王志麗，譚利明，趙 鑫，肖艷橋，仇東旭，楊 利

20 世紀(jì)50 年代，Bickerstaff 和Miller Fisher 分別描述了一系列表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)的病例，并分別進(jìn)行了命名:表現(xiàn)有急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱或消失的三聯(lián)征命名為“Miller Fisher 綜合征(Miller Fisher syndrome，MFS)”，而將表現(xiàn)有急性對(duì)稱性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)伴有意識(shí)障礙和(或)錐體束征的一類疾病則命名“Bickerstaff 腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)”［1，2］。且雙方認(rèn)為兩者均與感染后自身免疫病因有關(guān)，發(fā)病機(jī)制與吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)類似。隨著特異性相同的抗GQ1b IgG 抗體在MFS 和BBE 患者血清中均普遍被發(fā)現(xiàn)，印證兩者存在共同的自身免疫性發(fā)病機(jī)制。且近年有關(guān)的大樣本病例研究表明MFS 和BBE 具有相似的臨床表現(xiàn)、共同的自身免疫性抗體、腦脊液均有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，認(rèn)為兩者密切相關(guān)并形成同一連續(xù)性自身免疫性疾病譜［3～7］。由于MFS 和BBE 均為臨床少見疾病，現(xiàn)今國(guó)內(nèi)外均無(wú)隨機(jī)或非隨機(jī)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)了解各免疫調(diào)節(jié)治療方案治療BBE 和MFS 的確切療效。目前臨床上大多數(shù)MFS 和BBE 患者使用了免疫調(diào)節(jié)治療措施:免疫球蛋白靜脈注射(Travenous Immunoglobulin，IVIg)、血漿置換(Plasmaexchange，PE)和糖皮質(zhì)激素等，各種免疫治療措施對(duì)疾病癥狀的改善及病程預(yù)后影響如何?BBE 和MFS 相比，兩者對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療的反應(yīng)有無(wú)差異?均尚不明確且有待研究。因此，現(xiàn)將湘雅二醫(yī)院和湘雅醫(yī)院2003～2013年收治的32 例BBE 和67 例MFS 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性對(duì)比分析，以明確免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)BEE和MFS 的治療療效，同時(shí)比較兩綜合征對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療反應(yīng)的差異。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性研究湘雅二醫(yī)院和湘雅醫(yī)院2003～2013 年診斷為腦干腦炎和MFS 患者的病歷資料，并根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)選擇BBE 和MFS 病例。BBE 入選標(biāo)準(zhǔn):病程4 w 內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性、相對(duì)對(duì)稱性的眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)，意識(shí)障礙或錐體束征陽(yáng)性(反射亢進(jìn)或病理征陽(yáng)性)。MFS 入選標(biāo)準(zhǔn):基于GBS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)之上，病程4 w 內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性、相對(duì)對(duì)稱性眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)，腱反射減弱或消失。兩者均排除腦干部位血管病變及腫瘤、多發(fā)性硬化、Wernicke 腦病、神經(jīng)白塞氏病、肉毒素中毒、重癥肌無(wú)力、垂體卒中、血管炎、淋巴瘤、急性播散性腦脊髓炎和克雅氏病等［4，8～10］。最后入選符合BBE 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者32 例，符合MFS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者67 例。

1.2 研究方法及預(yù)后評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)BBE 和MFS患者的年齡、性別等一般資料，主要臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果、各治療方案開始時(shí)間及劑量療程、各癥狀改善及治愈時(shí)間、各癥狀完全緩解與否和死亡人數(shù)等，對(duì)兩綜合征中各免疫調(diào)節(jié)治療的療效及差異進(jìn)行分析。同時(shí)本研究根據(jù)(1)患者眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)及意識(shí)障礙開始改善及完全治愈的時(shí)間(2)患者隨訪至少＞6 m 后是否明顯改善、完全恢復(fù)或復(fù)發(fā)(3)死亡人數(shù)及遺留癥狀患者的人數(shù)來(lái)評(píng)估患者的預(yù)后。因腱反射異常不影響患者日常生活且難以通過(guò)回顧性研究評(píng)價(jià)，故不列入本研究評(píng)估之列。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料進(jìn)行Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)(Fisher 確切概率法)，多組獨(dú)立樣本使用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)，有顯著差異者進(jìn)行Nemenyi 檢驗(yàn)多重比較。癥狀改善及治愈時(shí)間用Kaplan-Meier 生存曲線分析法，并分別用log-rank檢驗(yàn)評(píng)估。P 值為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床預(yù)后及隨訪情況 BBE 患者與MFS患者在平均住院時(shí)間、隨訪時(shí)間、眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)癥狀開始改善及治愈的中位時(shí)間上均無(wú)明顯差異(P＞0.05)。BBE 和MFS 患者各癥狀在病程16～20 d 開始改善。所有患者出院后均予以隨訪，平均隨訪時(shí)間＞1 y。至隨訪終點(diǎn)，兩組患者均未見復(fù)發(fā)病例。66 例MFS(98%)癥狀完全消失，1 例(2%)遺留有輕度的眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)癥狀。21 例BBE(66%)癥狀完全消失，2 例(6%)遺留有癥狀(1 例遺留共濟(jì)失調(diào)癥狀，1 例遺留意識(shí)障礙)，9 例患者死亡(其中5 例死于呼吸衰竭，4 例死于痰堵窒息、肺炎等并發(fā)癥)(見表1)。

表1 BBE 與MFS 的臨床預(yù)后

2.2 各免疫調(diào)節(jié)治療的療效的比較 BBE 和MFS 患者按不同治療方法劃分為以下各亞組:IVIg組、PE 組、激素組、IVIg+激素組、無(wú)免疫調(diào)節(jié)治療組(對(duì)照組)。在各個(gè)亞組間基本臨床特征的比較上，BBE 患者中IVIg 組、激素組、IVIg+激素組及對(duì)照組在性別、前驅(qū)感染和肢體乏力的構(gòu)成上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);4 組在年齡、癥狀達(dá)高峰時(shí)間及開始治療的時(shí)間上總體無(wú)顯著性意義(P＞0.05)，因此BBE 患者各治療組間數(shù)據(jù)具有可比性。MFS 患者的IVIg 組、PE 組、激素組、IVIg 聯(lián)+激素組及對(duì)照組5 個(gè)治療組在性別、前驅(qū)感染和肢體乏力的構(gòu)成上無(wú)明顯差異(P＞0.05);5 組在年齡、癥狀達(dá)高峰時(shí)間及開始治療的時(shí)間上總體無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，因此MFS 患者各治療組間數(shù)據(jù)均具有可比性(見表2、表3)。

將BBE 和MFS 兩組中每例患者的眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)癥狀及BBE 患者的意識(shí)障礙癥狀從發(fā)病至開始改善的時(shí)間用Kaplan-Meier 生存曲線分析，并通過(guò)Log-rank 檢驗(yàn)對(duì)各組生存曲線進(jìn)行差別檢驗(yàn)，結(jié)果顯示:(1)BBE 患者中IVIg 聯(lián)合激素治療組與對(duì)照組對(duì)比，聯(lián)合治療可加快BBE 患者意識(shí)障礙的恢復(fù)(P=0.031)，但對(duì)眼外肌麻痹及共濟(jì)失調(diào)癥狀無(wú)明顯加快作用(P＞0.05)。IVIg、激素單獨(dú)治療組與對(duì)照組對(duì)比，對(duì)BBE 患者意識(shí)障礙、眼外肌麻痹及共濟(jì)失調(diào)癥狀均無(wú)明顯改善作用(P＞0.05);另外，IVIg 治療組分別與激素組、聯(lián)合治療組對(duì)比，在BBE 患者意識(shí)障礙、眼外肌麻痹及共濟(jì)失調(diào)癥狀開始改善的時(shí)間上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見圖1～圖3)。(2)MFS 患者中IVIg、PE、激素及IVIg 聯(lián)合激素治療組分別與對(duì)照組對(duì)比，對(duì)MFS 患者眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)癥狀的改善均無(wú)明顯加快作用(P＞0.05)。另外，IVIg 治療組分別與PE 組、激素組、聯(lián)合治療組對(duì)比，在MFS 患者眼外肌麻痹癥狀開始改善的時(shí)間上無(wú)明顯差異(P＞0.05)(見圖4、圖5)。

表2 BBE 患者按治療分組后各亞組臨床特征的比較

表3 MFS 患者按治療分組后各亞組臨床特征的比較

圖1 BBE 患者意識(shí)障礙從發(fā)病至開始改善時(shí)間的Kaplan-Meier分析和Log-rank 檢驗(yàn)，α1=0.554。截尾值表示患者死亡截止未觀察到癥狀改善的時(shí)間

圖2 BBE 患者眼外肌麻痹從發(fā)病至開始改善時(shí)間的Kaplan-Meier 分析和Log-rank 檢驗(yàn)，α2=0.340

圖3 BBE 患者共濟(jì)失調(diào)從發(fā)病至開始改善時(shí)間的Kaplan-Meier分析和Log-rank 檢驗(yàn)，α3=0.384

圖4 MFS 患者眼外肌麻痹從發(fā)病至開始改善時(shí)間的Kaplan-Meier 分析和Log-rank 檢驗(yàn)，α4=0.706

圖5 MFS 患者共濟(jì)失調(diào)從發(fā)病至開始改善時(shí)間的Kaplan-Meier分析和Log-rank 檢驗(yàn)，α5=0.393

3 討論

現(xiàn)今國(guó)際上多項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示IVIg 和PE 兩種治療措施治療GBS 療效顯著，IVIg 或PE 已被用于各種類型的GBS 治療，但其變異型--MFS 因發(fā)病率低，且疾病本身有自愈性傾向，IVIg 和PE 的確切療效尚缺少大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)證據(jù)。既往有針對(duì)MFS 治療療效的回顧性研究，將IVIg 及PE 治療組與對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩治療措施對(duì)患者的病程預(yù)后均無(wú)明顯影響作用［11，12］。國(guó)際上評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素治療GBS 的療效主要基于典型GBS 的病例研究，單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療GBS 無(wú)明確療效，但糖皮質(zhì)激素對(duì)于GBS 的不同亞型比如其變異型MFS 的療效如何?暫無(wú)相關(guān)研究。同時(shí)基于BBE 的發(fā)病機(jī)制與GBS、MFS 類似，均為感染后自身免疫性疾病，臨床上常使用IVIg、PE 及糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。目前國(guó)外暫僅有病例報(bào)道稱IVIg、PE、糖皮質(zhì)激素及IVIg 聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)BBE 有效，但均未與無(wú)免疫調(diào)節(jié)治療組(對(duì)照組)進(jìn)行比較及大樣本的研究，無(wú)法評(píng)估各治療措施的確切療效。本研究首次針對(duì)各免疫調(diào)節(jié)治療措施在BBE 和MFS 患者中的療效進(jìn)行回顧性研究及對(duì)比分析。

目前研究認(rèn)為MFS 和BBE 均為抗體介導(dǎo)自身免疫性疾病，從理論上講IVIg 可通過(guò)中和血清中致病性自身免疫性抗體，抑制自身抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體激活，將有利于減輕神經(jīng)損傷和加快病程恢復(fù);PE 則可通過(guò)清除血清中非特異性自身免疫性抗體和補(bǔ)體，從而減少神經(jīng)損傷，兩種免疫調(diào)節(jié)治療方案均有利于加快患者臨床癥狀的恢復(fù)［13］。但本研究結(jié)果顯示IVIg、激素對(duì)BBE 患者意識(shí)障礙、眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)癥狀的改善和緩解無(wú)明顯加快作用，IVIg、PE、激素、IVIg 聯(lián)合激素的免疫調(diào)節(jié)治療措施似乎對(duì)MFS 患者的癥狀改善及病程預(yù)后均無(wú)明顯促進(jìn)作用，且絕大多數(shù)BBE 和MFS 患者無(wú)論使用免疫調(diào)節(jié)治療與否，眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)癥狀在發(fā)病的1 y后完全消失，與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果一致，這些均提示免疫調(diào)節(jié)治療似乎并不影響B(tài)BE 和MFS 的病程預(yù)后，推測(cè)可能與BBE 及MFS 本身具有良好的自然預(yù)后有關(guān)［9，14］。另外，本研究中僅IVIg 聯(lián)合激素治療可見明顯縮短BBE 患者的意識(shí)障礙的恢復(fù)時(shí)間，從而減少意識(shí)障礙所致的各種并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)率，改善患者的近期不良預(yù)后。該治療作用的機(jī)制目前尚無(wú)相關(guān)研究，推測(cè)可能與兩者的聯(lián)合治療一方面抑制了致病性自身抗體的生成和補(bǔ)體的激活，另一方面中和了致病性自身免疫性抗體，效果得以加強(qiáng)有關(guān)。由于缺乏接受PE 治療的BBE 病例，本研究暫無(wú)法評(píng)估其療效。BBE 和MFS 患者對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療的反應(yīng)亦無(wú)明顯差別，從治療學(xué)方面推測(cè)可能與兩者免疫性發(fā)病機(jī)制和免疫反應(yīng)的程度類似相關(guān)。

基于本研究結(jié)果，同時(shí)考慮到IVIg 和PE 昂貴的治療費(fèi)用、潛在的副作用及MFS 良好的自然預(yù)后，目前暫不推薦應(yīng)用IVIg 及PE 治療MFS［14］，但若進(jìn)展為GBS，由于可能導(dǎo)致嚴(yán)重的軸索變性而出現(xiàn)嚴(yán)重病情變化可盡早使用IVIg 或PE［3，10，11］。另外，無(wú)論是口服潑尼松和靜脈甲強(qiáng)龍?jiān)诩韧难芯恐芯荒茱@著加速治愈或影響GBS 的長(zhǎng)期預(yù)后，國(guó)外指南均不推薦使用，且在本研究中亦未見明顯加快BBE 和MFS 患者疾病病程的恢復(fù)。雖然有隨機(jī)對(duì)照研究顯示IVIg 聯(lián)合大劑量甲強(qiáng)龍治療GBS 并不較單獨(dú)使用IVIg 效果好，本研究中BBE 組IVIg 聯(lián)合大劑量甲強(qiáng)龍治療可明顯改善患者意識(shí)障礙的恢復(fù)時(shí)間，聯(lián)合治療將有利于疾病病程的恢復(fù)，臨床上可考慮使用聯(lián)合治療措施［9］。

既往研究認(rèn)為BBE 患者預(yù)后良好，但本研究中有9 例BBE 死亡(免疫調(diào)節(jié)治療組4 例，無(wú)免疫調(diào)節(jié)治療組5 例)，死亡人數(shù)占昏迷者的70%、需要機(jī)械通氣患者中的75%，推測(cè)可能與腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)及呼吸中樞嚴(yán)重受累有關(guān)。另外有報(bào)道稱對(duì)于嚴(yán)重BBE 病例應(yīng)在患者進(jìn)展為昏迷之前使用免疫調(diào)節(jié)治療才有明顯療效［15］，較多的死亡病例推測(cè)可能與未盡早使用免疫調(diào)節(jié)治療有關(guān)。MFS 組未見死亡病例，且98%患者癥狀完全消失，與既往MFS 患者預(yù)后良好的研究結(jié)果一致。

目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)BBE 和MFS 患者的治療及預(yù)后的相關(guān)研究很少，故重點(diǎn)對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療在兩綜合征中的療效進(jìn)行了研究分析?；诒狙芯繛榛仡櫺匝芯?，且樣本量較少，存在不可避免的局限性，亦可能存在一些患者因經(jīng)濟(jì)、年齡或醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)用藥等因素未使用免疫調(diào)節(jié)治療等，所得結(jié)論僅對(duì)臨床治療提供參考依據(jù)，還有待于遠(yuǎn)期對(duì)BBE 和MFS 患者各免疫調(diào)節(jié)治療的療效進(jìn)行多中心大樣本及前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，從而為今后的治療措施的選擇提供更加準(zhǔn)確的指導(dǎo)。

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