呂　颯，游紹莉，朱　冰，辛紹杰

《慢性乙型肝炎防治指南》（2015更新版）要點(diǎn)解讀

呂颯，游紹莉，朱冰，辛紹杰

本文對2015年版與2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》在臨床診斷指標(biāo)的變化、抗病毒治療策略的調(diào)整以及特殊患者治療推薦意見方面進(jìn)行要點(diǎn)分析和解讀，以期能更好地理解新版指南，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

乙型肝炎，慢性；乙型肝炎病毒；指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)為了規(guī)范慢性乙型肝炎（乙肝）的預(yù)防與診治，于2005年組織有關(guān)專家制訂了我國第一版《慢性乙型肝炎防治指南》，并于2010年進(jìn)行了第一次修訂［1］，時(shí)隔5年，再次對指南進(jìn)行更新［2］。盡管近幾年歐洲、美國以及亞洲太平洋等地區(qū)相關(guān)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)都進(jìn)行了指南的更新，但我國更新版的指南對于我國慢性乙肝的診療應(yīng)該更有針對性。下面就中國2015更新版指南變化要點(diǎn)進(jìn)行解讀。

1　人群病毒攜帶率和預(yù)防疫苗接種劑量的變化

2006年全國乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，標(biāo)志著中國從由乙肝的高流行區(qū)轉(zhuǎn)為中流行區(qū)［1］。新版指南增加了2014年的最新調(diào)查結(jié)果，即1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg攜帶率分別為0.32%、0.94%和4.38%［2］。換言之，就是低年齡組人群的HBV攜帶率大幅度下降，顯示出國家乙肝疫苗預(yù)防接種的巨大成果。

在預(yù)防疫苗接種劑量方面，去除了2010年版的低劑量，對新生兒推薦10 μg重組酵母乙肝疫苗或20 μg倉鼠卵巢細(xì)胞重組乙肝疫苗，對成人建議接種20 μg重組酵母乙肝疫苗或20 μg倉鼠卵巢細(xì)胞重組乙肝疫苗。免疫功能低下或無應(yīng)答者，也都要增加疫苗的接種劑量（如60 μg）和針次。這些都來自于國際高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，認(rèn)為高劑量會(huì)獲得高免疫應(yīng)答。

2　臨床診斷方面的新指標(biāo)

2.1實(shí)驗(yàn)室和病理檢查診斷方面新版指南中將乙肝血清學(xué)檢測中HBsAg定量檢測作為A級證據(jù)，認(rèn)為HBsAg定量檢測對于預(yù)測疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后有重要作用。同時(shí)也提到在HBeAg陽性的慢性乙肝患者中，抗HBc抗體的基線水平對聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，Peg-IFN）和核苷（酸）類藥物治療的療效有一定的預(yù)測價(jià)值，但因?yàn)閷τ诳笻Bc抗體目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的試劑盒進(jìn)行檢測，因此還須要進(jìn)一步研究。新版指南在病理診斷中引入國際上常用的評價(jià)肝臟組織炎癥壞死及纖維化程度的Metavir評分系統(tǒng)，旨在規(guī)范肝臟病理的評價(jià)體系，對于規(guī)范評估抗病毒治療后肝纖維化或肝硬化的逆轉(zhuǎn)情況有了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2.2肝纖維化的非侵襲性診斷方面肝臟穿刺活體組織檢查（肝活檢）雖然是診斷肝纖維化或肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但畢竟是一種有創(chuàng)操作。新版指南除了推薦瞬時(shí)彈性成像這種較為成熟的無創(chuàng)檢查，還推薦了2個(gè)指標(biāo)即AST與PLT比率指數(shù)（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）評分和FIB-4指數(shù)［（年齡×AST）/（PLT×ALT平方根）］，都是基于氨基轉(zhuǎn)移酶和PLT的比率來判斷肝纖維化或肝硬化，相對應(yīng)的纖維化分期采用的是Metavir系統(tǒng)。APRI評分如果＞2，預(yù)示患者已發(fā)生肝硬化，其在診斷HBV相關(guān)顯著肝纖維化方面有較好的準(zhǔn)確性，可使1/3的肝硬化患者避免肝活檢［3］。FIB-4指數(shù)在HCV感染所致的無創(chuàng)肝纖維化評估中應(yīng)用較多，但乙肝方面的研究較少，在不同病因所致的肝炎中此評分的界值都有所不同。因?yàn)橛?jì)算和判讀簡便，這2個(gè)評分也被WHO所推薦［3］。但須注意的是我國的乙肝患者經(jīng)常使用一些保肝降酶藥物，這些藥物可能會(huì)導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶降低，因此計(jì)算出的評分欠準(zhǔn)確，須在患者使用降酶藥物之前計(jì)算評分。

3　抗病毒治療策略的調(diào)整

3.1治療目標(biāo)更加明確具體總體的治療目標(biāo)無變化，但與2010年版指南相比，提出了更加具體的治療終點(diǎn)，即理想終點(diǎn)、滿意終點(diǎn)和可接受的基本終點(diǎn)。前2個(gè)終點(diǎn)都是希望能夠達(dá)到“停藥后的持久應(yīng)答不反彈”。新版指南提到了對于部分合適的患者應(yīng)盡可能追求“臨床治愈”，旨在追求更高的目標(biāo)，才能更好地減緩疾病進(jìn)程。

3.2須進(jìn)一步行抗病毒治療評估的患者年齡降低新版指南在適應(yīng)證方面與2010年版指南類似，仍然建議根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT水平和肝病嚴(yán)重程度來決定。但對于疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大的患者即高危人群，新版指南建議應(yīng)該給予抗病毒治療，包括：①年齡大于30歲，ALT水平持續(xù)處于1～2倍正常值上限，或者雖然ALT正常，但有肝硬化或肝癌家族史，都建議行肝活檢或無創(chuàng)性評估，明確肝纖維化情況后決定是否進(jìn)行抗病毒治療；②存在肝硬化的客觀證據(jù)時(shí)，無論ALT水平如何，只要HBV DNA陽性，都應(yīng)該考慮抗病毒治療。新版指南將須進(jìn)一步評估的人群年齡降低到30歲，就是為了能更多地發(fā)現(xiàn)確實(shí)需要抗病毒治療的患者，早期阻止或減緩疾病的進(jìn)展。

3.3干擾素（interferon，IFN）聯(lián)合治療方案和預(yù)測因素的推薦在2010年版指南中并未對IFN聯(lián)合或序貫核苷（酸）類藥物治療給出推薦意見，隨著近幾年相關(guān)研究的開展，到目前為止雖然尚無結(jié)論性的意見，但是同步聯(lián)合或者使用核苷（酸）類藥物降低病毒載量后聯(lián)合或序貫Peg-IFN的方案，較核苷（酸）類藥物單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg滴度下降方面還是具有一定優(yōu)勢的［4-6］。但是也有臨床研究顯示聯(lián)合用藥并未在此方面有所提高［7］，且還應(yīng)考慮到IFN可能帶來的不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此新版指南仍然建議須繼續(xù)進(jìn)行深入評估。

IFN治療過程中的預(yù)測因素包括HBsAg定量和HBVDNA水平，新版指南利用這2個(gè)指標(biāo)給予了一定的路線圖。對于HBeAg陽性的患者，治療24周是重要的評估點(diǎn)，若HBsAg滴度＜1500 IU/ml，就可以繼續(xù)治療至48周；若HBsAg滴度＞20 000 IU/ml，繼續(xù)治療療效也不理想，應(yīng)該考慮停止Peg-IFN治療。對于HBeAg陰性的患者，治療12周是重要的評估點(diǎn)，若HBsAg滴度未下降且HBV DNA較基線下降＜2 log10IU/ml，也應(yīng)該考慮停止治療。大量的研究已經(jīng)證實(shí)HBsAg定量水平的變化是治療應(yīng)答的良好預(yù)測因素［8-11］。

3.4抗病毒一線用藥更為明確不同于2010年版指南，新版指南在初始治療的藥物選擇方面明確優(yōu)先推薦強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）或Peg-IFN，盡量不選用拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韋酯（ADV）及普通IFN。對于已經(jīng)開始服用LAM、LdT或ADV治療的患者，建議在抗病毒治療過程中按照“路線圖”概念指導(dǎo)用藥以提高療效并減少耐藥的發(fā)生。若已經(jīng)發(fā)生耐藥，TDF可以作為挽救治療單獨(dú)應(yīng)用。但不推薦改用或加用IFN類聯(lián)合治療，因?yàn)檠芯孔C實(shí)這種挽救治療的應(yīng)答率較低［12］。

3.5核苷（酸）類藥物抗病毒治療療程明顯延長

3.5.1HBeAg陽性慢性乙肝患者新版指南強(qiáng)調(diào)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后再鞏固治療時(shí)間至少3年，總療程至少4年，因此用藥時(shí)間明顯延長。近期所有公布的美國、歐洲以及亞洲太平洋肝病研究機(jī)構(gòu)的指南中都無類似具體時(shí)間的推薦，我國指南所制訂的推薦療程也是基于目前很多的臨床研究結(jié)果，這些研究已經(jīng)證實(shí)達(dá)到原來的停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥后復(fù)發(fā)幾率高，延長療程可減少復(fù)發(fā)。但究竟應(yīng)該延長多長時(shí)間，或者是否可以利用HBsAg定量水平或其他指標(biāo)來指導(dǎo)停藥時(shí)機(jī)，還需要更多的研究予以證實(shí)。

3.5.2HBeAg陰性慢性乙肝患者2010年版指南建議用藥后達(dá)到HBV DNA低于檢測下限以及ALT正常后，至少再鞏固1.5年（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變且總療程至少已達(dá)到2.5年者，可考慮停藥。但新版指南建議治療達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1.5年（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥。因此強(qiáng)調(diào)了這類患者停藥更要謹(jǐn)慎，因?yàn)閺?fù)發(fā)率高，應(yīng)該追求滿意的治療終點(diǎn)才能考慮停藥。

4　特殊患者的抗病毒治療方案推薦

新版指南對特殊患者抗病毒治療的推薦意見有11條，占整個(gè)指南推薦意見的一半，尤其較2010年版新增了有關(guān)腎臟疾病或高危風(fēng)險(xiǎn)患者的處理意見，是新版指南的一個(gè)亮點(diǎn)。

4.1應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者越來越多的研究已經(jīng)證實(shí)HBsAg陽性患者應(yīng)用免疫抑制劑或化療藥物治療期間或治療后，20%～50%可發(fā)生不同程度的HBV DNA載量升高，重者可發(fā)生肝衰竭甚至死亡，應(yīng)用核苷（酸）類藥物可預(yù)防性治療并減少HBV再激活［13-15］。新版指南建議在治療前對將接受的免疫抑制劑風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，并強(qiáng)調(diào)即使患者HBsAg陰性，只要抗HBc陽性，也應(yīng)在使用高風(fēng)險(xiǎn)的B細(xì)胞單克隆抗體等類藥物時(shí)，預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物。在選擇用藥方面對于預(yù)期療程較長的患者，推薦的仍然是強(qiáng)效低耐藥的核苷（酸）類藥物ETV 或TDF，而不再推薦LAM或ADV。

4.2HBV導(dǎo)致的肝衰竭新版指南明確推薦對于HBsAg陽性或HBV DNA陽性的急性或亞急性肝衰竭患者，應(yīng)盡早使用強(qiáng)效抗病毒藥物ETV或TDF。即使出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰及HBV DNA低于檢測下限，仍不能完全排除體內(nèi)殘存HBV，因此抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。對于慢加急或亞急性肝衰竭患者，只要HBV DNA陽性，均應(yīng)給予抗病毒治療。已有的臨床研究證實(shí)，在由HBV導(dǎo)致的肝衰竭治療過程中，HBV DNA下降的速度及程度與病情的預(yù)后有直接關(guān)系，核苷類藥物可以迅速降低HBV DNA水平，降低終末期肝病模型評分和Child-Pugh評分，提高患者長期生存率［16-17］。

4.3妊娠患者因HBeAg陽性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，仍有5%～15%發(fā)生慢性HBV感染。新版指南指出：①在抗病毒方面，HBV DNA高載量（＞2×106IU/ml）的孕婦，在充分溝通和知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、LdT或LAM治療；而對于HBsAg陽性、HBeAg陰性的孕婦無推薦意見。但有文獻(xiàn)報(bào)道新生兒經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防，保護(hù)率可達(dá)到98%～100%，因此無須給予抗病毒治療［18］。②在產(chǎn)后停藥時(shí)間方面，未給出具體時(shí)間點(diǎn)，建議可以產(chǎn)后停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測。但對于處于免疫耐受期，僅僅希望通過降低病毒載量阻斷母嬰垂直傳播而在妊娠后期加用抗病毒藥物的孕婦，確實(shí)面臨著很快停藥是否安全以及抗病毒治療是否值得的問題，這仍須進(jìn)一步研究。③在是否可以母乳喂養(yǎng)方面，建議產(chǎn)后可母乳喂養(yǎng)。雖然理論上HBV感染孕婦可能會(huì)通過乳汁將病毒傳染給嬰幼兒，但尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。相反，有證據(jù)表明，母乳喂養(yǎng)并不增加感染風(fēng)險(xiǎn)［19］，因此指南仍然推薦母乳喂養(yǎng)。但由于核苷（酸）類藥物可以通過乳汁分泌，服藥時(shí)哺乳是否對新生兒有一定影響尚不得而知，因此應(yīng)在停藥后根據(jù)每種藥物的半衰期酌情決定何時(shí)開始哺乳。

4.4兒童患者對兒童患者的治療更關(guān)注的是藥物安全性和長期使用的耐藥性問題。目前可適合兒童使用的抗病毒藥物比較受限。新版指南建議，2歲以上的兒童只能應(yīng)用普通IFN、LAM和ETV，12歲以上還可以選擇ADV和TDF，并無推薦應(yīng)用LdT 和Peg-IFN。因?yàn)槟壳癓dT還處于在兒童中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究階段，Peg-IFN α-2a也正在全球3歲以上兒童患者中進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，因此這2種藥物在兒童中的安全性和療效還須驗(yàn)證。

4.5腎損害患者HBV感染且未應(yīng)用抗病毒藥物的患者發(fā)生腎損害的幾率顯著高于非HBV感染者［18］，而且ADV和TDF在長期治療過程中血肌酐升高的發(fā)生率各為3.0%和2.2%，因此應(yīng)該避免在有腎臟疾病及高危風(fēng)險(xiǎn)的患者中應(yīng)用這2種藥物。這類患者應(yīng)該盡可能選擇可能具有腎臟保護(hù)功能的LdT或無明顯腎毒性且強(qiáng)效低耐藥的ETV。同時(shí)還應(yīng)注意患者的肌酐清除率、是否需要血液透析等情況，按照藥品說明書調(diào)整用藥劑量和間隔時(shí)間。

總之，新版指南在總結(jié)近期大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了重要的更新，其中突出的幾點(diǎn)為：①須進(jìn)行抗病毒治療評估的對象，將年齡從40歲降低到30歲，即使ALT正?；蜉p度升高，也應(yīng)盡量找到其明顯肝臟炎癥或纖維化的證據(jù)，積極給予抗病毒治療；②若應(yīng)用核苷（酸）類藥物，無論是普通患者還是特殊類型的患者，都建議選擇強(qiáng)效低耐藥藥物ETV或TDF；③無論HBeAg陽性或陰性，抗病毒治療的療程都應(yīng)延長，以避免停藥后復(fù)發(fā)；④指南結(jié)尾提到了10個(gè)待解決問題，都是凝練的有實(shí)際意義的臨床問題，為進(jìn)一步引導(dǎo)聚集臨床科研力量，獲得高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的研究提供了明確方向。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］.傳染病信息，2011，24（1）:1-12.

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（2015-11-20收稿2015-11-25修回）

（責(zé)任編委李軍本文編輯張?jiān)戚x）

Interpretation of the guideline of prevention and treatment of chronic hepatitis B（a 2015 update）

LV Sa，YOU Shao-li，ZHU Bing，XIN Shao-jie*Liver Failure Treatment and Research Center，302 Hospital of PLA，Beijing 100039，China *Corresponding author，E-mail:xinshaojie302@163.com

This article focuses on the differences between China guideline on prevention，care and treatment of chronic hepatitis B（2015 edition）and the one（2010 edition）in the diagnosis and treatment，including the changes of clinical diagnosis indicators，adjustment of antiviral treatment strategies and the treatment of special populations，so as to have a better understanding of the guideline （2015 edition）and provide guidance in clinical practice.

hepatitis B，chronic；hepatitis B virus；guidebooks

·導(dǎo)向與述評·

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.002

國家自然科學(xué)基金（81202330）；國家“十二五”科技重大專項(xiàng)（2012ZX10002004-005）

100039北京，解放軍第三〇二醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心（呂颯、游紹莉、朱冰、辛紹杰）

辛紹杰，E-mail:xinshaojie302@163.com