王娟娟　陳愛武

作者單位： 230051　合肥　安徽省兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

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川崎病靜脈內(nèi)注射丙種球蛋白治療耐藥的危險因素積分的臨床意義

王娟娟陳愛武

作者單位： 230051合肥安徽省兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

[摘要]目的探討川崎病患兒大劑量靜脈內(nèi)注射丙種球蛋白(IVIG)耐藥的危險因素積分的臨床意義。方法回顧性分析2009年至2014年收治的256例川崎病患兒的臨床資料，通過IVIG耐藥的危險因素加權(quán)積分，統(tǒng)計分析危險因素加權(quán)積分對IVIG療效及冠狀動脈損傷的影響。結(jié)果與IVIG治療有效的患兒相比,IVIG治療無效的患兒具有更高的谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)、總膽紅素和C反應(yīng)蛋白(P均<0.05)；相反，IVIG治療無效的患兒血小板和血鈉均降低(P均<0.05)；危險因素積分≥3更容易發(fā)生IVIG治療無反應(yīng)(OR=10.470，P<0.05)；并且IVIG耐藥的危險因素積分≥3的患兒更容易并發(fā)冠狀動脈損傷(OR=7.941，P=0.003)。結(jié)論IVIG耐藥的危險因素加權(quán)積分可更好地預(yù)測川崎病患兒的IVIG無反應(yīng)性和并發(fā)冠狀動脈損傷情況。

[關(guān)鍵詞]川崎??；丙種球蛋白；危險因素；兒童

川崎病(Kawasaki disease,KD)又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種以全身性中度大小血管炎癥性改變?yōu)橹饕±硖卣鞯募毙园l(fā)熱性出疹性小兒疾病，可累及血管、皮膚、黏膜和淋巴結(jié)等多個器官[1]。冠狀動脈瘤是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，對未治療的患兒，20%～30%的患兒并發(fā)冠狀動脈擴張，病死率為2%左右[2]。急性期給予大劑量靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immune globulin ，IVIG)是治療川崎病的有效方法[3]，但有10%～20%的患兒對首次使用IVIG耐藥[4]。這類患者更容易發(fā)展至冠狀動脈瘤。目前報道[5]，對IVIG耐藥的危險因素包括中性粒細(xì)胞增高、高C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)增高、低白蛋白、低血鈉和低血紅蛋白等。但I(xiàn)VIG耐藥的危險因素在各個報道中并不一致。Egami 等[6]對2 180例川崎病患者的各項指標(biāo)綜合分析發(fā)現(xiàn)，量化各項指標(biāo)后通過積分預(yù)測IVIG耐藥具有更高的敏感性和特異性。為此，本文根據(jù)Egami等的方法對我院川崎病患兒進(jìn)行回顧性分析，對IVIG耐藥的危險因素加權(quán)積分，探討更好預(yù)測IVIG耐藥及并發(fā)冠狀動脈損傷的方法。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2009年10月至2014年10月在我院確診的256例川崎病患兒。其中男性150例，女性106例，男女比例為1.4 ∶1；年齡3個月～14歲，其中≤6個月，31例；6個月～14歲，225例。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:患兒發(fā)熱時間至少5 d，在排除其他有相似癥狀疾病時滿足以下5項臨床表現(xiàn)中任意4項：急性期四肢呈紅斑和水腫，恢復(fù)期手指或腳趾頂端出現(xiàn)脫皮現(xiàn)象；全身多形性皮疹；頸部淋巴結(jié)腫大(≥1.5 cm)；對稱性無痛性球結(jié)膜充血；口腔及嘴唇出現(xiàn)充血皸裂，出現(xiàn)草莓舌，口腔和咽部粘膜彌散性充血；另外，患兒有發(fā)熱但不足4項臨床表現(xiàn)，如有冠狀動脈損傷者(二維超聲心動圖或者冠狀動脈造影)也可診斷為KD。

1.2方法參照Egami等[6]的方法，回顧性分析256例川崎病患兒的臨床資料,包括發(fā)病年齡、性別、開始治療時間、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白(CRP)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)乳酸脫氫酶(LDH)、總膽紅素、血鈉。按IVIG治療效果將患兒分為IVIG有效組(218例)和IVIG無效組(38例)。IVIG治療有效定義為IVIG后48 h內(nèi)體溫下降至37.5℃以下和CRP至少下降50%。冠狀動脈病變診斷標(biāo)準(zhǔn)為心臟彩超顯示冠狀動脈內(nèi)膜回聲增強，直徑變寬。輕度：瘤樣擴張明顯而局限，內(nèi)徑小于4 mm；中度：單發(fā)、多發(fā)或者普遍性，內(nèi)徑4～7 mm；重度：巨瘤樣擴張，內(nèi)徑≥8 mm，涉及多個分支。小兒冠狀動脈內(nèi)徑正常參考標(biāo)準(zhǔn)：小于3歲，<2.5 mm；3～9歲，<3 mm；大于9歲，<3.5 mm。對于危險因素積分，1分包括：① ≤6個月；② 治療開始時間≤4天；③ 血小板計數(shù)≤300×109/L；④ CRP≥8 mg/dL。2分：ALT≥80 U/L。

2結(jié)果

2.1兩組患者IVIG耐藥危險因素比較分析256例川崎病患兒資料的結(jié)果顯示，IVIG治療無效的患兒有38例，占14.8%；兩組的性別比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；IVIG治療無效的患兒較IVIG治療有效患兒具有更高的AST、ALT、LDH、總膽紅素和C反應(yīng)蛋白(P均<0.05)；相反，IVIG治療無效的患兒血小板和血鈉均降低(P<0.05)。詳見表1。

2.2兩組患兒的IVIG耐藥危險因素積分分析根據(jù)Egami 等[6]的方法，對兩組患兒可能的IVIG耐藥危險因素積分進(jìn)行分析，結(jié)果表明，年齡<6個月、治療開始時間<4 d、PLT≤300(×109/L)、CRP≥8 mg/dL和ALT≥80 IU/L均是IVIG耐藥的危險因素(P均<0.05)，但危險因素積分≥3的患兒更容易發(fā)生IVIG治療無反應(yīng)(OR=10.470，P<0.05)，OR值均大于其他獨立的危險因素的OR值(見表2、表3)。因此，危險因素積分法能更好地預(yù)測IVIG的反應(yīng)性。

表1　兩組患者臨床檢查比較(n=256)

表2　兩組患者IVIG耐藥的危險因素比較(n=256)

2.3IVIG耐藥危險因素積分對兩組患者冠狀動脈損傷的比較IVIG耐藥危險因素積分對冠狀動脈損傷的預(yù)測見表4。結(jié)果表明，IVIG耐藥危險因素積分≥3的患兒更容易并發(fā)冠狀動脈損傷(OR=7.941，P=0.003)。

3討論

川崎病雖然屬于急性自限性疾病，但也是一種全身性血管炎癥性疾病，常累及冠狀動脈。在我國其發(fā)病率也逐年增高，現(xiàn)已成為兒童后天獲得性心臟病的首要原因之一。急性期給以大劑量IVIG是治療川崎病的有效方法[3]，然而仍有10%～20%的患兒對首次IVIG耐藥。IVIG耐藥的患兒易發(fā)生冠狀動脈損傷。因此，早期識別IVIG無反應(yīng)對降低患兒的病死率和提高患兒的遠(yuǎn)期療效具有重要意義。

目前有關(guān)探討IVIG耐藥的危險因素主要是針對發(fā)病年齡、開始治療時間、血小板計數(shù)、ALT、AST、CRP、ALB、總膽紅素和血鈉等多個危險因素進(jìn)行單一評價[8]。由于每位患兒機體在KD整個病程中的反應(yīng)存在個體差異，這些危險因素對IVIG耐藥的評估價值也存在很大的差異，加上各個報道的臨床標(biāo)本例數(shù)有限，因此上述的各個危險因素對IVIG耐藥的評估價值也不盡相同。李土桂等[8]研究顯示Hb、CRP、ESR和WBC在IVIG敏感組和不敏感組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，僅僅ALB在兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而張芝艷等[9]研究發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)、ALT、CRP、ALB和總膽紅素在IVIG敏感組和IVIG耐藥組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同樣血鈉水平對IVIG耐藥的評估價值在各個文獻(xiàn)報道就不一致，袁迎第等[10]報道血鈉在IVIG耐藥組和IVIG敏感組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并且Kobayashi等[11]認(rèn)為血鈉≤133 mmol/L是冠脈損傷的危險因素。而張芝艷等[9]并未發(fā)現(xiàn)血鈉在兩組間有差異。本研究結(jié)果雖然顯示血鈉在兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但是兩組均值差異并不大，有待于進(jìn)一步增加樣本量以明確之。

表3　兩組患者IVIG耐藥的危險因素OR值

表4　IVIG無反應(yīng)危險因素積分對冠狀動脈損傷比較(例)

本研究通過對我院10年來KD患兒IVIG耐藥的危險因素進(jìn)行加權(quán)后綜合衡量，發(fā)現(xiàn)患者年齡<6個月、治療開始時間<4 d、血小板計數(shù)、C反應(yīng)蛋白和ALT這5個危險因素積分≥3對IVIG耐藥的OR值明顯大于各個IVIG耐藥危險因素對IVIG耐藥的OR值。因此IVIG耐藥危險因素的總積分能更好地預(yù)測KD患兒的IVIG治療無反應(yīng)性。并且IVIG耐藥危險因素積分≥3的患兒，并發(fā)冠脈損傷的可能性更大，OR=7.941(P=0.003)，因此IVIG危險因素積分也能很好地預(yù)測KD是否會合并冠脈損傷。IVIG耐藥的川崎病患者的病情更為復(fù)雜，不僅臨床治療起來比較麻煩，其并發(fā)癥也更多。對于積分≥3的患兒，要更加注意其IVIG療效。及時發(fā)現(xiàn)IVIG治療無效，及時更改治療方案。對于IVIG不敏感川崎病患者的治療,臨床主要有增加丙種球蛋白的劑量或者聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素類藥物，中性粒細(xì)胞酶抑制劑治療,血漿置換,腫瘤壞死因子(TNF)單抗治療,以及細(xì)胞毒性免疫抑制劑治療等。另外IVIG耐藥危險因素積分也與冠狀動脈損傷有一定的相關(guān)性。因此，對于IVIG耐藥危險因素積分≥3的患兒，需更加關(guān)注其冠狀動脈的損傷情況，及早發(fā)現(xiàn)冠狀動脈損傷并發(fā)癥并對其進(jìn)行干預(yù)。

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(2015-05-15 收稿2015-10-08 修回)

Clinical significance of weighting score for risk factors of resistance to intravenous immunoglobulin in Kawasaki disease

WangJuanjuan,ChenAiwu

DepartmentofRheumatismImmunity,AnhuiChildren’sHospital,Hefei230051,China

[Abstract]ObjectiveTo study the clinical significance of weighting score for risk factors of resistance to high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) in children with Kawasaki disease (KD). MethodsClinical data of 256 cases of children with KD from 2009 to 2014 were retrospectively analyzed, and the effect of weighting score for risk factors of resistance to IVIG on IVIG therapy and coronary artery lesions was statistically evaluated. ResultsCompared with patients sensitive to IVIG therapy, patients resistant to IVIG therapy had significantly higher serum levels of AST, ALT, LDH, STB (serum total bilirubin) and CRP (P<0.05), but with significantly lower PLT and serum sodium (P<0.05). Patients with weighting score for risk factors greater than or equal to 3 were more liable to develop resistance to IVIG therapy (OR=10.470,P<0.05) and complication such as coronary artery lesions (OR=7.941,P=0.003). ConclusionWeighting score for risk factors of resistance to IVIG has advantage to predict nonresponsiveness to IVIG and complication such as coronary artery lesions in KD children.

[Key words]Kawasaki Disease; Immunoglobulin; Risk Factors; Child

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.11.006