李保山　宋青青　朱　翔　燕小莉　尹曲華　康冬梅

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·臨床醫(yī)學(xué)·

不同糖耐量狀態(tài)下胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ水平變化

李保山宋青青朱翔燕小莉尹曲華康冬梅

[摘要]目的研究胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)在不同糖耐量狀態(tài)下的水平變化。方法將212例受試者根據(jù)口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)結(jié)果分為正常對(duì)照組(NC組)、糖耐量受損組(IGT組)和2型糖尿病組(T2DM組)，比較血糖與胰島素之間的關(guān)系。將IGT組和T2DM組根據(jù)胰島素抵抗程度分為非胰島素抵抗組和胰島素抵抗組，比較胰島素抵抗指數(shù)和空腹血清IGF-Ⅰ水平的不同。結(jié)果IGT組和T2DM于NC組比較，血清IGF-Ⅰ水平較低，T2DM組血清IGF-Ⅰ水平更低(P<0.05)。胰島素抵抗組胰島素抵抗指數(shù)高于非胰島素抵抗組，血清IGF-Ⅰ水平則低于非胰島素抵抗組(P<0.05)。結(jié)論IGF-Ⅰ可能參與胰島素抵抗，與糖代謝密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ；糖耐量；胰島素抵抗

胰島素樣生長(zhǎng)因子 (insulin-like growth factors, IGFs)是一類(lèi)與細(xì)胞增殖和物質(zhì)代謝相關(guān)的胰島素樣代謝因子，在人體生長(zhǎng)發(fā)育中起著重要作用[1]。既往的研究主要表現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞和骨細(xì)胞增殖方面[2,3]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究[4,5]表明，低水平的血清IGF-Ⅰ濃度與糖代謝異常、血壓升高、體質(zhì)量增加及心血管事件發(fā)病率的增加有關(guān)，在糖尿病和心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起著一定作用。但國(guó)內(nèi)對(duì)血清IGF-Ⅰ水平與糖代謝關(guān)系的研究尚不多見(jiàn)。本研究通過(guò)分析不同糖耐量狀態(tài)下中老年男性空腹血清IGF-Ⅰ水平的變化趨勢(shì)及其與各代謝指標(biāo)的相關(guān)性，旨在進(jìn)一步探討血清IGF-Ⅰ水平對(duì)糖代謝及胰島素抵抗的影響。

1資料與方法

1.1一般資料篩選2011年3月至2013年2月在安徽省立醫(yī)院保健中心門(mén)診體檢及老年內(nèi)分泌科住院的中老年男性共212例。年齡40～79歲，平均(54.53±11.42)歲。所有受試對(duì)象均行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)。根據(jù)OGTT結(jié)果，將研究對(duì)象分為：① 正常對(duì)照組(NC組)98例；② 糖耐量受損組(IGT組)54例；③ 2型糖尿病組(T2DM組)60例。分組標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。胰島素抵抗(insulin resistance, IR)的判斷：采用胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)。在10 147例25～74歲正常糖耐量人群中上1/4位點(diǎn)值判定，將HOMA-IR≥2.69定義為胰島素抵抗[6]，將IGT組和T2DM組根據(jù)胰島素抵抗指數(shù)分為非胰島素抵抗(non-insulin resistance, NIR)組和IR組。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 酗酒史；② 影響血糖、血脂和性激素水平的因素；③ 急性疾?。虎?慢性疾病(肝腎功能不全、心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、慢性感染性疾病等)；⑤ 惡性腫瘤；⑥ 系統(tǒng)性疾病(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)；⑦ 貧血和營(yíng)養(yǎng)不良。

1.2方法

1.2.1人體測(cè)量記錄受試者年齡、性別，測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。

1.2.2生化指標(biāo)的檢測(cè) 所有血清樣本均為禁食8～12 h后于次日上午 7 ∶00～9∶00留取靜脈血，檢測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)：空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)及IGF-Ⅰ等，并進(jìn)行OGTT和空腹胰島素釋放試驗(yàn)(FIns)。HDL-C采用全自動(dòng)生化分析儀(Olympus5400)進(jìn)行測(cè)定，血清IGF-Ⅰ水平采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定，胰島素抵抗采用穩(wěn)態(tài)模型(HOMA-IR)進(jìn)行評(píng)估。HOMA-IR 值=FBG×FIns/22.5。

2結(jié)果

2.13組患者一般資料比較由表1可知，3組患者舒張壓(DBP)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，年齡、腰臀比(WHR)、BMI、收縮壓(SBP)、TC、TG、LDL-C和HDL-C的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。IGT組和T2DM組年齡、WHR、TC和TG均高于NC組(P<0.05)，而T2DM組HDL-C低于NC組和IGT組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

2.23組患者血糖、HOMA-IR、IGF-Ⅰ比較3組患者FIns、FBG、2hPG、HOMA-IR和IGF-Ⅰ比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05, )。T2DM組和IGT組HOMA-IR均明顯高于NC組，而血清IGF-Ⅰ水平則反之(P均<0.05)。IGT組和T2DM組FIns、FBG、2hPG均高于NC組(P均<0.05,)。詳見(jiàn)表2。

表1　3組患者一般資料比較

注：NC：正常對(duì)照組；IGT：糖耐量受損組；T2DM：2型糖尿病組；WHR：腰臀比；BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白；與NC組比較，※P<0.05；與IGT組比較，△P<0.05

表2　3組患者血糖、HOMA-IR、IGF-Ⅰ比較

注：Fins：空腹胰島素；FBG：空腹血糖； 2hPG：2h血糖；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；IGF-Ⅰ：胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ；與NC組比較，※P<0.05；與IGT組比較，△P<0.05

表3　非IR組和IR組患者HOMA-IR比較

注：P值為NIR組vsIR組

表4　非IR組和IR組患者血清IGF-Ⅰ水平比較

注：P值為NIR組vsIR組

2.3NIR組和IR組患者HOMA-IR及血清IGF-Ⅰ水平比較IGT組和T2DM組的IR組HOMA-IR均顯著高于NIR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。但I(xiàn)R組血清IGF-Ⅰ水平則顯著低于NIR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

3討論

血清IGF-Ⅰ是由肝細(xì)胞合成分泌的含有70個(gè)氨基酸的單鏈多肽，其結(jié)構(gòu)和功能與胰島素相似，調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖及代謝。血清IGF-Ⅰ的濃度水平和活性受多種因素的影響如：年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、激素及其他生長(zhǎng)因子水平。本課題組在研究健康人血清IGF-Ⅰ的分泌規(guī)律時(shí)發(fā)現(xiàn)，人出生后血清IGF-Ⅰ水平隨年齡的增長(zhǎng)而升高，20～29歲組血清IGF-Ⅰ濃度水平最高，之后隨著年齡的增加而降低[4]。

本課題組在研究IGF-Ⅰ水平與心血管危險(xiǎn)因素的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)血清IGF-Ⅰ水平與2hPG呈負(fù)相關(guān)[4],與Lam等[7]研究結(jié)果相一致。然而，Zhu等[8]在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病組小鼠的血清IGF-Ⅰ水平顯著高于正常對(duì)照組，說(shuō)明高水平的血清IGF-Ⅰ可能促進(jìn)糖尿病和心血管疾病的發(fā)生。這與本課題組結(jié)果不一致，這可能與研究對(duì)象差異、檢測(cè)方法和試劑等多種因素有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)在不同糖耐量狀態(tài)下IGT組和T2DM組FBG、2hPG顯著高于NC組；而血清IGF-Ⅰ水平則明顯低于NC組，與Colao、Sandhu 等[5，9]研究結(jié)果一致。Ciaraldi 等[10]在非糖尿病和T2DM患者離體細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者細(xì)胞對(duì)血清IGF-Ⅰ敏感性要高于胰島素；臨床研究中也發(fā)現(xiàn)合并重組人血清IGF-Ⅰ的降糖治療可明顯的降低糖尿病患者的血糖水平，并明顯改善胰島素抵抗和高胰島素血癥[11]。

低水平的血清IGF-Ⅰ可能是導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制[4]。本研究顯示，IGT組和T2DM組胰島素抵抗患者具有更高的胰島素抵抗指數(shù)，而血清IGF-Ⅰ水平較低，血清IGF-Ⅰ水平隨著胰島素抵抗的增強(qiáng)而減低。IGF-Ⅰ效應(yīng)是復(fù)雜的，包括葡萄糖在IGF-Ⅰ敏感組織運(yùn)輸產(chǎn)生的直接刺激。IGF-Ⅰ效應(yīng)是通過(guò)抑制生長(zhǎng)激素(GH)的分泌，調(diào)節(jié)IGF-Ⅰ與IGF-Ⅰ受體或者IGF-Ⅰ/胰島素混合受體的結(jié)合增強(qiáng)胰島素作用，從而降低肝臟中GH的胰島素抵抗作用[12]。合并有胰島素抵抗和高胰島素血癥的糖尿病和糖耐量受損患者可以抑制體內(nèi)IGF-Ⅰ結(jié)合蛋白的產(chǎn)生并增加GH受體的敏感性和GH在肝臟中的表達(dá)[13]。另外，試驗(yàn)和流行病學(xué)證據(jù)顯示IGF-Ⅰ有助于健康人的血糖穩(wěn)定[14]，并且證實(shí)了IGF-Ⅰ與IGT或者T2DM的發(fā)生有關(guān)[5,8]。與此相一致的是，相關(guān)研究已經(jīng)提出了增加混合胰島素/IGF-Ⅰ比值將會(huì)降低胰島素作用靶組織的胰島素敏感性，導(dǎo)致細(xì)胞的胰島素抵抗[12]。

總之，盡管IGF-Ⅰ對(duì)糖代謝的影響尚有爭(zhēng)議，但本研究顯示，低水平的血清IGF-Ⅰ可能參與胰島素抵抗，對(duì)糖尿病發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定影響，提示血清IGF-Ⅰ水平可能成為糖尿病發(fā)生危險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。另外，由于本研究是橫斷面研究，不能得出任何因果關(guān)系的結(jié)論，血清IGF-Ⅰ水平與糖代謝的相關(guān)性還需更深入的研究來(lái)證實(shí)。

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(2015-03-21 收稿2015-10-15 修回)

Plasma levels of insulin-like growth factor-Ⅰ with different degrees of glucose tolerance

LiBaoshan,SongQingqing,ZhuXiang,etal

DepartmentofGeriatrics,AffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China

[Abstract]ObjectiveTo investigate the plasma insulin-like growth factor-Ⅰ (IGF-Ⅰ) levels with different degrees of impaired glucose tolerance (IGT). MethodsAccording to oral glucose tolerance test, 212 cases of middle-aged males were divided into normal glucose tolerance (NC) group, IGT group and type 2 diabetes (T2DM) group, and the differences in plasma glucose and IGF-Ⅰ levels among different groups were compared. Furthermore, patients in the IGT group and the T2DM group were divided into insulin resistance group and non-insulin resistance group to compare the insulin resistance index with the fasting plasma IGF-Ⅰ levels. ResultsPlasma IGF-Ⅰ levels in the IGT and T2DM groups lowered significantly when comparing with the NC group (P<0.05). Results of homeostasis model assessment showed that insulin resistance index in the insulin resistance group was higher than that in the non-insulin resistance group, but plasma IGF-Ⅰ levels in the insulin resistance group was lower (P<0.05). ConclusionPlasma IGF-Ⅰ level may be involved in insulin resistance, and is closely related to glucose metabolism.

[Key words]Insulin-like Growth Factor-Ⅰ; Glucose Tolerance; Insulin Resistance

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.11.002

通信作者:康冬梅，kangdongmei@sina.com

基金項(xiàng)目:安徽省科技計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：12010402134)；安徽省高等學(xué)校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：KJ2012A169)
作者單位： 230001合肥安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年內(nèi)分泌科