鄧 勇，曾維瓊，詹 柱，劉智力

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科 400010）

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一［1］。由于缺乏有效的篩查與早期診斷方法，患者在確診時(shí)多屬晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移，以手術(shù)為主的治療方式對(duì)患者預(yù)后的影響并不顯著。目前，胰腺癌尚無有效的治療方案，其病死率位居所有癌癥之首，且患者平均生存時(shí)間僅為3～6個(gè)月［2］。因此，探究胰腺癌相關(guān)危險(xiǎn)因素與有效的防治措施，對(duì)減少這種惡性疾病的發(fā)病率具有重要意義。然而，對(duì)胰腺癌相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究仍有待進(jìn)一步深入。年齡與吸煙是目前被公認(rèn)的對(duì)胰腺癌發(fā)病有確定性作用的危險(xiǎn)因素；此外，潛在的危險(xiǎn)因素還包括慢性胰腺炎、肥胖、2型糖尿病等［3－4］。目前，研究已確認(rèn)幽門螺桿菌為消化性潰瘍的主要致病因素，并與胃癌、胃淋巴瘤密切相關(guān)［5－6］。相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，幽門螺桿菌可能參與胰腺癌的發(fā)病進(jìn)程，但仍缺乏統(tǒng)一、充分的證據(jù)［7－12］。因此，本研究對(duì)相關(guān)臨床研究進(jìn)行累積Meta分析，旨在研究胰腺癌與幽門螺桿菌感染的相關(guān)性。

1 資料與方法

1．1 資料來源與檢索 本文對(duì)研究幽門螺桿菌與胰腺癌潛在關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧與分析。以 Medline、EMBASE、Cochrane、PubMed、維普數(shù)據(jù)庫為主要來源，此外還檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)與胃腸病學(xué)會(huì)議摘要，文獻(xiàn)截止日期為2014年9月。中文檢索詞：胰腺癌、胰腺腫瘤、幽門螺桿菌、幽門彎曲桿菌、消化性潰瘍等；英文檢索詞：pancreatic cancer、pancreatic tumor、pancreatic neoplasm、helicobacter pylori、幽門螺桿菌、campylobacter pylori、peptic ulcer disease等。

1．2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入已發(fā)表的研究幽門螺桿菌感染與胰腺癌相關(guān)性的臨床對(duì)照研究。胰腺癌患者（病例組）與健康對(duì)照者（對(duì)照組）均為年齡18周歲以上的成年人；病例組患者通過組織學(xué)活檢確證為胰外分泌性胰腺癌；采用血清學(xué)檢驗(yàn)，包括ELISA法診斷幽門螺桿菌感染；研究數(shù)據(jù)包括病例組與對(duì)照組的幽門螺桿菌感染率，并對(duì)二者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。排除無對(duì)照、無原始數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)不全、綜述性文獻(xiàn)，以及病例報(bào)告等。

表1 納入的研究文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

1．3 數(shù)據(jù)收集及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究人員分別按上述策略獨(dú)立收集資料，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新增研究進(jìn)行篩選。從每個(gè)研究獲得的數(shù)據(jù)包括研究設(shè)計(jì)、病例納入情況、方法學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、研究人群、患者基線特征、胰腺癌診斷方式、與主要結(jié)論相關(guān)的數(shù)據(jù)。對(duì)于難以決定是否納入的研究，通過2位研究人員討論解決分歧。由2位研究者獨(dú)立地對(duì)所納入的臨床研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括研究基線相似性、研究對(duì)象的選擇方法、暴露變量的測定方法、病例組與對(duì)照組研究中混雜因素的控制及其統(tǒng)計(jì)分析方法。每個(gè)納入的臨床研究根據(jù)上述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為高、中等與低質(zhì)量3個(gè)等級(jí)。

1．4 觀察指標(biāo) 本研究首先比較病例組與對(duì)照組幽門螺桿菌的感染率。某些宿主或遺傳因素可能改變幽門螺桿菌的易感性與感染持久性，從而影響幽門螺桿菌的致癌性。研究認(rèn)為CagA陽性菌株更易導(dǎo)致感染患者發(fā)生炎癥、潰瘍與惡性轉(zhuǎn)化，并被證實(shí)與胃癌的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。感染這類幽門螺桿菌菌株，此外還包括vasA s1陽性菌株、vacA m1陽性菌株與babA2陽性菌株，均可能會(huì)增加具有胰腺癌陽性家族史或促炎因子IL－1、腫瘤壞死因子α（TNF－α）基因多態(tài)性患者的癌變風(fēng)險(xiǎn)。早期生活環(huán)境與幽門螺桿菌毒性菌株感染均可能影響胰腺癌患者5～8年后的疾病進(jìn)程。因此，本研究進(jìn)一步對(duì)CagA陽性與胰外分泌性胰腺癌的相關(guān)性進(jìn)行了亞組分析。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用CMA V2．0軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析（Biostat）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型（D－L法）計(jì)算合并調(diào)整后的及其95%CI。并對(duì)納入的研究，按照發(fā)表的時(shí)間順序進(jìn)行累積Meta分析。采用I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)價(jià)各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性，當(dāng)I2＜50%時(shí)，認(rèn)為研究之間存在顯著異質(zhì)性。繪制漏斗圖并采用Egger′s法檢驗(yàn)納入的研究是否存在發(fā)表偏倚。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 研究特征及質(zhì)量 初檢獲得32篇相關(guān)的研究文獻(xiàn)，對(duì)標(biāo)題與摘要進(jìn)行初篩，排除25篇由于受試對(duì)象并非患者或健康者、非觀察性研究或缺少幽門螺桿菌感染率數(shù)據(jù)等原因而不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)。余下的9篇研究文獻(xiàn)中，其中1篇病例為非胰腺癌患者，1篇缺少可靠的分析數(shù)據(jù)，因此均予以排除。最終納入6項(xiàng)觀察性研究，共包括2 335例研究對(duì)象，其中病例組822例，對(duì)照組1 513例［11－16］。觀察性研究的檢索及納入。納入研究的特征見表1。各研究的患者數(shù)為90～1 063例，平均／中位年齡在47．5～68．0周歲，男性比例為49．5%～100．0%。6項(xiàng)研究均采用血清學(xué)分析確證幽門螺桿菌感染。Raderer等［11］、Risch等［15］及 Wadstrom 等［16］的研究均為病例對(duì)照研究，其余3項(xiàng)為巢式病例對(duì)照研究［12－14］。其中，4項(xiàng)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果為中等［11－12，14－15］，1項(xiàng)為高質(zhì)量［13］，1項(xiàng)為低質(zhì)量［16］。各研究進(jìn)行多因素分析時(shí)考察的協(xié)變量不盡相同。其中，5項(xiàng)研究考察吸煙對(duì)因變量的影響［11－15］，4項(xiàng)研究考察年齡的影響［11－13，15］，3項(xiàng)研究考察 性 別 的影響［11，13，15］，此外，各 有1項(xiàng)研究分別考察 BMI［13］、飲酒［13］、教育水平［14］與 ELISA 板數(shù)［16］。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間不存在異質(zhì)性（I2＝13．8%）。

圖1 合并調(diào)整后的AOR森林圖

圖2 漏斗圖分析

2．2 Meta分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果顯示，幽門螺桿菌感染與胰腺癌的發(fā)展存在顯著相關(guān)性（AOR＝1．38，95%CI：1．08～1．75，P＝0．009），見圖1。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間不存在異質(zhì)性（I2＝13．8%）。采用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏移，結(jié)果顯示并不排除存在發(fā)表偏倚，但Egger′s加權(quán)回歸分析結(jié)果顯示存在發(fā)表偏倚的可能性很低（P＝0．662）。在4項(xiàng)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果為中等的研究中，其中3項(xiàng)報(bào)道了CagA陽性菌株感染，合并研究結(jié)果并進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示血清幽門螺桿菌CagA抗體陽性與胰腺癌無顯著相關(guān)性（AOR＝1．14，95%CI：0．66～1．97，P＝0．639）［12，14－15］。累積 Meta分析結(jié)果顯示，隨著新的研究文獻(xiàn)的發(fā)表，雖然點(diǎn)估計(jì)值隨時(shí)間不斷減小，但幽門螺桿菌感染與胰腺癌之間的相關(guān)性始終差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見圖2～3。有研究結(jié)果顯示，點(diǎn)估計(jì)值無顯著變化，可能達(dá)到平臺(tái)期，目前仍需要更多的研究進(jìn)一步確證［12］。

圖3 累積Meta分析結(jié)果

3 討 論

本研究采用Meta分析評(píng)價(jià)幽門螺桿菌感染這一可預(yù)防的危險(xiǎn)因素與胰腺癌病原學(xué)之間的相關(guān)性。按文獻(xiàn)發(fā)表年代順序合并6項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，評(píng)估了共2 335例研究對(duì)象，結(jié)果顯示幽門螺桿菌感染與胰腺癌之間存在顯著相關(guān)性（AOR＝1．38，95%CI：1．08～1．75，P＝0．009）。本研究的結(jié)果與Risch等［15］報(bào)道的結(jié)果相似，并且本研究的方法學(xué)更為詳細(xì)。此外，本研究的累積Meta分析結(jié)果表明雖然二者之間存在顯著相關(guān)性，但顯著性隨時(shí)間不斷降低。因此，仍需要具有不同患者人群與較大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究所獲得的結(jié)果。值得注意的是，目前所納入的6項(xiàng)研究結(jié)果僅能說明幽門螺桿菌感染與胰腺癌之間的相關(guān)性可能存在，需要對(duì)二者的因果關(guān)系做進(jìn)一步研究。

此外，已發(fā)表的Meta分析結(jié)果顯示幽門螺桿菌感染還與結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、肺癌及喉癌的發(fā)展相關(guān)［17－20］。然而，幽門螺桿菌感染增加癌變風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。目前研究者提出了一些理論解釋幽門螺桿菌感染與胰腺癌之間可能的關(guān)聯(lián)。Nilsson等［21］檢測了來自胰腺癌患者組織樣本中的胃幽門螺桿菌與其他腸螺桿菌的16S核糖體DNA，并與對(duì)照組進(jìn)行比較。他們認(rèn)為，與急性幽門螺桿菌感染相關(guān)的促炎因子、活性氧，以及其他炎癥介質(zhì)可能引發(fā)組織炎癥、增加基因組DNA損傷并導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖，從而進(jìn)一步導(dǎo)致抑癌基因失活、促進(jìn)胰腺細(xì)胞癌變。Takayama等［22］認(rèn)為人胰腺細(xì)胞感染幽門螺桿菌可能增加其癌變風(fēng)險(xiǎn)，并且與胃癌的發(fā)生機(jī)制類似。發(fā)生幽門螺桿菌感染的胃癌患者體內(nèi)，血清中的IL－8與VEGF水平顯著升高，而研究證實(shí)這些分子可促進(jìn)血管生成和惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移。此外，幽門螺桿菌感染可增加NF－κB、激活蛋白－1與人胰腺癌細(xì)胞血清反應(yīng)元件的活性，并且還可使胰腺癌細(xì)胞表達(dá)CagA蛋白，從而進(jìn)一步激活血清反應(yīng)元件［22］?？傮w而言，研究者認(rèn)為幽門螺桿菌感染可增加炎性細(xì)胞因子與血管生成因子的分泌，并最終導(dǎo)致胰腺細(xì)胞癌變。

在發(fā)展中國家、經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)及老年人群中胃腸道幽門螺桿菌的感染率非常高。另一種假說認(rèn)為幽門螺桿菌在胃竇部的感染增殖與胃酸分泌增加有關(guān)，并可進(jìn)一步導(dǎo)致十二指腸促胰液素的分泌不受限制。因此，可增加胰腺碳酸氫鹽分泌、促進(jìn)DNA合成，從而導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管增生與胰腺細(xì)胞癌變［23］。此外，一項(xiàng)以倉鼠為模型動(dòng)物的研究顯示，促胰液素的刺激可加速由亞硝胺類物質(zhì)導(dǎo)致的胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

第3種假說認(rèn)為幽門螺桿菌在胃體的感染增殖可導(dǎo)致壁細(xì)胞減少、胃酸分泌減少，從而發(fā)生高胃泌素血癥。胃酸過少促進(jìn)細(xì)菌過度增殖，產(chǎn)生大量N－亞硝基化合物，并通過血液循環(huán)達(dá)到胰腺，激活胰腺導(dǎo)管上皮。此外，由幽門螺桿菌感染引起的胃炎可減少抗氧化劑的吸收，如維生素C。近來的研究顯示，胃潰瘍可增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而十二指腸潰瘍則不支持該假說。綜合上述理論，胃癌與胰腺癌的流行病學(xué)特征及潛在的致病因子之間可能具有相似性，包括飲食結(jié)構(gòu)不合理、吸煙與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況不佳等，并且這些因素也與幽門螺桿菌感染有關(guān)。

同時(shí)，本研究的分析評(píng)價(jià)尚存一些不足：（1）對(duì)各研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析時(shí)，相關(guān)混雜因素難以有效控制，將影響Meta分析結(jié)論的可靠性；（2）納入的研究文獻(xiàn)較少無法進(jìn)行詳細(xì)的亞組分析；（3）本研究的匯總分析結(jié)果顯示幽門螺桿菌感染與胰腺癌之間存在顯著相關(guān)性，但是AOR值不高。一些流行病學(xué)家認(rèn)為OR＞2時(shí)才具有臨床相關(guān)性，而本研究的AOR＝1．38，因此幽門螺桿菌感染與胰腺癌之間的臨床相關(guān)性尚存爭議，仍需更多研究予以證明。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明幽門螺桿菌感染與胰腺癌之間呈正相關(guān)。但仍需要更多大樣本量的高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)論并深入發(fā)掘潛在致病機(jī)制。

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