宮淑杰，姚慶陽，王惠民，李植燦

克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)又稱皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性、亞急性海綿狀腦病。是由異常朊蛋白(prion protein，PrP)在腦內(nèi)沉積引起的以進行性癡呆為主要癥狀的致死性疾病。其臨床特點包括:起病隱匿，表現(xiàn)為進行性智能減退，伴有小腦、錐體系和錐體外系受損的癥狀和體征，病變累及到大腦皮質(zhì)、丘腦、小腦、腦干和脊髓。本病預(yù)后差，無特效治療方法，最終發(fā)展到死亡。該病是一種少見的可傳播性疾病，早期診斷對于預(yù)防其傳播，尤其防止器官移植醫(yī)源性傳播有重大意義。目前明確診斷仍需腦活檢或死后尸檢以及免疫組織病理學(xué)檢查，但由于技術(shù)水平的限制以及檢查技術(shù)難以普及。現(xiàn)對我院自2010 年以來收治的3 例散發(fā)型克雅氏病臨床診斷病例進行報道，并復(fù)習(xí)既往文獻探討CJD 患者的臨床特點。

1 臨床資料

病例1，女，60 歲，家庭主婦。以“反應(yīng)遲鈍18 d”為主訴于2010 年11 月23 日入院?；颊哂?010 年11 月初無明顯誘因出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，行走不穩(wěn)，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，診斷為腦動脈硬化，治療后癥狀無緩解，轉(zhuǎn)診我院，行腦CT 示未見明顯異常，門診以“反應(yīng)遲鈍原因待查”收住入院。病程中無畏冷、發(fā)熱，無惡心、嘔吐等。既往體健，家族中無類似病史。否認手術(shù)及輸血史。入院查體:體溫36.4 ℃，血壓126/64 mmHg，神志清楚，一般內(nèi)科檢查未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng):表情淡漠，雙眼表現(xiàn)驚恐，瞬目減少，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射存在。雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中。軀干、四肢深淺感覺不合作。四肢肌張力正常，肌力5 級。雙側(cè)指鼻試驗不合作，雙側(cè)腱反射正常，雙側(cè)巴氏征陰性。頸項無抵抗，雙側(cè)克氏征陰性。反應(yīng)遲鈍，記憶力、定向力、計算力減退:100-7=93、93-7=?。血常規(guī)及生化檢查未見異常，血清艾滋病抗體、梅毒螺旋體特異抗體陰性，血清銅藍蛋白為0.3 g/L。入院次日行腰穿腦脊液檢查:壓力95 mmH2O，細胞數(shù)0.004×109/ml，糖3.0 mmol/L，蛋 白458 mg/L?？顾崛旧澳旧幮?，普通腦電圖提示廣泛中重度異常腦電圖。入院后初步診斷為病毒性腦炎，經(jīng)阿昔洛韋抗病毒治療3 w 后癥狀未見改善。病程中患者出現(xiàn)緘默:無主動性言語，呆滯，四肢強硬，驚恐表情，并出現(xiàn)肌陣攣。2010 年11 月29 日行磁共振平掃檢查回報:右側(cè)尾狀核、蒼白球及放射冠區(qū)見片狀等、稍長T1等T2信號影，T2Flair 序列呈稍高信號，DWI 序列呈明顯高信號，左側(cè)尾狀核及放射冠區(qū)呈等、稍長T1等T2信號，T2Flair 及DWI 序列呈稍高信號，增強掃描未見強化，腦室系統(tǒng)稍擴大，腦溝、腦裂及腦池增寬，中線居中，增強掃描未見異常信號(見圖1)。2011 年1 月6 日動態(tài)腦電圖報告:腦電活動顯示廣泛同步的周期性慢波及尖慢復(fù)合波，以2～3 s 的間隔周期性出現(xiàn)，以額、枕區(qū)為顯著。周期性波為間歇性出現(xiàn)，持續(xù)十幾秒，間歇期為低中波幅θ 波及低波幅快波?？紤]CJD 可能性大。于2010 年12 月22 日復(fù)查腦脊液:腦脊液壓力170 mmH2O，細胞數(shù)細胞數(shù)0.004×109/ml，糖2.2 mmol/L，氯化物115 mmol/L，蛋白580 mg/L，抗酸染色及印度墨汁染色陰性。腦脊液14-3-3 蛋白檢測陽性(western blot 法)(由中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所朊病毒病檢測中心報告);血清PRNP 基因序列分析結(jié)果:(1)與標(biāo)準(zhǔn)序列對比出現(xiàn)序列無突變;(2)129 位氨基酸多態(tài)性為M/M 型。故臨床診斷為散發(fā)型CJD 病。明確診斷后因無特異性治療，患者家屬要求自動出院，隨訪半年后死亡。

圖1 右側(cè)尾狀核、蒼白球及放射冠區(qū)DWI 序列呈明顯高信號，左側(cè)尾狀核及放射冠區(qū)呈等、稍長T1等T2信號，右側(cè)額顳頂葉可見花邊征

病例2，女，70 歲，家庭主婦。以“精神行為異常3 m，反應(yīng)遲鈍10 d”為主訴于2012 年5 月3 日入院。入院前3 m，患者出現(xiàn)精神行為異常:表現(xiàn)為多疑，聯(lián)想豐富，易把不相關(guān)的事情聯(lián)系在一起，如隔壁鄰居有人去世，就與家中日前出現(xiàn)的一只貓聯(lián)系起來;擔(dān)心家人出事情，總感覺不幸的事情即將發(fā)生。初始家人認為患者煩惱所致，未重視。1 m 前，開始出現(xiàn)行走不穩(wěn)，走路搖晃，頭暈，20 d 前曾出現(xiàn)視物不清，求診眼科，診斷早期白內(nèi)障，治療后自覺有改善。入院10 d前，出現(xiàn)言語錯亂，易驚恐，有人從旁邊經(jīng)過時即感到緊。入院2 d 前，隨便發(fā)錢給小孩。既往素健，否認家族中有類似病史，否認外傷手術(shù)及輸血史。體檢:體溫36.3 ℃，血壓124/86 mmHg，一般內(nèi)科檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查:雙側(cè)眼球等大等圓，瞬目動作減少，對光反射靈敏。雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中。四肢肌力接近5 級，右側(cè)Oppenheim征及Gordon 征陽性。反應(yīng)遲鈍，簡單的對話都需很久方能回答，計算力，定向力及記憶力下降，指鼻、跟-膝-脛試驗不穩(wěn)準(zhǔn)。入院后血常規(guī)及生化檢查未見明顯異常;血清艾滋病抗體、梅毒螺旋體特異抗體陰性。血清銅藍蛋白0.32 g/L。2012 年5 月5 日磁共振平掃+增強掃描檢查:雙側(cè)尾狀核于DWI 序列呈高信號，右側(cè)額葉、顳葉、枕葉及雙側(cè)頂葉部分皮質(zhì)于T2Flair 序列呈等、稍高信號，于DWI 序列呈高信號，增強掃描未見強化;雙側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)見多發(fā)斑點狀、斑片狀稍長T1長T2信號影，T2Flair 序列呈高信號，DWI 序列呈等信號，邊緣不清，增強掃描未見強化。腦室系統(tǒng)稍擴大。增強掃描未見異常信號(見圖2)。動態(tài)腦電圖:腦電活動顯示廣泛同步的周期性慢波及尖慢復(fù)合波，以2～3 s 的間隔周期性出現(xiàn)，以額、枕區(qū)為顯著。周期性波為間歇性出現(xiàn)，持續(xù)十幾秒，間歇期為低中波幅θ 波及低波幅快波。入院后于2012 年5 月7 日行腦脊液檢查:腦脊壓力80 mmH2O，細胞數(shù)0.004×109/ml，糖3.34 mmol/L，氯化物120.2 mmol/L，蛋白273 mg/L，抗酸染色及印度墨汁染色陰性。腦脊液14-3-3 蛋白檢測陽性(western blot 法)(由中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所朊病毒病檢測中心報告);血清PRNP 基因序列分析結(jié)果:(1)與標(biāo)準(zhǔn)序列對比出現(xiàn)序列無突變;(2)129位氨基酸多態(tài)性為M/M 型。故臨床診斷為散發(fā)型CJD 病。明確診斷后患者自動出院，隨訪約1 y，目前患者處于植物狀態(tài)。

圖2 雙側(cè)尾狀核、蒼白球及放射冠區(qū)DWI 序列呈明顯高信號，右側(cè)額顳頂葉可見花邊征

病例3，男，60 歲。以“肢體抖動、行走不穩(wěn)1 m 余”為主訴于2013 年10 月11 日入院。緣于入院前1 m 無明顯誘因出現(xiàn)右上肢不自主抖動，持物不穩(wěn)，無法準(zhǔn)確取物，并逐漸出現(xiàn)行走不穩(wěn)、言語含糊、表現(xiàn)為言語多爆破音，短期記憶減退、反應(yīng)遲鈍，癥狀呈進行性加重，記憶力減退明顯，出現(xiàn)視物不清，收住院。半年前因“右腎結(jié)石”于外院行“右腎體外碎石術(shù)”。入院查體:體溫36.2 ℃，血壓106/60 mmHg，一般內(nèi)科檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng):神志清楚，反應(yīng)遲鈍，遠期記憶力正常，近期記憶力明顯減退、定向力正常、計算力差，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射存在，雙眼向右水平眼震。四肢肌張力增高，肌力5 級。雙側(cè)指鼻試驗不準(zhǔn)，跟膝脛試驗不合作。雙側(cè)Oppenheim 征陽性。入院后血常規(guī)及生化檢查未見明顯異常;血清艾滋病抗體、梅毒螺旋體特異抗體陰性。血清銅藍蛋白為0.32 g/L。2013 年10 月14 日磁共振平掃+增強掃描報告:雙側(cè)顳、枕頂部局部皮質(zhì)稍增厚，T1WI 均呈低信號，T2WI 呈等信號，T2FLAIR 呈等、高信號，DWI 呈高信號，增強掃描未見強化;雙側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)見多發(fā)斑點狀、斑片狀異常信號影，T1WI 呈等信號，T2WI及FLAIR 呈高信號，DWI 呈等信號，增強掃描未見強化雙側(cè)顳、枕頂部局部皮質(zhì)信號異常，炎癥可能，建議復(fù)查;雙側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)脫髓鞘改變(見圖3)。動態(tài)腦電圖報告:腦電監(jiān)測過程中，腦電活動顯示背景為廣泛性中等波幅的周期性三相波，以數(shù)十秒至數(shù)十余秒的間隔周期性出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)秒至10 余秒不等，以左側(cè)導(dǎo)聯(lián)為著，左右可見間斷性不對稱、不同步。三相波呈間歇性出現(xiàn)，間歇期為8～9 Hz 低中波幅的a 波及少許低波幅B 波。睡眠期可見間歇期較清醒時延長，為數(shù)秒至數(shù)分鐘不等。入院后于2013 年10 月21 日行腦脊液檢查:腦脊壓力80 mmH2O，細胞數(shù)0.004×109/ml，糖3.34 mmol/L，氯化物120.2 mmol/L，蛋白273 mg/L，抗酸染色及印度墨汁染色陰性。腦脊液14-3-3 蛋白檢測陽性(western blot 法)(由中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所朊病毒病檢測中心報告);血清PRNP 基因序列分析結(jié)果:(1)與標(biāo)準(zhǔn)序列對比出現(xiàn)序列無突變;(2)129 位氨基酸多態(tài)性為M/M 型。(3)219 位氨基酸多態(tài)性為E/E 型。故臨床診斷為散發(fā)型CJD 病。明確診斷后患者自動出院，隨訪約1 m后患者死亡。

圖3 雙側(cè)顳、枕頂部局部皮質(zhì)稍增厚，T1WI 均呈低信號，T2WI呈等信號，T2FLAIR 呈等、高信號，DWI 呈高信號，增強掃描未見強化;雙側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)見多發(fā)斑點狀、斑片狀異常信號影，T1WI 呈等信號，T2WI 及FLAIR 呈高信號，DWI 呈等信號，增強掃描未見強化

2 討論

克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)又稱皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性、亞急性海綿狀腦病。該病于1920 年由Creutzfeldt 首次報道，1921 年由Jakob 相繼報道有關(guān)病例，是最常見的人類朊蛋白病，發(fā)病率約為1/100 萬。目前認為該病是具有傳染性和不可治愈性、致死性的疾病，是快速進展性癡呆的常見原因之一，國內(nèi)外的報道日漸增多。致病因子異常朊蛋白有很強的傳播性，普通消毒措施難以破壞其結(jié)構(gòu)，因而早期診斷CJD 對于預(yù)防其傳播有重大意義。但因CJD 在人群中的發(fā)病率僅為百萬分之一，病初無特異表現(xiàn)，故臨床上常被誤診，病例1 入院時誤診為病毒性腦炎，出現(xiàn)較為典型的無動性緘默伴肌陣攣后方得到進一步診斷。病例2 入院時家屬及初診醫(yī)師均認為功能性疾病，神經(jīng)官能癥可能，但因表現(xiàn)驚恐，言語減少而進一步檢查腦脊液14-3-3 蛋白、動態(tài)腦電圖及腦MRI 而得到診斷。以上3 例病例的共同特點:年齡較大，起病相對隱匿，病初即表現(xiàn)為言語減少，主動性差，尤其表現(xiàn)較為突出的是面部有明顯的驚恐表現(xiàn)，雙眼瞪大，瞬目動作少，肢體動作少。病情進展迅速，入院20 d 左右即出現(xiàn)緘默，陣攣幅度較小。實驗室檢查均無明顯異常發(fā)現(xiàn)，腰穿腦脊液細胞數(shù)及生化檢查均未見明顯異常。腦脊液14-3-3 蛋白陽性。3 例病例磁共振影像的共同特點:DWI 上雙側(cè)的紋狀體異常高信號;廣泛的大腦皮質(zhì)彩帶樣高信號，表現(xiàn)為典型的花邊征。T1WI 正常，無明顯增強效應(yīng)。常規(guī)腦電圖周期性同步放電陽性率低，3 例患者動態(tài)腦電圖均提示較為明顯的周期性同步放電，頻率為2～5 Hz。分別在發(fā)病40、60 d 及100 d 左右出現(xiàn)。

2.1 CJD 分型 根據(jù)病因不同可分為散發(fā)性、遺傳性、變異性及醫(yī)源性4 種類型［1］。根據(jù)發(fā)病機制可分為散發(fā)性、遺傳性、獲得性3 種類型［2］。散發(fā)型CJD 為最常見的類型，約占CJD 的85%，病因不明。遺傳和家族性占15%，感染或醫(yī)源性，包括變異型克雅氏病(vCJD)，占不到1%［3］。而散發(fā)型CJD 中MM/MV 型最常見，約占40%。迄今為止，我國報道的CJD 絕大多數(shù)為散發(fā)性［4，5］。

2.2 臨床表現(xiàn) CJD 起病多為慢性或亞急性，緩慢進行性發(fā)展，但林世和等發(fā)現(xiàn)我國CJD 發(fā)病以急性或亞急性居多［6］，70 歲以上尤為明顯，病例2 表現(xiàn)與其所述相符合。教科書依其臨床表現(xiàn)大體可分為早期、中期、晚期。早期表現(xiàn)以精神與智力障礙為主;中期以進行性癡呆、肌陣攣、精神異常、錐體束征和錐體外系表現(xiàn)為最常見，肌陣攣被認為此期特征性臨床表現(xiàn)。晚期出現(xiàn)二便失禁、無動性緘默、昏迷或去皮質(zhì)強直狀態(tài)［1］。但臨床早期表現(xiàn)并無特異性，故患者常在中期得到明確診斷。筆者發(fā)現(xiàn)上述2 例患者皆有驚恐表現(xiàn)，可能是早期中較有特征性癥狀。臨床上真正促使患者就診原因多為快速進展性癡呆，也是其最核心的癥狀。此點對我國CJD 診斷尤為重要。

2.3 輔助檢查 血液常規(guī)及生化檢查、腦CT 檢查、腦脊液常規(guī)檢查均正常，僅能提供鑒別診斷意義。

CSF 14-3-3 蛋白檢查雖然有較高的敏感性和特異性［7，8］，但受到檢查時間和檢查方法的限制，而且基層醫(yī)院很少開展此項檢查，本文的3 例患者均在中國疾控中心進行檢測。在蛛網(wǎng)膜下腔出血、急性腦梗死、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、額顳葉癡呆及Alzheimer 病等患者中會出現(xiàn)假陽性，在一些sCJD、14-3-3 蛋白檢出率與sCJD 分型有一定關(guān)系。在sCJD 中，VV2、MM1、MV1 的陽性率較高，在MM2、MV2 等非典型亞型及變異性CJD、大多數(shù)遺傳性CJD 患者中又會出現(xiàn)假陰性［9］。

EEG 檢查有一定的診斷意義，但文獻［5］報道60%～80%的患者在病程中晚期EEG 方出現(xiàn)特征性改變，故EEG尚不能作為有效的早期診斷工具。動態(tài)腦電圖可提高陽性率。周期三相波可為陣發(fā)性或持續(xù)性，若為發(fā)作性，患者在間歇期僅表現(xiàn)為廣泛慢波活動，另外該波睡眠時可部分抑制，傾向于在夜間消失，對地西泮或咪達唑侖敏感，故需反復(fù)多次動態(tài)監(jiān)測腦電圖方可提高陽性率［10］。

腦MRI 檢查:磁共振檢查在CJD 的診斷地位逐漸提高，尤其DWI 及Flair 序列對CJD 的診斷有較高的敏感性和特異性，研究發(fā)現(xiàn)［11，12］，DWI 上高信號出現(xiàn)常早于腦電圖的特異性同步放電以及14-3-3 蛋白陽性。因此，認為是早期診斷CJD 最為敏感的檢查［1］。有學(xué)者提出MRI 的CJD 診斷標(biāo)準(zhǔn):肯定性的診斷依據(jù):(1)DWI 和Flair 或僅有DWI 有以下表現(xiàn):單側(cè)或雙側(cè)紋狀體異常高信號，并有超過1 個 腦皮質(zhì)的右側(cè)尾狀核、蒼白球及放射冠區(qū)見片狀等、稍長T1等T2信號影，T2Flair 序列呈稍高信號，DWI 序列呈明顯高信號，左側(cè)尾狀核及放射冠區(qū)呈等、稍長T1等T2信號，而不伴有T1WI 的低信號。(2)廣泛的大腦皮質(zhì)彩帶樣高信號(至少3個腦皮質(zhì))，而相應(yīng)的皮質(zhì)下白質(zhì)正常而不伴有T1WI 的低信號?？赡蹸JD 的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)上述影像改變僅出現(xiàn)在FLAIR 而DWI 正常。(2)DWI 和Flair 均異常，但病變范圍較小(如僅有1 個或2 個腦皮質(zhì)累及、單側(cè)紋狀體局部受累。(3)單側(cè)或雙側(cè)丘腦的后內(nèi)側(cè)異常而無皮質(zhì)異常。DWI 和Flair 成像敏感性91%，特異性95%，準(zhǔn)確率94%［3］。線粒體腦病、Wilson 病、Wernicke 腦病、低血糖癥和缺氧性腦病等患者DWI 檢查也可以出現(xiàn)與CJD 類似的大腦皮質(zhì)或紋狀體的高信號改變，但依據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查容易同CJD 相區(qū)別。2011 年Vitali 等研究發(fā)現(xiàn)散發(fā)性CJD 的具有鑒別意義的MRI 特征:散發(fā)性CJD 磁共振DWI 高信號較Flair 序列更為明顯，而非朊蛋白所致的其它快速進行性癡呆的疾病正相反;具有皮質(zhì)下白質(zhì)DWI 高信號的散發(fā)性CJD 患者，其磁共振ADC 表現(xiàn)為低信號;僅僅累及腦葉邊緣的較常見于其它快速進行性癡呆的疾病，而散發(fā)性CJD 尚常合并灰質(zhì)受累［13］。病例1 及病例2 磁共振表現(xiàn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。由此可見，DWI 對CJD 診斷尤其是早期診斷的敏感度高，其診斷價值明顯優(yōu)于常規(guī)MRI，可以作為CJD 早期診斷的重要方法。

［1］吳 江.神經(jīng)病學(xué).第2 版［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010.213.

［2］林世和.Creutzfeldt-Jakob 病不同類型的特點［J］.中華神經(jīng)科雜志，2012，45(1):76-77.

［3］Young GS，Geschwind MD，F(xiàn)ischbein NJ，et al.Diffusion-weighted and fluid-attenuated inversion recovery imaging in Creutzfeldt-Jakob disease:high sensitivity and specificity for diagnosis.AJNR Am J Neuroradiol，2005，26(6):1551-1562.

［4］林世和，趙節(jié)緒，江新梅，等.Creutzfeldt-Jakob 病24 例的臨床與病理分析［J］.中華神經(jīng)科雜志，2003，36:1095.

［5］蒲傳強，吳衛(wèi)平，郎森陽.神經(jīng)系統(tǒng)感染免疫病學(xué)［M］.北京:科學(xué)出版社，2003.356.

［6］林世和.Creutzfeldt-Jakob 病診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討［J］.中華神經(jīng)科雜志，2008，41:223-225.

［7］于雪凡，林世和，趙節(jié)緒.腦脊液14-3-3 蛋白對不同類型Creutzfeldt-Jakob 病的診斷價值［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2006，19:77.

［8］Satoh K，Shirabe S，Eguchi H，et al.Chronological changes inMRI and CSF biochemical markers in Creutzfeldt-Jakob disease patients［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2007，23:372.

［9］Zanusso G，F(xiàn)iorini M，F(xiàn)errari S，et al.Cerebrospinal Fluid Markers in Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease［J］.Int J Mol Sci，2011，12(9):6281-6292.

［10］李 碩，趙節(jié)緒.Cruetzfeldt-Jakob 病的診斷新進展［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2004，17(4):309-310.

［11］Finkenstaedt M，Szudra A，Zerr I，et al.MR imaging of Creutzfeldt-Jakob disease［J］.Rediology，1996，199:793.

［12］Henry C，Knight R.Clinical features of variant Creutzfeldt-Jakob disease(Review)［J］.Rev Med Virol，2002，12:143.

［13］Vitali P，Maccagnano E，Caverzasi E，et al.Diffusion-weighted MRI hyperintensity patterns differentiate CJD from other rapid dementias［J］.Neurology，2011，76(20):1711-1719.