 的患者在5 年后發(fā)展為EAC［3］。BE 在西方發(fā)達國家患病率較高，但近年來在亞洲國家發(fā)病率也明顯升高。BE 患者比普通患者EAC 發(fā)病率高出30 ～50 倍［4］，對于BE 的診斷和治療已成為臨床的研究熱點。近年來內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展取得了較為理想的效果，目前內(nèi)鏡介入治療已成為BE 相關(guān)腫瘤的主要治療方式［5］。內(nèi)鏡介入治療BE 的方法主要包括光動力治療(PDT)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(ESD)、冷凍療法、射頻消融(RFA)、氬離子凝固術(shù)(APC)、熱探頭、激光療法、多極電凝術(shù)(MPEC)等。本文就BE 各種已開展的內(nèi)鏡介入治療方法作一概述。

1 光動力治療

光動力治療(photodynamic therapy，PDT)是通過靜脈注射或口服光敏劑，利用其在腫瘤和異常組織中高濃度集中，再用特定波長的激光照射光敏物質(zhì)集中的組織，所產(chǎn)生的光化學(xué)能量及氧自由基能破壞Barrett 上皮。目前常用的光敏劑有卟吩姆鈉(porfimer sodium，Ps)、5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid，5-ALA)、替莫泊芬(m-tetrahydroxyphenylchlorin，mTHPC)和血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative，HpD)［6］。PDT 可作為BE 合并HGD 和早期EAC 等的一線治療［7］。Badreddine 等［8］一項臨床試驗將261 例BE 合并異型增生或腫瘤的患者用Ps 行PDT 治療，成功清除率為67%。隨訪36 個月，復(fù)發(fā)率為17%，復(fù)發(fā)的重要危險因素為吸煙、術(shù)后殘留病變及高齡。雖然PDT 對清除Barrett 上皮有效，但仍有不少并發(fā)癥。Wolfsen 等［9］對69 例BE 合并HGD 患者和33 例EAC患者應(yīng)用Ps 行PDT 的試驗進行回顧性分析，得出:PDT 的主要并發(fā)癥為食管狹窄(20%)、光過敏(18%)、心臟并發(fā)癥(2%)、食管穿孔(1%)。因此，未來PDT 應(yīng)用于BE 還需不斷改進光敏劑，進一步探索照射方法，減少副作用及并發(fā)癥。

2 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)

內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)是通過內(nèi)鏡利用電流接觸人體時產(chǎn)生的熱效應(yīng)，使病灶組織凝固、壞死，達到凝固切割的目的。近年來常被用于治療BE 合并HGD 和(或)黏膜內(nèi)腺癌，常用的技術(shù)包括透明帽輔助內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR with a cap，EMRC)和套扎器輔助內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR with ligation，EMRL)。兩種技術(shù)均可切除相應(yīng)深度的組織，作組織病理學(xué)分期，并且具有類似的并發(fā)癥［10］。王昌雄等［11］應(yīng)用EMRC 治療14 例伴有輕或中度異型增生的BE 患者，治療均一次性完成，無出血、穿孔、狹窄等并發(fā)癥。術(shù)后6 個月復(fù)查內(nèi)鏡，13 例無復(fù)發(fā)，1 例內(nèi)鏡下可見新生的鱗狀上皮間有病理證實為柱狀上皮的黏膜，應(yīng)用氬離子凝固治療后消失。施宏等［12］采用單環(huán)或多環(huán)套扎器應(yīng)用EMRL 治療57例BE 患者，研究表明EMRL 應(yīng)用于BE 的診斷和治療安全有效。EMR 的主要并發(fā)癥是食管狹窄，最近有研究報道狹窄的發(fā)生率可高達88%［13］。且EMR 在治療BE 合并HGD 和(或)黏膜內(nèi)腺癌時，3 年后復(fù)發(fā)率較高。由于其并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率高，因此，需在治療后定期復(fù)查、長期監(jiān)測，必要時行再次治療。

3 內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)

內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是指在內(nèi)鏡下經(jīng)黏膜下層，將病灶與其下正常的黏膜下層逐步剝離，以達到將病灶完整切除的目的。Neuhaus 等［14］對99 例BE 相關(guān)的T1a 期腫瘤行ESD，并平均隨訪17 個月。發(fā)現(xiàn)R0 切除(切除后顯微鏡下無殘留)成功率為38.5%。完整的腸上皮化生及腫瘤的根除率分別為53.6%和96.4%。在射頻消融的輔助治療下，完整的腸上皮化生根除率可增加至80%。ESD 較EMR 更能降低病變殘留率及復(fù)發(fā)率，但由于ESD 對操作醫(yī)師技術(shù)要求較高且操作時間長，出現(xiàn)出血和穿孔等并發(fā)癥率高，在一定程度上制約了其在BE 治療中的應(yīng)用［15］。

4 冷凍療法

冷凍療法(cryotherapy)是內(nèi)鏡領(lǐng)域中一種相對較新的燒灼技術(shù)，是通過內(nèi)鏡將液氮或二氧化碳噴灑于病變部位，在驟冷的狀態(tài)下導(dǎo)致細胞破壞、組織缺血壞死，從而達到治療目的。Gosain 等［16］用液氮噴霧冷凍療法治療32 例BE 合并HGD 患者，平均隨訪37 個月(24 ～57 個月)，96%的患者完全根除HGD，81%的患者根除了腸上皮化生。冷凍療法最常見的副作用是不適和食管狹窄［17］。冷凍療法可以安全有效地根除BE合并HGD，近期療效較好，且操作簡便，但需長期隨訪以積累更多經(jīng)驗。

5 射頻消融

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)是通過內(nèi)鏡上的定向射頻消融裝置所產(chǎn)生的高能量熱能選擇性地作用于食管表面病變黏膜而發(fā)揮治療作用。Dulai 等［18］行RFA 治療72 例BE 患者，其中49%合并HGD，22%發(fā)展為EAC，17%合并LGD，平均隨訪9.5個月后發(fā)現(xiàn)，完整腸上皮化生和異型增生的清除率分別為79%和89%。有研究表明RFA 相對于其他消融術(shù)是一種治愈率高、并發(fā)癥少的治療方式［19］。其并發(fā)癥主要包括出血、黏膜撕裂、心律失常等，但RFA 的長期療效還需進一步研究。

6 氬離子凝固術(shù)

氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation，APC)是通過一種非接觸性的凝固技術(shù)，可通過電離的氬氣將高頻電能傳送至病變組織表面，使其發(fā)生凝固變性甚至壞死。劉邦倫等［20］選擇62 例患者進行APC 治療，術(shù)后給予奧美拉唑輔助治療。62 例均完成治療，其中一次APC 治療即獲得消除者54 例，二次治療者5 例，三次治療者3 例。12 例治療期間有輕度并發(fā)癥，為胸骨后疼痛，經(jīng)抑酸劑和黏膜保護劑治療1 周內(nèi)癥狀改善。APC 是一種安全、有效的治療BE 的方法，且操作簡便，臨床療效肯定，已被許多國家應(yīng)用于BE 的內(nèi)鏡治療。但APC 治療的并發(fā)癥主要是食管狹窄、胸骨后不適、黏膜下積氣、遲發(fā)性穿孔，甚至導(dǎo)致死亡，因此，也在一定程度上制約了APC 療法在BE 中的應(yīng)用。

7 熱探頭

熱探頭(heater probe)治療是通過其機械壓迫和高溫熱傳導(dǎo)作用到病變組織，使其脫水、凝固和燒灼從而達到治療目的。熱探頭治療BE 是一種相對廉價的治療方式，但相關(guān)治療報道甚少。Michopoulos 等［21］用熱探頭治療13 例非異型增生的BE 患者，隨后服用奧美拉唑(40 mg/d)，1 ～5 個療程后，肉眼觀察所有的Barrett 黏膜被切除，但在隨后的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)停用奧美拉唑后是否復(fù)發(fā)可能與Barrett 上皮的長度有關(guān)。因此，需進一步探究熱探頭在BE 中的應(yīng)用并不斷積累隨訪資料。

8 激光療法

激光療法(laser treatment)是通過激光產(chǎn)生的熱能效應(yīng)作用于病變黏膜，造成深層組織的損傷。內(nèi)鏡激光治療可用的激光器有摻釹釔、鋁石榴石(ND:YAG)激光，At+(氬離子)激光和氬離子染料激光(argondye laser)等。Weston 等［22］用ND:YAG 接觸式激光治療14例伴有HGD 的BE 和/或早期Barrett 食管腺癌。其中11 例(78.6%)治療后內(nèi)鏡和組織學(xué)證實Barrett 組織完全消除;2 例95%的Barrett 組織被消除，殘留含杯狀細胞但沒有異型增生的化生柱狀上皮;1 例患者的Barrett黏膜消融了75%，殘留LGD Barrett 黏膜。激光療法的并發(fā)癥主要為食管狹窄、出血等。激光療法對短段BE患者治療效果較好，但有報道其需反復(fù)多次治療［23］。

9 多極電凝術(shù)

多極電凝術(shù)(multipolar electrocoagulation，MPEC)是通過內(nèi)鏡活檢通道的探頭傳遞電能到病變黏膜，達到破壞組織治療疾病的目的。多次應(yīng)用MPEC 治療成功消融整個BE 的概率通常為80% ～90%。Allison等［24］應(yīng)用MPEC 對139 例無異型增生BE 患者治療并進行10 年隨訪，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率＜5%，并發(fā)癥率＜5%，無進展為腺癌和HGD。Sampliner 等［25］采用MPEC 聯(lián)合奧美拉唑(40 mg，2 次/d)治療58 例BE 患者并隨訪6個月，結(jié)果85%的患者內(nèi)鏡下證實得到逆轉(zhuǎn)，78%內(nèi)鏡和組織學(xué)證實得到逆轉(zhuǎn)，4 例(6.9%)殘留腸上皮化生。表明非異型增生的BE 患者大多數(shù)能夠通過MPEC 聯(lián)合抑酸劑逆轉(zhuǎn)BE 上皮。MPEC 治療的并發(fā)癥主要是出血、一過性的胸部不適、吞咽困難和食管狹窄等。MPEC 治療BE 后需定期內(nèi)鏡檢查和活檢。

總之，內(nèi)鏡介入治療具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)性、切除率較高等優(yōu)點，并且能有效地降低EAC 的發(fā)生率。由于藥物和手術(shù)治療BE 有一定的局限性，因此，內(nèi)鏡介入治療越來越受到廣大臨床醫(yī)師和患者的青睞。如果能進一步改善這些內(nèi)鏡介入治療技術(shù)，不斷降低治療的并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率，提高患者的生活質(zhì)量，相信其將會更廣泛地應(yīng)用于臨床。

［1］ Joshua B，Gabor K. Barrett esophagus:when to endoscope［J］. Clin Endosc，2014，47(1):40-46.

［2］ Fitzgerald RC，Triadafilopoulos G. Recent developments in the molecular characterization of Barrett's esophagus［J］. Dig Dis，1998，16(2):63-80.

［3］ Wolfsen HC. Endoluminal therapy for esophageal disease:an introduction［J］. Gastrointest Endosc Clin N Am，2010，20(1):1-10.

［4］ Barr H，Kendall C，Bazant-Hegemark F，et al. Endoscopic screening and surveillance for Barrett's esophagus clinical implications ［J］.Med Gen Med，2006，8(2):88-90.

［5］ Vani JA，Irving W. Endotherapy for Barrett's esophagus［J］. Am J Gastroenterol，2012，107(11):827-833.

［6］ Shishkova N，Kuznetsova O，Berezov T. Photodynamic therapy in gastroenterology［J］. J Gastrointest Cancer，2013，44(3):251-259.

［7］ Fayter D，Corbett M，Heirs M，et al. A systematic review of photodynamic therapy in the treatment of pre-cancerous skin conditions，Barrett's oesophagus and cancers of the biliary tract，brain，head and neck，lung，oesophagus and skin［J］. Health Technol Assess，2010，14(37):39-45.

［8］ Badreddine RJ，Prasad GA，Wang KK，et al. Prevalence and predictors of recurrent neoplasia after ablation of Barrett's esophagus［J］.Curr Gastrointest Endosc，2010，71(4):697-703.

［9］ Wolfsen HC，Hemminger LL，Wallace MB，et al. Clinical experience of patients undergoing photodynamic therapy for Barrett's dysplasia or cancer［J］. Aliment Pharmacol Ther，2004，20(10):1125-1131.

［10］ Abrams JA，F(xiàn)edi P，Vakiani E，et al. Depth of resection using two different endoscopic mucosal resection techniques［J］. Endoscopy，2008，40(5):395-359.

［11］ Wang CX，Zhou PH，Li HG，et al. Endoscopic mucosal resection with a cap for Barrett's esophagus［J］. Chin J Gastrointest Surg，2011，14(9):694-694.王昌雄，周平紅，黎紅光，等. 透明帽輔助內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)治療Barrett 食管［J］. 中華胃腸外科雜志，2011，14(9):694-694.

［12］ Shi H，Jiang SJ，Wang YG，et al. Band ligation-assisted endoscopic mucosal resection for Barrett esophagus:killing two birds with one stone［J］. Chin J Clinicians，2010，4(4):410-413.施宏，蔣圣軍，王永光，等. 套扎輔助內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)治療Barrett 食管的前瞻性研究［J］. 中華臨床醫(yī)師雜志，2010，4(4):410-413.

［13］ van Vilsteren FG，Pouw RE，Seewald S，et al. Stepwise radical endoscopic resection versus radiofrequency ablation for Barrett's oesophagus with high-grade dysplasia or early cancer:a multicentre randomised trial［J］. Gut，2011，60(6):765-773.

［14］ Neuhaus H，Terheggen G，Rutz EM，et al. Endoscopic submucosal dissection plus radiofrequency ablation of neoplastic Barrett's esophagus［J］. Endoscopy，2012，44(12):1105-1113.

［15］ Spechler SJ，F(xiàn)itzgerald RC，Prasad GA，et al. History，molecular mechanisms，and endoscopic treatment of Barrett's esophagus［J］.Gastroenterology，2010，138(3):854-869.

［16］ Gosain S，Mercer K，Twaddell WS，et al. Liquid nitrogen spray cryotherapy in Barrett's esophagus with high-grade dysplasia:long-term results［J］. Gastrointest Endosc，2013，78(2):260-265.

［17］ John D. The use of cryotherapy for treatment of Barrett esophagus［J］.Gastroenterol Hepatol，2013，9(12):811-813.

［18］ Dulai PS，Pohl H，Levenick JM，et al. Radiofrequency ablation for long-and ultralong-segment Barrett's esophagus:a comparative longterm follow-up study ［J］. Gastrointest Endosc，2013，77 (4):534-541.

［19］ Rees JR，Lao-Sirieix P，Wong A，et al. Treatment for Barrett's esophagus［J］. Cochrane Database Sys Rev，2010，20(1):CD004060.

［20］ Liu BL，Wang Y，Wang JH. Effects of argon plasma coagulation under endoscopic on Barrett's esophagus［J］. Chongqing Medicine，2010，39(17):2342-2343.劉邦倫，王玨，王江紅. Barrett 食管內(nèi)鏡下氬離子凝固術(shù)治療療效觀察［J］. 重慶醫(yī)學(xué)，2010，39(17):2342-2343.

［21］ Michopoulos S，Tsibouris P，Bouzakis H，et al. Complete regression of Barrett's esophagus with heat probe thermocoagulation:mid-term results［J］. Gastrointest Endosc，1999，50(2):165-172.

［22］ Weston AP，Sharma P. Neodymium:ytrium-aluminum garnet contact laser ablation of Barrett's high grade dysplasia and early adenocarcinoma［J］. Am J Gastroenterol，2002，97(12):2998-3006.

［23］ Zheng XM，Li M. Progress of endoscopic treatment of Barrett's esophagus［J］. Anhui Medical and Pharmaceutical Journal，2011，15(9):1165-1167.鄭曉敏，李敏. Barrett 食管內(nèi)鏡下治療進展［J］. 安徽醫(yī)藥，2011，15(9):1165-1167.

［24］ Allison H，Banchs MA，Baois PA，et al. Long-term remission of nondysplastic Barrett's esophagus after multipolar electrocoagulation ablation:report of 139 patients with 10 years of follow-up［J］. Gastrointest Endosc，2011，73(4):651-658.

［25］ Sampliner RE，F(xiàn)aigel D，F(xiàn)ennerty MB，et al. Effective and safe endoscopic reversal of nondysplastic Barrett's esophagus with thermal electrocoagulation combined with high-dose acid inhibition:a multicenter study［J］. Gastrointest Endosc，2001，53(6):554-558.