于 斌 陳孝銀

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632)

肺與大腸相表里理論研究進(jìn)展*

于 斌1,2陳孝銀2△

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632)

于斌，男，漢族，1984年3月出生，醫(yī)學(xué)博士，講師。2003年本科就讀于山東中醫(yī)藥大學(xué)，2008年起在暨南大學(xué)攻讀碩士和博士學(xué)位，期間主要從事中醫(yī)藥防治外感病機(jī)制探討、濕邪致病機(jī)制及中醫(yī)藥治療脾胃病的臨床和科學(xué)研究，參與導(dǎo)師主持的多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金及廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目。2014年9月供職于濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院中醫(yī)學(xué)教研室，現(xiàn)主持山東省自然科學(xué)基金1項(xiàng)，山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)，濟(jì)寧市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目1項(xiàng)。

肺與大腸相表里理論首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，之后在歷代醫(yī)家中得到驗(yàn)證和推廣，并將其應(yīng)用于肺腸相關(guān)疾病的診斷和治療。肺腸相關(guān)性主要體現(xiàn)在氣機(jī)升降和水液代謝方面。本文首先對(duì)這種調(diào)節(jié)關(guān)系的機(jī)制研究進(jìn)行綜述，其次從肺腸同源性、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫機(jī)制以及癥候關(guān)聯(lián)方面進(jìn)行現(xiàn)代研究的綜述，為今后的進(jìn)一步研究提供一定的價(jià)值參考。

肺與大腸相表里；黏膜免疫；肺腸同源性；證候；水液代謝

“肺與大腸相表里”的理論是中醫(yī)學(xué)藏象學(xué)說的基本內(nèi)容之一，其提出首見于《內(nèi)經(jīng)》，在《靈樞·本輸》記載“肺合大腸，大腸者，傳導(dǎo)之腑”，《靈樞·經(jīng)脈》中記載肺手太陰經(jīng)和手陽明大腸經(jīng)的絡(luò)屬關(guān)系，其言：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，還循胃口，上膈屬肺……，大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……下入缺盆，絡(luò)肺，下膈，屬大腸”，從而奠定了“肺與大腸相表里”的理論基礎(chǔ)，二者的關(guān)系主要體現(xiàn)在氣機(jī)升降和水液代謝方面，與呼吸功能和排便功能相關(guān)，肺氣宣發(fā)肅降功能正常，則大腸傳導(dǎo)正常，大便通暢；如肺失肅降，津液不能輸送到腸腑，導(dǎo)致大便秘結(jié)；同樣大腸腑氣不通，影響到肺氣的宣降，導(dǎo)致肺氣不利而發(fā)生咳喘?！胺闻c大腸相表里”的理論提出后，并且在后代的醫(yī)家中逐漸進(jìn)行了理論和應(yīng)用的拓展，與脾胃理論、肝膽理論等臟腑理論一起成為構(gòu)成中醫(yī)學(xué)理論的重要部分。

本文依據(jù)肺和大腸的生理功能特點(diǎn)，對(duì)氣機(jī)升降和水液代謝的研究進(jìn)展以及肺腸相關(guān)影響、同源性、免疫機(jī)制的調(diào)節(jié)、癥候關(guān)聯(lián)方面進(jìn)行了綜述。

1 相關(guān)機(jī)制研究

1.1 氣機(jī)升降機(jī)制研究

肺為華蓋，居于五臟最高處，具有維持呼吸的作用，通過宣發(fā)肅降，輸布?xì)庋蛞旱剿闹俸?；大腸為傳導(dǎo)之官，大腸氣以降為順，將糟粕排出體外，故肺與大腸在氣機(jī)的出入上，一出一降，以此維持氣機(jī)運(yùn)行的平衡[1]，如唐榮川《醫(yī)經(jīng)精義·臟腑之官》記載“大腸之所以能傳導(dǎo)者，以其為肺之腑。肺氣下達(dá)，故能傳導(dǎo)”。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃腸道內(nèi)氣體也主要是依賴于肺的呼吸功能排出，氣體由腸壁血液循環(huán)吸收后，到達(dá)肺部排出，肺部氣體排出量是肛門排出量的20多倍，因而肺部病變?nèi)绶窝住⒅夤芟炔∽儠r(shí)，往往會(huì)導(dǎo)致腹脹，施以瀉下通便的藥物，能夠促使腸道氣壓下降，有助于病灶的清除[2]。另有研究認(rèn)為氣機(jī)調(diào)節(jié)機(jī)制與胃腸道組織D細(xì)胞分泌的舒血管腸肽以及蛙皮素相關(guān)，舒血管腸肽一方面可以促進(jìn)腸道和肺支氣管平滑肌收縮，又可以擴(kuò)張血管、支氣管，起到興奮呼吸的功能；而蛙皮素能夠抑制舒血管腸肽的分泌，二者可能是氣機(jī)升降的調(diào)節(jié)物質(zhì)[3]。劉聲等研究發(fā)現(xiàn)，激活蛋白酶激活受體2(proteinase activated receptor-2，PAR-2)加強(qiáng)了肺與大腸之間的聯(lián)系，與結(jié)腸平滑肌張力及其收縮頻率、支氣管平滑肌張力及其收縮頻率相關(guān)，可能是肺與大腸相表里氣機(jī)升降的物質(zhì)基礎(chǔ)[4]。

閆麗娜等研究發(fā)現(xiàn)，通過采用具有清肺功能的清肺承氣顆粒能夠顯著改善大腸腑實(shí)證患者的氧合指數(shù)、腸屏障功能，并證實(shí)肺功能的改善與腸功能的改善密切相關(guān)，從氣機(jī)升降方面證實(shí)了“肺與大腸相表里”的密切關(guān)系[5]。

當(dāng)肺部病變時(shí)，炎癥滲出物或分泌物嚴(yán)重阻塞小氣道，肺內(nèi)通氣換氣功能發(fā)生障礙，血液中氣體分壓升高，影響到腸道內(nèi)氣體吸收，致使腸道充氣，功能紊亂，誘發(fā)腹痛便溏或腸燥便秘[6]。某些肺部病變可引起低三碘甲狀腺氨酸(T3)綜合征，致使腸道蠕動(dòng)減弱，大腸腑氣不通，導(dǎo)致腹脹便秘；同樣低T3綜合征也見于某些胃腸道疾病，從而引起肺功能障礙，誘發(fā)肺部感染[7]。

另有研究認(rèn)為肺腸的氣機(jī)調(diào)節(jié)與一氧化氮(nitric oxide，NO)密切相關(guān)，張世林等[8-9]通過對(duì)大鼠腸缺血-再灌注后巨噬細(xì)胞活化分泌NO及肺組織內(nèi)一氧化氮合成酶(NO synthetase，NOS)變化的觀察，結(jié)果顯示：腸缺血-再灌注后肺內(nèi)巨噬細(xì)胞的NOS被激活，大量合成并釋放NO，導(dǎo)致肺部損傷。鄭秀麗等研究同樣發(fā)現(xiàn)病理狀態(tài)下肺和胃腸功能之間存在相互影響，肺腸合病相比于單純的腸病或肺病，臟腑功能的減弱程度變化顯著，可能是肺與大腸在病理狀態(tài)下相互影響、相互加重的結(jié)果[10]。

1.2 水液代謝機(jī)制研究

中醫(yī)的水液代謝一般以氣化和三焦為主導(dǎo)，受肺、脾、腎的調(diào)節(jié)。肺為水之上源，通過其宣發(fā)肅降功能將脾胃運(yùn)化的水谷精微輸送到五臟六腑。肺的宣發(fā)肅降功能異常，導(dǎo)致水飲停于內(nèi)，出現(xiàn)小便不利，水腫和痰飲癥狀。大腸主傳導(dǎo)糟粕，接受小腸泌別清濁后所剩下的食物殘?jiān)掌渲械乃?，形成糞便，因而稱之為“大腸主津”。如若肺熱熾盛，下移大腸或大腸熱盛，導(dǎo)致水液煎灼，引起便秘。因此，肺和大腸協(xié)同脾腎、三焦共同維持機(jī)體的水液代謝。水液代謝障礙，停滯于內(nèi)，導(dǎo)致泄瀉，因而中醫(yī)治療泄瀉之法，一方面利小便，使?jié)裥皬男”愣?；另一方面分利濕邪，濕去則便泄自止，即所謂“利小便所以實(shí)大便”，因而采用源潔流治濕泄、逆流挽舟治風(fēng)泄、宣肺化痰治療痰泄、清肺潤燥治療熱泄、溫肺補(bǔ)氣治虛泄，有助于指導(dǎo)中醫(yī)臨床對(duì)肺腸疾病的治療[11]。

劉福成等[12]采用油酸復(fù)制大鼠呼吸窘迫癥模型，給以大承氣湯后大鼠的氧分壓( PaO2)升高，肺體積減小，并改善肺水腫和肺出血等病變，證明肺與大腸存在的相關(guān)性。曾祥國[13]發(fā)現(xiàn)急性胃腸炎尸體內(nèi)存在明顯的肺部水腫、瘀血以及肺泡壁斷裂形成的氣腫，另可見支氣管黏模杯狀細(xì)胞以及杯狀細(xì)胞內(nèi)粘蛋白和黏多糖含量的降低，肺部的變化與大腸腺變化相似。

AQP(aquaporin)水通道蛋白家族與機(jī)體水液代謝平衡相關(guān)，有學(xué)者通過Bradford法檢測哮喘組豚鼠尿中AQP2含量發(fā)現(xiàn)，肺失宣降狀態(tài)下，AQP2表達(dá)增加并能抑制體內(nèi)水液代謝速度，導(dǎo)致小便量明顯減少，因而認(rèn)為AQP2是保證肺主行水和肺通調(diào)水道功能的基礎(chǔ)[14-15]。具有增液通便作用的增液承氣湯能夠上調(diào)AQP1在肺泡-毛細(xì)血管間及腸上皮細(xì)胞表達(dá)水平相關(guān)，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)水液代謝，而AQP1可能是肺腸水液代謝相關(guān)鏈接的作用靶點(diǎn)[16]。另有研究也發(fā)現(xiàn)，用宣白承氣湯能夠促使AQPs表達(dá)增強(qiáng)，從而從腸論治慢性阻塞性肺疾病。AQPs家族是肺腸調(diào)節(jié)的作用環(huán)節(jié)之一，進(jìn)一步證實(shí)大腸分清泌濁功能與AQP2的表達(dá)密切相關(guān)；亦從側(cè)面證明運(yùn)用中醫(yī)治療相關(guān)水液代謝疾病時(shí)AQP2與疾病的好轉(zhuǎn)存在明顯的相關(guān)性[17]。此外APQs還參與大腸內(nèi)液的轉(zhuǎn)運(yùn)，與便秘有關(guān)[18]，如Gallardo等[19]在研究大鼠的結(jié)腸上皮細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)AQP2在遠(yuǎn)端結(jié)腸隱窩表達(dá)，表面吸收上皮細(xì)胞也有少量表達(dá)(胃腸道的其他部位沒有發(fā)現(xiàn)表達(dá))；而且發(fā)現(xiàn)AQP2蛋白與H+-K+-ATP酶共存表達(dá)于表面吸收細(xì)胞的頂部，并發(fā)現(xiàn)水剝奪可提高原位雜交信號(hào)及AQP2蛋白表達(dá)水平。這些可證實(shí)AQP2存在于結(jié)腸并參與水液調(diào)節(jié)，這說明AQP2與大腸分清泌濁功能有關(guān)系[20-21]。

1.3 肺與大腸表里關(guān)系的同源性研究

胚胎發(fā)育學(xué)發(fā)現(xiàn)，肺、氣管由原腸的前腸發(fā)展而成，呼吸道上皮和腺體由原腸內(nèi)胚層分化而成，肺、氣管與腸的結(jié)構(gòu)來源是相同的，并且腸道發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，在腸道上皮具有與肺表面活化蛋白A相似的分子。劉聲等通過對(duì)人胚胎發(fā)育過程中肺和大腸上皮細(xì)胞形態(tài)、增殖以及細(xì)胞凋亡情況研究，發(fā)現(xiàn)胚胎早期，肺和大腸在細(xì)胞形態(tài)上比較一致，細(xì)胞增殖和凋亡無差異，隨著胚胎發(fā)育，到了中期和后期，細(xì)胞形態(tài)、增殖情況發(fā)生改變，然而胚胎各期肺與回腸、結(jié)腸上皮細(xì)胞功能蛋白不存在顯著差異，而肺與空腸、直腸、膀胱等組織存在顯著性差異，因此，肺與大腸相表里，其大腸可定位于回腸、結(jié)腸，肺與大腸相表里的同源性在于肺和回腸、結(jié)腸在胚胎組織的發(fā)生上存在同步性[22-23]。

李立華分析肺和大腸的微觀物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)在胚胎期(囊狀期、肺泡期、性成熟期)平滑肌肌動(dòng)蛋白、介導(dǎo)免疫應(yīng)答的T淋巴細(xì)胞亞群和PAR-2在二者表達(dá)是相近的，肺、回腸、結(jié)腸從囊狀期開始就表現(xiàn)出穩(wěn)定的密切相關(guān)性，因而這些物質(zhì)可能是“肺與大腸相表里”同源性的基礎(chǔ)[24]。

1.4 肺與大腸表里關(guān)系的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)相關(guān)研究

中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的雙向聯(lián)系為肺腸相關(guān)提供了聯(lián)系，局部黏膜受到刺激或損傷信號(hào)通過免疫-神經(jīng)途徑傳到中樞，經(jīng)整合后反饋到黏膜系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。由于結(jié)腸和支氣管上皮在形態(tài)學(xué)和生態(tài)學(xué)上存在相似性，循環(huán)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的全身免疫反應(yīng)參與了支氣管和結(jié)腸病變，造成不同黏膜部位對(duì)局部刺激產(chǎn)生程度不一的免疫應(yīng)答，這樣就形成了神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，加強(qiáng)了肺與大腸在生理上的相互聯(lián)系，由回腸結(jié)腸的H細(xì)胞分泌的血管活性腸肽，能夠刺激呼吸和松弛氣管，誘發(fā)肺通氣過度，內(nèi)分泌物質(zhì)是肺與大腸相表里的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[25-26]。

鄭旭銳等[27]研究發(fā)現(xiàn)在肺病和腸病狀態(tài)下，大鼠腸道菌群與正常組相比存在變化，腸病動(dòng)物模型大鼠存在肺部菌群的變化，腸病和肺病均對(duì)肺部有影響，肺腸同病模型中，大鼠菌群變化與單純的肺部或腸病模型相比，趨勢差異顯著，從側(cè)面證實(shí)肺腸相表里的關(guān)系。鄭旭銳課題組還發(fā)現(xiàn)，腸病和肺腸合病動(dòng)物模型肺組織八肽膽囊收縮素(cholecystokinin octapeptide，CCK8)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、P物質(zhì)(substance P，SP)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase，ERK)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等變化與其他組織心，肝，脾，腎相比存在差異，說明肺與大腸存在相關(guān)性[27-33]。

陳孝銀課題組發(fā)現(xiàn)，肺病和大腸病之間相互影響，抗生素導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)會(huì)加重肺部病變，致使肺部與病毒免疫識(shí)別相關(guān)的Toll樣受體7(toll like receptor 7，TLR7)和RIG-1樣受體(RIG-1 like receptors，RLRs)信號(hào)下調(diào)，不能對(duì)肺部病毒感染做出有效的應(yīng)答反應(yīng)；肺部病變同時(shí)會(huì)引起大腸的病變，導(dǎo)致腸道菌群的變化，致使腸道優(yōu)勢菌群如乳酸桿菌、雙歧桿菌等的下降；肺與大腸的互相影響機(jī)制與機(jī)體內(nèi)免疫平衡輔助性T細(xì)胞(T helper cells，Th1/Th2)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regulator cells，Th17/Treg)密切相關(guān)，并且大腸內(nèi)的菌群對(duì)于維持肺部乃至機(jī)體的免疫功能具有重要的作用[34-36]。

1.5 黏膜免疫系統(tǒng)研究

呼吸道和胃腸道具有典型的黏膜結(jié)構(gòu)，并且呼吸道和胃腸道都是與外界直接相通的器官，可以產(chǎn)生大量的分泌型免疫球蛋白A，是主要的免疫反應(yīng)場所。呼吸道和消化道通過淋巴細(xì)胞歸巢相互聯(lián)系，腹腔感染導(dǎo)致腸黏膜免疫屏障遭到破壞后，通過淋巴細(xì)胞循環(huán)導(dǎo)致肺部損傷[37]。王坦[38]研究發(fā)現(xiàn)使用宣白承氣湯治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠，可以改善大鼠肺功能和病理損傷情況，可能與減少炎性細(xì)胞因子的含量，降低炎性反應(yīng)相關(guān)，同時(shí)也為肺病治腸提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)?；菀阏J(rèn)為：VIP、SP的功能與中醫(yī)理論所描述的大腸傳導(dǎo)功能相類似，VIP具有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，刺激水和碳酸氫鹽的分泌等功能，SP可以刺激腸黏膜組織分泌水和電解質(zhì)，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，二者可能是肺與大腸相表里的物質(zhì)基礎(chǔ)[39]。韓俊閣等通過觀察高氧環(huán)境下大鼠肺、腸黏膜細(xì)胞因子含量的變化發(fā)現(xiàn)，肺和大腸的灌洗液白細(xì)胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、IL-2、IL-6的含量存在同步性，這些黏膜因子可能是肺與大腸表里關(guān)系的重要生物學(xué)基礎(chǔ)[40]。

1.6 證候關(guān)聯(lián)研究

孫媛媛等[41]研究統(tǒng)計(jì)急性呼吸窘迫綜合征，通過患者進(jìn)行證候關(guān)聯(lián)分析，使用Apriori算法，結(jié)果顯示：疾病發(fā)展過程中各個(gè)臟腑病理變化之間存在內(nèi)部聯(lián)系，支持度最高的是腸熱腑實(shí)與痰熱壅盛。肺系證候與肺腸癥狀的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，痰量多，喉中痰鳴音，痰色黃，難咯等肺系癥狀可以推斷出痰熱壅盛證候，而且從便質(zhì)干燥，腹脹，無法自行排便，便秘小于3d/次等腸系證候也可以推斷出痰熱壅盛證候，因而肺腸之間存在證候關(guān)聯(lián)。

對(duì)于肺腸疾病的相關(guān)證候要素分析發(fā)現(xiàn)，肺系疾病和腸系疾病的發(fā)病癥狀往往并見，肺系疾病最常見的證型是痰熱壅肺，腸系疾病最常見的證型是肺氣虧虛，病位因素涉及最多的臟腑都是肺和腸，在病性因素中，肺系疾病最常見的病理因素是痰和熱，腸系疾病最常見的因素是氣虛，肺與大腸在證候特征方面存在相關(guān)性[42]。

通過分析127例急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)患者肺與大腸證候類型之間的內(nèi)在聯(lián)系，使用logistic回歸分析方法分析肺與大腸癥候關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肺系證型占前3位的是痰熱壅盛、肺熱熾盛和肺氣虛證；大腸證型占前3位的是腸熱腑實(shí)、腸燥津虧和腸道氣滯證；腸熱腑實(shí)和腸燥津虧是痰熱壅盛發(fā)生的危險(xiǎn)因素而腸熱腑實(shí)與肺氣虛負(fù)相關(guān)；大腸各證候類型的出現(xiàn)均不是肺熱熾盛和寒痰阻肺發(fā)生的危險(xiǎn)因素，因而說明ARDS發(fā)病過程中，肺與大腸證候之間具有特定和具體的關(guān)聯(lián)形式[43]。

2 存在的問題和展望

對(duì)于“肺與大腸相表里”的機(jī)制研究仍處于比較膚淺的階段，盡管發(fā)表的臨床和機(jī)制探討論文很多，但是也只是低水平的論證和重復(fù)，受限于中醫(yī)藥作用的多靶點(diǎn)和藥物成分的復(fù)雜性，得到的研究結(jié)論存在機(jī)理闡述不清的缺陷。另外，還忽視了呼吸道和胃腸道組織中的微生態(tài)環(huán)境的相關(guān)性研究，而存在于呼吸道和腸道的微生態(tài)菌群可能是肺與大腸相表里的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，而對(duì)于這些關(guān)聯(lián)，值得進(jìn)行系統(tǒng)研究。

因此，今后的研究應(yīng)該基于“肺與大腸相表里”的基礎(chǔ)理論，結(jié)合臨床證候?qū)W研究，使用現(xiàn)代化的檢測手段，以證候研究為立足點(diǎn)，從多學(xué)科，多層面，多角度進(jìn)行分析，才可能系統(tǒng)地探討肺病及腸，腸病及肺和肺腸同病的證候轉(zhuǎn)化機(jī)制，同時(shí)揭示“肺與大腸相表里”的本質(zhì)[44]。

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Research progress on exterior-interior correlation between the lung and large intestine theory

YUBin,CHENXiaoyin

(School of Clinical Medicine No. 2,Jining Medical University,Jining 272067,China)

The exterior-interior correlation between the lung and large intestine theory was first induced by Inner Canon of Yellow Emperor,and this theory was verified in the past dynasties after a promotion,and applied to the diagnosis and treatment of intestinal lung related diseases.The correlation of lung and the larger intestine is mainly reflected in the flow of Qi’s ascending and descending and water metabolism.In this paper,the study progress on these aspects were described firstly and then the mechanism of lung and large intestine theory on homology theory,neuroendocrine immune system and symptom correlation were also been elaborated.The aim of this paper was to provide a value reference for the future research on exterior-interior correlation between the lung and large intestine theory combining with modern research progress.

Exterior-interior correlation between the lung and large intestine theory;Mucosal immunity;Homology of lung and large intestine;Syndrome;Metabolism of the body fluid

* [基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81273616)；山東省自然科學(xué)基金(編號(hào)：ZR2014HQ051)；濟(jì)寧市2015年度中醫(yī)藥科技計(jì)劃(編號(hào)：ZYY2015030)

10.3969/j.issn.1000-9760.2015.06.002

R223.1

A

1000-9760(2015)12-389-05

2015-10-20)

△ [通信作者]陳孝銀，E-mail：tchenxiaoyin@jnu.edu.cn