杜婧等

[摘要] 復(fù)雜重癥傳染病患者是醫(yī)院會(huì)診和藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)對(duì)象。本研究通過(guò)1例手足口合并病毒性腦炎病例藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程，探討臨床藥師參與臨床治療的效果和經(jīng)驗(yàn)。治療用藥過(guò)程中給出的用藥建議，部分被臨床采納并取得良好效果。相關(guān)經(jīng)驗(yàn)可作為醫(yī)院臨床藥學(xué)診療參考。

[關(guān)鍵詞] 臨床藥師；手足口??；病毒性腦炎；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

[中圖分類號(hào)] R725.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）01（b）-0141-04

[Abstract] The complicated patients of seriously infectious diseases are the emphasis of hospital consultation and pharmaceutical care. Pharmaceutical care is implemented to a hand-foot-mouth disease with viral encephalitis in this paper to discuss the effect and experience of clinical pharmacist participating in clinical treatment. Rational advice of drug use are partly adopted and achieved good results. Relevant experience can be taken as reference for clinical pharmacy treatment in hospital.

[Key words] Clinical pharmacist； Hand-foot-mouth disease； Viral encephalitis； Pharmaceutical care

作為傳染病?？茷橹鞯木C合性醫(yī)院，復(fù)雜重癥傳染病患者是醫(yī)院會(huì)診和臨床監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)對(duì)象?；颊咄喜⒍喾N疾病，病情長(zhǎng)且復(fù)雜，用藥種類較多。相關(guān)用藥選擇和監(jiān)護(hù)是臨床工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。醫(yī)師在復(fù)雜重癥患者會(huì)診時(shí)需要臨床藥師參與進(jìn)來(lái)，給出合理藥物治療方案如抗生素選擇、藥物相互作用、避免不良反應(yīng)等。

手足口病是由多種腸道病毒引起的常見(jiàn)急性傳染病，以Cox-A16型和EV71型感染最常見(jiàn)，以3歲以下的嬰幼兒為主，主要癥狀表現(xiàn)為手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹。少數(shù)病例可出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等[1]。本研究臨床藥師通過(guò)對(duì)1例重癥手足口病合并病毒性腦炎患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對(duì)用藥方案進(jìn)行評(píng)估和建議，并總結(jié)此類監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1 患者情況

1.1 基本情況

患者女，1歲1個(gè)月（9 kg）。3 d前發(fā)熱，體溫最高時(shí)達(dá)39.3℃，就診于當(dāng)?shù)亻T診，給予肌注退熱（具體藥物不詳），體溫可降至37℃，但反復(fù)升高。2 d前出現(xiàn)易驚及肢體抖動(dòng)，非噴射狀惡心嘔吐，5～6次/d，量不多，無(wú)腹瀉，無(wú)咳嗽咳痰，進(jìn)食差，就診于當(dāng)?shù)亻T診，給予輸液治療1 d（具體藥物不詳），未見(jiàn)減輕。半天前發(fā)現(xiàn)患兒手、足部皮膚均出現(xiàn)紅色皮疹，無(wú)瘙癢及疼痛不適，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)來(lái)河北省石家莊市第五醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”），門診以“手足口病”收住院。

1.2 既往史及流行病學(xué)史

患兒既往體健，無(wú)高熱驚厥史，無(wú)麻疹、水痘等傳染病接觸史，無(wú)外傷、手術(shù)及輸血史，無(wú)藥物及其他過(guò)敏史。久居地有手足口病流行，否認(rèn)手足口病接觸史?；純簽樽阍马槷a(chǎn)第1胎，出生后無(wú)窒息，母乳喂養(yǎng)，按時(shí)添加輔食，未斷乳，生長(zhǎng)發(fā)育同正常兒，計(jì)劃免疫接種隨當(dāng)?shù)亍?/p>

1.3 體格檢查

神志清，精神差，體溫38℃，血壓85/55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），手掌、足部及臀部皮膚可見(jiàn)散在陳舊性褐色丘疹及皰疹，直徑1～3 mm，周圍有紅暈，口腔黏膜可見(jiàn)散在的皰疹，咽部充血，扁桃體不大。頸軟，無(wú)抵抗，心率132次/min，心臟未聞及雜音，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。腹軟，無(wú)腹肌緊張，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，查神經(jīng)系統(tǒng)病理反射未引出。

1.4 輔助檢查

血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）為25.29×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）為66.8%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）為5×1012/L，血紅蛋白（HGB）為101 g/L，血細(xì)胞比容（HCT）為35.1%，血小板計(jì)數(shù)（PLT）為753×109/L；心肌酶：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為141 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）為502 U/L，肌酸激酶（CK）為259 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）為53 U/L，羥丁酸脫氫酶（HBDH）為398 U/L；鈣（Ca2+）為2.39 mmol/L，鉀（K+）為4.7 mmol/L，鈉（Na+）為131 mmol/L，氯（Cl-）為98 mmol/L；血?dú)夥治觯核釅A度（pH）為7.24，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）為28 mm Hg，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）為91 mm Hg，剩余堿（BE）為-15.4 mmol/L，碳酸氫根（AB）為12 mmol/L，總二氧化碳（T-CO2）為12.9 mmol/L，血氧飽和度（SaO2）為95%；降鈣素原（PCT）為7.6 ng/dL。超敏C反應(yīng)性蛋白（CRP）為0.35 mg/dL。

2 治療過(guò)程

患兒于2014年6月30日入院。入院1 h后出現(xiàn)嗜睡，反應(yīng)差，四肢末梢涼，易驚、肢體抖動(dòng)明顯。當(dāng)時(shí)查體體溫為38℃，心率為195次/min，呼吸頻率為26次/min，血壓為75/42 mm Hg，SPO2為75%。查床旁胸片提示：左肺透亮度減低，右下肺紋理增粗，提示雙肺肺水腫，患兒病情危重，隨即轉(zhuǎn)入ICU。

轉(zhuǎn)入后查體：患兒睡眠狀態(tài)，精神差，呼吸困難，反應(yīng)差，面色蒼白，口唇及甲床發(fā)紺，全身皮膚發(fā)花，四肢末梢涼，易驚、肢體抖動(dòng)，喉中可聞及痰鳴音。查體：體溫為38.6℃，心率為210次/min，呼吸頻率為25次/min，血壓測(cè)不到，SPO2為80%，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間>3 s。雙手、足、臀部可見(jiàn)少許褐色皮疹。雙眼上吊，雙側(cè)瞳孔正大等圓，對(duì)光反射遲鈍，口腔黏膜光滑，可見(jiàn)散在的皰疹，口唇發(fā)紺，頸軟，無(wú)抵抗。雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及大量濕性啰音。律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。腹高度膨隆，稍脹，叩鼓音，移動(dòng)性濁音陰性，肝脾肋下未觸及，腸鳴音未聞及，無(wú)明顯肌緊張。雙側(cè)巴氏征、克氏征陰性。雙下肢無(wú)水腫。診斷為：①手足口病，重癥病例，危重型；②病毒性腦炎；③腦干腦炎，神經(jīng)源性肺水腫。給予氣管插管呼吸機(jī)輔助正壓通氣治療（呼吸模式P-AC，參數(shù)為：呼吸頻率為30次/min，吸氣壓力為12 cm H2O，PEEP為8 cm H2O，其中1 cm H2O=0.098 kPa，吸呼比1∶1.6，吸入氧濃度100%，逐漸降低吸氧濃度），插管后可見(jiàn)粉紅色泡沫痰，逐漸加大PEEP到12 cm H2O。給予頭孢孟多酯防治感染（0.45 g，qd）、甘露醇脫水降顱壓（4 mL/kg，q3 h）、人免疫球蛋白增強(qiáng)患兒抵抗力（1 g/kg，qd）；給予磷酸肌酸（1.0 g，qd）、復(fù)合輔酶（0.5支，qd）保護(hù)重要臟器、奧拉西坦?fàn)I養(yǎng)神經(jīng)（1.0 g，qd）、血必凈清除炎癥介質(zhì)（10 mL，qd）。甲潑尼龍抗炎減輕肺水腫（2 mg/kg，bid）?；純盒穆士欤獕焊?，監(jiān)護(hù)示心率為211次/min，血壓為85/55 mm Hg，四肢末梢冰涼，皮膚發(fā)花。給予米力農(nóng)[0.75 μg/（kg·min）]泵點(diǎn)減慢心室率，并給予酚妥拉明[2 μg/（kg·min）]開(kāi)始泵點(diǎn)控制血壓，改善微循環(huán)，并給予通便治療，減少腸道內(nèi)病毒的吸收。ICU要求臨床藥師會(huì)診，提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

患兒經(jīng)有效治療于2014年7月28日出院。出院查體：精神可，進(jìn)食可，大小便正常，獨(dú)坐如常，可扶墻站立片刻，自行行走困難，無(wú)發(fā)熱、聲嘶、咳嗽，無(wú)易驚、肢體抖動(dòng)。查體：體溫為36.5℃，心率為115次/min，呼吸頻率為27次/min，血壓為87/50 mm Hg，神清，精神可，呼吸平穩(wěn)。雙手、足、臀部未見(jiàn)皮疹。口腔黏膜光滑，咽無(wú)充血，扁桃體不大。頸無(wú)抵抗，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率為115次/min，律齊，未聞及雜音。腹軟，肝脾未及，腸鳴音正常存在。雙下肢肌力Ⅳ+級(jí)，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1降低顱內(nèi)壓

患兒病情危重，出現(xiàn)昏迷狀睡眠狀態(tài)，意識(shí)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。根據(jù)《手足口病診療指南（2010年版）》（以下簡(jiǎn)稱指南），重癥手足口病合并腦炎患者首先要降低顱內(nèi)高壓，即限制入量。給予甘露醇36 mL，108 mL/h泵點(diǎn)，q3 h，降顱壓。臨床藥師分析：甘露醇可提高血漿滲透壓，減輕組織水腫，降低顱內(nèi)壓作用，但可能有電解質(zhì)紊亂、心衰、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血栓性靜脈炎、滲透性腎病等不良反應(yīng)。需密切監(jiān)測(cè)血壓、腎功能、電解質(zhì)和尿情況，及時(shí)調(diào)整給藥間隔時(shí)間及劑量，當(dāng)無(wú)易驚肢體抖動(dòng)，無(wú)惡心、嘔吐時(shí)停用甘露醇。第3天甘露醇減量為30 mL/次，q4 h。第6天意識(shí)狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，但仍意識(shí)模糊，給予甘露醇減量為30 mL/次，q6 h。第7天患兒意識(shí)狀態(tài)進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，呼之有睜眼動(dòng)作，眼球運(yùn)動(dòng)正常，能自主睜眼，四肢有不自主活動(dòng)且末梢溫暖，有自主呼吸。甘露醇減量為30 mL/次，q8 h。第8天30 mL/次，q12 h。第9天停用。

3.2糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素具有非特異性的免疫抑制作用，沖擊量短期用于治療手足口病，除抗炎作用外，還能降低微血管通透性，促進(jìn)肺水腫吸收，防止腦水腫，阻斷肺水腫、腦水腫的惡性循環(huán)的作用。根據(jù)指南，重癥手足口病必須盡快使用糖皮質(zhì)激素治療，參考劑量甲基潑尼松龍1～2 mg/（kg·d），個(gè)別病例進(jìn)展快、病情兇險(xiǎn)可考慮加大劑量，如在2～3 d內(nèi)給予甲基潑尼松龍10～20 mg/（kg·d）（單次最大劑量不超過(guò)1 g）。同時(shí)，為了保護(hù)重要臟器功能，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善預(yù)后，可使用胃黏膜保護(hù)劑或者抑酸劑保護(hù)胃黏膜。臨床擬使用甲潑尼龍2 mg/kg，qd，抗炎減輕肺水腫?；純呵闆r嚴(yán)重，臨床藥師建議增加劑量，即甲潑尼龍2 mg/kg，q12 h以達(dá)到?jīng)_擊治療效果，臨床采用。第4天患兒病情平穩(wěn)，減量至2 mg/kg，qd，第5天停用。甲潑尼龍沖擊治療可增強(qiáng)抗炎作用，但也更易導(dǎo)致不良反應(yīng)如鈉潴留、低鉀性堿中毒、高血壓、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、精神異常、心律不齊等。輸液過(guò)程中應(yīng)控制速度，嚴(yán)密觀察。需監(jiān)控生命體征，定期復(fù)查電解質(zhì)。本例患兒未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)?？紤]到患兒惡心、嘔吐且住院期間使用大劑量激素，為保護(hù)胃黏膜，同時(shí)靜注西咪替丁5 mg/kg，qd，保護(hù)胃黏膜。

3.3 靜脈注射人免疫球蛋白

人免疫球蛋白具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用。靜脈輸注后能迅速提高受者血液中的IgG水平，增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)功能。根據(jù)指南，重癥手足口病合并腦炎患兒酌情靜脈注射免疫球蛋白。本例患兒符合專家共識(shí)用藥指證，入院后第1天開(kāi)始靜脈注射人免疫球蛋白10 g，qd，第4天停用。對(duì)重癥手足口病患兒盡早使用靜脈丙種球蛋白治療，能明顯縮短患兒的發(fā)熱、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失的時(shí)間，具有良好的治療效果，值得臨床推廣應(yīng)用[2]。報(bào)道合并使用丙種球蛋白的聯(lián)合用藥療效顯著[3-4]?；純壕駹顟B(tài)好轉(zhuǎn)，雙上肢抖動(dòng)消失，皮疹有所減少，無(wú)惡心、嘔吐等癥狀，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

3.4 營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物

奧拉西坦可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，用于腦損傷治療。給予1.0 g，qd，神經(jīng)節(jié)苷脂1 g，qd，促進(jìn)腦細(xì)胞恢復(fù)。神經(jīng)節(jié)苷脂是一種神經(jīng)保護(hù)劑，對(duì)機(jī)體細(xì)胞膜具有保護(hù)作用，可有效維持細(xì)胞內(nèi)外的離子平衡，能夠通過(guò)突觸傳遞等的參與對(duì)神經(jīng)組織進(jìn)行保護(hù)。外源性神經(jīng)節(jié)苷脂在缺氧情況下，可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞膜加以保護(hù)，對(duì)改善腦水腫具有很好的作用。采用神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)重癥手足口病伴病毒性腦炎患兒具有顯著的治療效果，能有效改善臨床癥狀[5-6]。第20天，患兒于外院查頭顱核磁提示腦干腦炎，并于外院肌注鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子30 μg，qd，10 d療程。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子具有促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)的作用，對(duì)患兒一定的治療效果。家屬將藥品帶回我院，藥師提醒護(hù)士2～8℃避光保存。

3.5抗感染藥物的應(yīng)用

患兒體溫為38.6℃，WBC為25.29×109/L，考慮有感染。頭孢孟多酯對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性球菌有較強(qiáng)的抗菌作用，適用于敏感細(xì)菌所致的肺部感染。頭孢孟多酯初始治療方案為0.45 g，qd。臨床藥師分析，頭孢孟多酯為時(shí)間依賴性抗生素，多次給藥有利于維持長(zhǎng)時(shí)間有效濃度。改為0.15 g，tid。第3天患兒反復(fù)持續(xù)高熱，最高體溫為39℃，痰涂片：可見(jiàn)革蘭陽(yáng)性球菌。頭孢孟多酯加量為0.3 g，tid。第11天患兒無(wú)明顯咳嗽、咳痰，無(wú)發(fā)熱，呼吸平穩(wěn)，停用。

3.6發(fā)熱中藥治療

根據(jù)指南對(duì)重癥病例可采用中西藥結(jié)合方法。患兒高熱不退，易驚等屬毒熱動(dòng)風(fēng)證，鼻飼安宮牛黃丸1/4丸，qd，醒腦治療。安宮牛黃丸清熱解毒，鎮(zhèn)驚開(kāi)竅。用于中風(fēng)昏迷及腦炎、腦膜炎、中毒性腦病、腦出血、敗血癥見(jiàn)上述證候者。臨床藥師在用藥期間密切觀察，治療過(guò)程中未出現(xiàn)肢寒畏冷，面色蒼白，冷汗不止等不良反應(yīng)。提醒醫(yī)生處方中含朱砂、雄黃，不宜過(guò)量久服。第7天體溫降至正常停藥。給予醒腦靜注射液4 mL，qd，促醒開(kāi)竅。提醒護(hù)士本制劑含芳香性藥物，遮光、密封保存，開(kāi)啟后需立即使用。

3.7抗病毒治療

抗病毒藥物在治療小兒手足口病的過(guò)程中，可有效減少局部口腔潰瘍，減輕病痛，縮短愈合時(shí)間[7]。利巴韋林體外試驗(yàn)證實(shí)有抑制EV7l復(fù)制和部分滅活病毒作用，可考慮使用[8]。利巴韋林36 mL，108 mL/h泵點(diǎn)，q4 h，從入院用到出院。

3.8 其他治療

給予米力農(nóng)0.75 μg/（kg·min）泵點(diǎn)減慢心室率，并給予酚妥拉明2 μg/（kg·min）泵點(diǎn)控制血壓，改善微循環(huán)。臨床血壓高者將血壓控制在該年齡段嚴(yán)重高血壓值（>30 d～2歲118/82 mm Hg）以下、正常血壓以上，可用酚妥拉明l～20 μg/（kg·min），一般從小劑量開(kāi)始，調(diào)整至適量[8]?；純貉獕?5/55 mm Hg正常，臨床使用主要考慮患者心率過(guò)快（心率為211次/min）。藥師建議密切關(guān)注血壓變化，及時(shí)調(diào)整用量。患兒血壓一直較穩(wěn)定，心律在治療3 d逐漸下降至正常心率為120～130次/min，酚妥拉明維持低劑量不變，于第4天停用；米力農(nóng)于第3天減量為0.5 μg/（kg·min），于第4天停用?；純悍磸?fù)持續(xù)高熱，最高體溫為39℃，給予對(duì)乙酰氨基酚半粒入肛門及物理降溫，患兒體溫逐漸下降，患兒存在呼吸機(jī)抵抗，給予咪達(dá)唑侖泵點(diǎn)鎮(zhèn)靜治療?；?yàn)提示存在貧血，鼻飼右旋糖酐鐵（25 mg，tid）予以糾正，并給予枯草桿菌二聯(lián)活菌補(bǔ)充腸道益生菌（1 g，bid）。護(hù)士咨詢枯草桿菌二聯(lián)活菌是否能與抗生素同時(shí)使用，臨床藥師分析，枯草桿菌二聯(lián)活菌為活菌制劑，服用后通過(guò)調(diào)整正常菌群而發(fā)揮藥理作用，如果聯(lián)合服用抗菌藥物，會(huì)降低療效，分開(kāi)服用可有效避免[9]?；純簽樽⑸溆每股兀绊懖淮??；純航?jīng)口進(jìn)食少，給予小兒復(fù)方氨基酸提供靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療100 mL，qd。良好的營(yíng)養(yǎng)支持治療，有助于維護(hù)患兒體質(zhì)，維持免疫系統(tǒng)正常功能，為患兒的治療創(chuàng)造條件[10]。并給予氨溴索7.5 mg，qd，化痰治療。提醒家屬加強(qiáng)翻身叩背，以利痰液引流，同時(shí)注意按摩四肢，進(jìn)行功能鍛煉，防止患兒肢體廢用性萎縮。

4 出院指導(dǎo)

結(jié)合患兒病情，出院帶藥為抗病毒口服溶液、冰硼散。為保證患兒出院后用藥的安全有效，囑咐家長(zhǎng)藥物用法用量和注意事項(xiàng)并填寫(xiě)用藥說(shuō)明。囑咐患兒應(yīng)多補(bǔ)充富含維生素C的水果和蔬菜以增強(qiáng)免疫力。教育患兒注意個(gè)人衛(wèi)生，飯前便后洗手，喝開(kāi)水，吃熟食，不要吃生冷食物。在家多通風(fēng)，勤曬衣被，同時(shí)注意個(gè)人衛(wèi)生，以免發(fā)生交叉感染[11]。

5 小結(jié)

早期診斷、早期干預(yù)重癥手足口病合并腦炎是提高救治水平的關(guān)鍵。若在手足口病發(fā)病3 d內(nèi)進(jìn)行及時(shí)有效的綜合治療，患兒的臨床治愈時(shí)間可明顯縮短，預(yù)后較好[12]。神經(jīng)源性肺水腫是手足口病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致死亡的主要原因。但明顯癥狀出現(xiàn)后往往已錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間[13]。指南的診療標(biāo)準(zhǔn)將重癥手足口病分為重型和危重型，治療多以綜合治療為主。針對(duì)重癥手足口病合并病毒性腦炎應(yīng)早期靜脈應(yīng)用丙種球蛋白聯(lián)合抗病毒、糖皮質(zhì)激素沖擊治療、甘露醇脫水等治療，能迅速改善癥狀，縮短病程，改善預(yù)后，療效確切。本例患者雖然已明顯出現(xiàn)癥狀，但按照指南和專家共識(shí)提供的診治方法，臨床醫(yī)師采取多種藥物綜合治療，臨床藥師積極參與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，最終達(dá)到較理想的治療結(jié)果。臨床藥師在指南用藥的個(gè)體化和具體實(shí)施中起到了不可忽視的作用，為臨床提供了有力支持。

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（收稿日期：2014-10-10 本文編輯：衛(wèi) 軻）