左中寶，邢　輝

抗病毒治療患者HIV耐藥發(fā)生的研究進(jìn)展

左中寶，邢輝

由于HIV的高度變異性，患者在服用抗病毒藥物時(shí)易產(chǎn)生耐藥，耐藥的產(chǎn)生是影響治療效果和患者預(yù)后的重要原因。本文對(duì)抗病毒治療人群HIV耐藥流行及其影響因素相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧。

HIV；抗病毒藥物；藥物耐受性；依從性

2015年7月，全國(guó)（不含港澳臺(tái)）共報(bào)告法定傳染病720 085例，死亡1277例，其中AIDS死亡人數(shù)989例（77.4%）［1］。AIDS目前仍是危害人類(lèi)生命和健康較嚴(yán)重的傳染性疾病之一。自1996年實(shí)施高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）方法后，治療效果獲得較大提高。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)6大類(lèi)藥物用于AIDS的治療，分別為：核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）、非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（protease inhibitor，PIs）、融合抑制劑、進(jìn)入抑制劑和整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（integrase strand transfer inhibitors，INTIs）。

在WHO的倡導(dǎo)和全球各國(guó)的積極努力下，AIDS的抗病毒治療得以廣泛展開(kāi)。截至2014年底，全球已累計(jì)治療1490萬(wàn)例患者，其中1350萬(wàn)例中低等收入國(guó)家的患者正在接受治療［2］。中國(guó)從2002年開(kāi)始實(shí)行AIDS國(guó)家免費(fèi)抗病毒治療項(xiàng)目并快速推進(jìn)，到2014年底累計(jì)已治療363 085例［3］。2013年和2014年新增治療人數(shù)累計(jì)達(dá)154 869例［3-4］，相當(dāng)于2002—2011年近10年的總治療人數(shù)［5］。

然而，由于HIV本身具有高度的變異性，在藥物的選擇壓力下，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，耐藥毒株會(huì)逐漸取代野生毒株，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。HIV耐藥株的出現(xiàn)及流行傳播，嚴(yán)重影響了臨床抗病毒治療效果，加大了全球AIDS預(yù)防控制的難度。在美國(guó)的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，病毒載量≥500 copies/ml的抗病毒治療患者中耐藥率高達(dá)76%，耐藥的發(fā)生是影響HAART長(zhǎng)期療效的主要因素之一，使得AIDS患者病死率升高［6］。擴(kuò)大治療的同時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致較多耐藥患者的出現(xiàn)，影響一線藥物抗病毒治療方案的長(zhǎng)期有效性，值得各級(jí)部門(mén)密切關(guān)注。

1　HIV耐藥株流行現(xiàn)狀

1.1耐藥流行情況目前我國(guó)推薦的一線抗病毒藥物由2種NRTIs和1種NNRTIs組成，而二線藥物方案由2種NRTIs和1種PIs組成。2004—2006年國(guó)內(nèi)31個(gè)省的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過(guò)17.4（中位數(shù)）個(gè)月的治療后，總的耐藥率為19.2%［7］。而另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)2003—2012年的研究中發(fā)現(xiàn)，2003—2008年的耐藥率為15.4%，2008—2012年的耐藥率為5.4%；作者分析耐藥率下降的原因?yàn)槲覈?guó)從2005年以后使用拉米夫定（LAM）替換去羥肌苷（DDI）治療，從而有效地降低了HIV耐藥率［8］。在2011—2012年的隊(duì)列研究中也可以觀察到，江蘇省、貴州省、湖南省和重慶市的448例患者經(jīng)過(guò)12個(gè)月的治療后，耐藥率僅為2.5%（11/448）［9］。

我國(guó)2007—2013年HIV病毒抑制失敗人群Meta分析發(fā)現(xiàn)，耐藥率為57%（95%CI 49%～65%），而NNRTIs、NRTIs和PIs類(lèi)耐藥率依次為54%、40%和1.45%［10］。而在我國(guó)吸毒人群中的研究發(fā)現(xiàn)，2003—2012年的929例靜脈注射吸毒人群病毒抑制失敗（病毒載量≥1000 copies/ml）的175份樣本中，68例發(fā)生耐藥突變（38.9%），對(duì)NRTIs、NNRTIs 和PIs的耐藥率分別是52.9%、76.5%和4.4%［11］。同樣在2010—2011年河南省的一項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，納入了一線藥物治療時(shí)間超過(guò)1年的病毒抑制失敗患者共3235例，2095例（64.76%）發(fā)生耐藥，對(duì)NRTIs、NNRTIs和PIs的耐藥率分別是50.26%、63.12%和1.30%，42.60%的病毒抑制失敗患者既對(duì)NNRTIs耐藥又對(duì)NRTIs耐藥［12］。因?yàn)橹委熑巳悍玫亩酁閮H含NRTIs和NNRTIs的一線藥物，而PIs類(lèi)藥物的使用人數(shù)較少，以上研究均證實(shí)了我國(guó)的HIV耐藥主要集中在NNRTIs和NRTIs類(lèi)藥物，而針對(duì)PIs的耐藥率還較低。

其他國(guó)家的耐藥流行情況則與我國(guó)不同。意大利的一項(xiàng)研究表明，近10年來(lái)隨著PIs類(lèi)藥物的擴(kuò)大使用，NRTIs的耐藥率從2003—2004年的79.1%下降到2010—2012年的40.8%，NNRTIs從77.8%降到53.8%，PIs從59.8%降到18.9%，這表明PIs類(lèi)藥物的推廣使用可以減少耐藥的產(chǎn)生［13］。而韓國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)NNRTIs、NRTIs和PIs類(lèi)藥物的耐藥率分別是27.2%、41.9%和23.3%［14］。歐洲的研究發(fā)現(xiàn)，1997—2012年接受耐藥測(cè)試的人群中，對(duì)NNRTIs、NRTIs和PIs類(lèi)藥物的耐藥率分別是51.6%、70.3% 和46.1%［15］。發(fā)達(dá)國(guó)家由于經(jīng)濟(jì)水平高，患者更早開(kāi)始服用PIs類(lèi)藥物，因此PIs類(lèi)藥物的耐藥率已遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于我國(guó)，但這些國(guó)家推廣服用PIs類(lèi)藥物以后，治療患者的總體耐藥率呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)。

1.2耐藥毒株突變我國(guó)的一些研究發(fā)現(xiàn)，NNRTIs的耐藥突變位點(diǎn)主要是K103N和Y181C，除此以外還有一些其他的突變位點(diǎn)如G190A/S/E和K101E/H/P等［7，16］。泰國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，引起奈韋拉平（NVP）耐藥相關(guān)突變位點(diǎn)出現(xiàn)頻率最高的是Y181C（54.3%），而引起依非韋倫（EFV）耐藥相關(guān)突變位點(diǎn)出現(xiàn)頻率最高的則為K103N（56.5%）［17］。

NRTIs最常見(jiàn)的耐藥突變位點(diǎn)是M184V，除此以外還包括多雙脫氧核苷類(lèi)耐藥和胸苷類(lèi)似物耐藥突變等。M184V是導(dǎo)致LAM耐藥的主要突變，使用LAM作為單一藥物進(jìn)行治療時(shí)，M184V突變可以在幾周內(nèi)取代野生毒株，并且當(dāng)LAM作為HARRT中的一種藥物時(shí)，M184V突變總是首先出現(xiàn)［18］。河南省［12-19］、云南?。?0］、2009—2010年全國(guó)隊(duì)列研究［16］以及國(guó)外的研究［21-22］均發(fā)現(xiàn)耐藥突變位點(diǎn)發(fā)生率最高的是M184V。

PIs類(lèi)藥物由于在我國(guó)使用較少，時(shí)間也較晚，所以統(tǒng)計(jì)出的突變位點(diǎn)的頻數(shù)都較低，包括L90M、I54V、I47V和M46I等。但國(guó)外使用較多的常見(jiàn)突變位點(diǎn)有L90M、V82A/T/F及I84V等。PIs的耐藥突變常需幾個(gè)突變位點(diǎn)的積累才可以產(chǎn)生耐藥，然而有研究發(fā)現(xiàn)某些特定的突變?nèi)鏘47A和V32I，可以導(dǎo)致對(duì)PIs的高度耐藥［23］。

2　HIV耐藥影響因素

HIV耐藥是由多種原因造成的，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，耐藥發(fā)生與基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、初始治療方案、基線病毒載量和依從性有關(guān)［7，12，16］。

2.1CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)WHO推薦將CD4+T淋巴細(xì)胞≤500/μl作為開(kāi)始抗病毒治療的初始時(shí)間，而我國(guó)最新的2012版HIV治療指南中也采用了這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。提高CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可以使患者在早期得到治療，從而獲得更好的病毒抑制和臨床治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)始治療時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥500/μl的患者發(fā)生耐藥的危險(xiǎn)性顯著低于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜500/μl的患者，并且高CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)組在病毒抑制和依從性上也要顯著優(yōu)于低CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)組［24］。然而也有相反的研究結(jié)論，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高（≥300/μl）的患者在開(kāi)始聯(lián)合抗病毒治療后更容易從HIV護(hù)理中心退出，這也會(huì)導(dǎo)致部分高CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)患者的病毒抑制失敗［25］。故提高患者開(kāi)始治療時(shí)的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)雖有助于增強(qiáng)病毒抑制、提高服藥依從性和降低耐藥發(fā)生等，但長(zhǎng)期的綜合效果還需要更多的研究證實(shí)。

2.2藥物①遺傳屏障：遺傳屏障是指病毒對(duì)特定的藥物產(chǎn)生耐藥并逃避藥物的選擇壓力所需要突變的堿基個(gè)數(shù)。單獨(dú)使用一種NNRTIs可在很短的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生耐藥，這是因?yàn)樵擃?lèi)藥物耐藥“遺傳屏障”較低，只需單個(gè)位點(diǎn)的突變即可引發(fā)耐藥。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，使用單劑NVP阻斷母嬰傳播的婦女會(huì)產(chǎn)生耐藥，而且出生后的嬰兒會(huì)比成人更快產(chǎn)生NVP耐藥，即使妊娠后期服用單劑替諾福韋酯（TDF）/恩曲他濱的婦女也無(wú)法阻斷NNRTIs耐藥的產(chǎn)生［26］。然而PIs耐藥“遺傳屏障”較高，需要多位點(diǎn)的突變和更長(zhǎng)時(shí)間才能產(chǎn)生耐藥。因此選擇高“遺傳屏障”的藥物會(huì)減少耐藥的發(fā)生。②治療藥物方案：藥物治療方案的不同會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生影響。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，患者在2008年以前服用以DDI和LAM為基礎(chǔ)的抗病毒治療藥物，以LAM為基礎(chǔ)的抗病毒治療藥物在依從性、病毒抑制和耐藥發(fā)生上的結(jié)果顯著優(yōu)于以DDI為基礎(chǔ)的抗病毒治療藥物［8］。目前中國(guó)推薦的一線和二線標(biāo)準(zhǔn)化治療藥物為T(mén)DF/齊多夫定（AZT）+LAM+EFV/NVP和TDF/AZT+LAM+洛匹那韋/利托那韋，而現(xiàn)在歐美國(guó)家嘗試一種新的二聯(lián)藥物治療方案即阿扎那韋/利托那韋+LAM。該方案有效、安全且治療效果不低于傳統(tǒng)的三聯(lián)藥物［27-28］。與傳統(tǒng)的治療方案相比，它可以降低NRTIs的長(zhǎng)期毒性，減少抗病毒治療的費(fèi)用［29］。Blanco等［30］研究發(fā)現(xiàn)，患者服用相同成分的單一藥片方案與非單一藥片方案相比，服藥的簡(jiǎn)單性使得患者具有良好的依從性，從而可以有效減少耐藥的發(fā)生。

2.3依從性保持服藥依從性可以有效地減少HIV耐藥產(chǎn)生。早期研究已經(jīng)證明，對(duì)HARRT依從性提高10%，疾病的進(jìn)展就會(huì)降低21%［31］。研究結(jié)果顯示，當(dāng)服藥依從性為70%～80%時(shí)，發(fā)生耐藥的危險(xiǎn)比服藥依從性更差的患者還要高。這可能是因?yàn)榉幰缽男圆畹幕颊唧w內(nèi)藥物濃度低，低藥物濃度無(wú)法形成選擇壓力，而服藥依從性在70%～80%的患者體內(nèi)藥物濃度不能完全抑制病毒的復(fù)制，但是同時(shí)又可以對(duì)耐藥毒株形成充足的選擇壓力。國(guó)內(nèi)外許多研究都已經(jīng)證明依從性差會(huì)導(dǎo)致耐藥的發(fā)生［7，12，32-33］。因此，有必要開(kāi)展更多的健康教育工作，提高患者的依從性，減少HIV耐藥的發(fā)生。

影響服藥依從性的因素有很多，Glass等［34］發(fā)現(xiàn)可以增加依從性的因素有方案的簡(jiǎn)化、聯(lián)合抗病毒治療藥物種類(lèi)的改變、聯(lián)合抗病毒治療時(shí)間的減少和使用聯(lián)合藥物，降低依從性的因素有年齡較小、基礎(chǔ)教育、靜脈吸毒、酒精依賴和抑郁等因素。Anuradha等［35］研究發(fā)現(xiàn)高CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、患者對(duì)抗病毒治療的信心及積極健康的心理有助于好的依從性。亞洲一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，服用NNRTIs+NRTIs藥物患者的依從性顯著低于服用NRTIs+PIs藥物的患者［36］。

2.4其他影響HIV耐藥產(chǎn)生的原因還有患者年齡、治療時(shí)間和WHO臨床分期等。研究發(fā)現(xiàn)，小于30歲的患者發(fā)生耐藥的危險(xiǎn)更高；隨著治療時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)，耐藥率也就越高；WHO臨床分期Ⅲ/Ⅳ型由于患病程度較高，發(fā)生耐藥的可能性也就越大［12］。

3　展　望

HIV的擴(kuò)大化治療已經(jīng)在全球逐漸開(kāi)展并取得了良好的療效，但是目前的治療方案僅能控制病情，而HIV治療的最終目的是使患者痊愈，隨著美國(guó)“密西西比嬰兒”以及“波士頓病人”的出現(xiàn)，我們相信“治愈”并非遙不可及［37］。

在目前的情況下，免費(fèi)抗病毒治療產(chǎn)生的實(shí)際費(fèi)用是少于因HIV額外感染治療產(chǎn)生的費(fèi)用，也就是說(shuō)，提供免費(fèi)的抗病毒治療可以減少HIV的額外感染，從經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度上說(shuō)，節(jié)省政府開(kāi)支的同時(shí)降低HIV的傳播，繼而減少HIV感染者的增加［38］。但是在擴(kuò)大治療的同時(shí)須做好相應(yīng)的監(jiān)測(cè)，盡可能地避免HIV耐藥的產(chǎn)生和傳播。病毒載量被認(rèn)為是衡量抗HIV治療最可靠的指標(biāo)，然而在一些中低等收入國(guó)家，由于技術(shù)及資金的原因，往往無(wú)法進(jìn)行病毒載量的測(cè)定［39］。因此WHO推薦在中低等收入國(guó)家采用免疫學(xué)指標(biāo)衡量抗HIV治療，而一些研究已經(jīng)證實(shí)了免疫學(xué)指標(biāo)在預(yù)測(cè)病毒學(xué)失敗上的低效［40-41］。因此，有學(xué)者通過(guò)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)推導(dǎo)病毒載量，以此來(lái)指導(dǎo)對(duì)患者的干預(yù)和治療，為抗病毒藥物的合理選擇提供指導(dǎo)［42］。

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（2015-10-10收稿2015-11-08修回）

（責(zé)任編委王永怡本文編輯盧福昱）

Research advances in HIV drug resistance
among patients receiving antiretroviral treatment

ZUO Zhong-bao，XING Hui*Division of Virology and Immunology，National Center for AIDS/STD Control and Prevention，Chinese Center for Disease Control and Prevention，Beijing 102206，China *Corresponding author，E-mail:xingh@chinaaids.cn

Due to high variability of HIV，drug resistance tends to occur in patients taking antiviral agents，which is an important factor affecting the therapeutic efficacy and prognosis.This article provides an overview of prevalence of HIV drug resistance among patients receiving antiviral therapy and the factors influencing drug resistance.

HIV；antiviral agents；drug tolerance；compliance

邢輝，E-mail:xingh@chinaaids.cn

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.004

國(guó)家“十二五”科技重大專(zhuān)項(xiàng)（2012ZX10001-002、2013ZX10005-001）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81471962、81261120393）；廣西八桂學(xué)者艾滋病防控關(guān)鍵技術(shù)崗位專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)

102206北京，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心病毒及免疫研究室（左中寶、邢輝）