李常棟 沈志斌

·病例報告·

IgG4相關(guān)性米庫利茲病1例

李常棟 沈志斌

資料患者男性，48歲。因雙眼及雙側(cè)面部腫脹1年多入院?；颊咦栽V1年多前無明顯誘因出現(xiàn)雙眼及雙側(cè)面部腫脹，局部無發(fā)紅、壓痛，全身無發(fā)熱、畏寒，無口干、眼干、關(guān)節(jié)腫痛、口腔潰瘍、脫發(fā)等癥狀。病程期間患者未行任何治療。1個多月前因雙眼干澀就診于溫州某醫(yī)院，診斷為“干眼癥”，給予人工淚液滴眼后上述癥狀無明顯改善。前往上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院某附屬醫(yī)院，行眼眶、頜面部CT檢測提示：雙側(cè)腮腺、淚腺彌漫性病變,干燥綜合征(sjogren syndrome,SS)待排，右眼外直肌增粗。因患者自身原因未進(jìn)一步診治?；颊哂?2月15日就診于我科。患者既往體健，無特殊個人史和家族史。入院后體格檢查。?？茩z查：雙眼視力為1.0；右眼眼壓為15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，左眼為17 mm Hg；雙眼上瞼彌漫性腫脹，結(jié)膜輕度充血，角膜明，前房中深，瞳孔等大、等圓約3 mm×3 mm，對光反射靈敏，晶狀體清，后節(jié)(-)；雙側(cè)面部對稱性腫大；心、肺、腹均未見異常。輔助檢查：凝血功能正常，乙肝、梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征、甲狀腺功能、癌胚抗原、抗核抗體譜均(-)；補(bǔ)體：C3為0.14 g/L,C4為0.73 g/L；血沉(ESR)為36 mm/h；免疫球蛋白：IgG為23 g/L(正常值為11.5～14.2)；IgG4為41 g/L(正常值為0.035～1.500)；SPECT唾液腺動態(tài)顯像：雙側(cè)腮腺、頜下腺攝取、排泄功能正常；腹部彩超：肝、膽、胰、脾、雙腎聲圖像均未見明顯異常。胸部、全腹CT檢查：雙肺散在分布少許斑片及條索影，縱隔內(nèi)及右側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大，全腹CT平掃均未見明顯異常。甲狀腺彩超：甲狀腺右葉囊性結(jié)節(jié)。請風(fēng)濕免疫科會診，經(jīng)腮腺活檢，病理檢測及免疫組織化學(xué)(圖1～3)：CD138(+)，IgG(+)，IgG4(+，>50個/HFP)；確診為IgG4相關(guān)性疾病(IgG4定量+腮腺免疫組織化學(xué)在四川大學(xué)華西醫(yī)院檢測)。轉(zhuǎn)入風(fēng)濕免疫科治療,入科后給予潑尼松40 mg/d，治療3周后逐漸減量。1個月后患者雙眼及面部腫脹明顯消退；免疫球蛋白：IgG為12 g/L，IgG4為1.3 g/L。

討論IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是以1個或多個組織器官局限性或彌漫性腫大為特征的一組自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為受累臟器腫脹、增大，血清IgG4細(xì)胞水平明顯增高(>1.35 g/L)，IgG4漿細(xì)胞在組織中浸潤為主要特點，多累及淚腺、唾液腺、頜下腺、胰腺、腹膜后組織等多個器官或組織，其中胰腺組織受累最為常見，累及淚腺和唾液腺的被稱為IgG4相關(guān)性米庫利茲病(IgG4-related Mikulicz disease, MD)[1-3]。IgG4是免疫球蛋白IgG的亞型之一，含量最低，健康人血清中IgG4僅占總IgG的3%～6%[4]。Funakoshi等[5]

圖1. 腮腺組織可見灶性區(qū)間質(zhì)纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(HE×100)

圖2. IgG4陽性的漿細(xì)胞增多并聚集成團(tuán)，IgG4陽性漿細(xì)胞絕對值>240個/HPF(2A)，CD138(+)(2B) ；中倍放大

圖3. IgG4陽性漿細(xì)胞位于增生的淋巴濾泡周圍，IgG4陽性漿細(xì)胞絕對值>50個/HPF；中倍放大

在支氣管哮喘、大皰性皮膚病、濕疹患者的血清中發(fā)現(xiàn)IgG4水平明顯升高，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來隨著對IgG4-RD的深入研究，發(fā)現(xiàn)MD也是一種IgG4-RD，因MD患者血清中IgG4水平顯著升高，而自身抗體正常。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MD是SS的一種亞型，同屬于IgG4-RD。2008年日本SS協(xié)會提出了MD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①病程≥3個月；②雙側(cè)淚腺、腮腺、頜下腺中至少有2對出現(xiàn)對稱性腫大；③血清IgG4水平明顯升高和(或)在淚腺及唾液腺或頜下腺組織中發(fā)現(xiàn)大量IgG4陽性漿細(xì)胞[1]。Takahira等[6]研究表明，患者淚腺、腮腺等組織腫大可能是由多種成分組成的，大部分是淋巴細(xì)胞增生所致，可表現(xiàn)為惡性淋巴瘤和眼眶炎性假瘤，如反應(yīng)性淋巴增生或浸潤。由于淚腺與眼其他附屬器相鄰，只要一個附屬器受累均可累及眶周任何器官，如眼外肌、淚腺、視神經(jīng)甚至淚囊。慢性眼瞼腫脹和眼球突出是常見的臨床癥狀，常不伴有疼痛，如眼外肌受累，眼球運(yùn)動就會受到限制，視神經(jīng)受累可以引起視力障礙[7]。Yamamoto等[8]報道，MD患者的腮腺造影并沒有和SS患者一樣出現(xiàn)“蘋果樹”樣改變，且腮腺功能均正?；蜉p微異常。值得一提的是，SS患者血清中IgG4水平未見升高，組織病理學(xué)也無明顯IgG4陽性淋巴細(xì)胞。即使侵犯到淚腺、腮腺或頜下腺，也沒有出現(xiàn)口干及眼干的癥狀，這足以說明本例患者即使腺體明顯腫脹，風(fēng)濕因子陽性也沒有出現(xiàn)SS癥狀的原因。

MD患者常因雙側(cè)“淚腺或腮腺腫大”就診，主要表現(xiàn)為雙側(cè)淚腺、腮腺和(或)頜下腺無痛性對稱性腫大，60%患者伴有口干、眼干癥狀，但口干、眼干癥狀比SS患者輕。而關(guān)節(jié)脹痛、發(fā)熱等風(fēng)濕性疾病癥狀少見，常不伴全身結(jié)締組織病，一般腺體分泌功能正?；蛴休p至中度下降。IgG4陽性MD患者最常見的涎腺外受累病變依次為RPF、AIP、TIN等[9]。組織學(xué)表現(xiàn)：對MD患者腺體標(biāo)本進(jìn)行蘇木素-伊紅(hematoxylin eosin,HE)染色，鏡下可見腺泡和導(dǎo)管周圍大量單核細(xì)胞浸潤，與SS非常相似。常規(guī)HE染色很難區(qū)分MD和SS。因此，臨床上常用抗IgG4抗體染色的方法來鑒別。MD患者的腺體組織可見導(dǎo)管和腺泡細(xì)胞周圍有大量IgG4漿細(xì)胞浸潤；而SS患者的腺體組織中未見到IgG4漿細(xì)浸潤，因為這些細(xì)胞表面表達(dá)的是CD138，所以與漿細(xì)胞有明顯的區(qū)別[10]。

診斷MD時還應(yīng)與以下疾病相鑒別。①SS:以前臨床上常將MD誤診為SS。SS起病多隱匿，呈慢性進(jìn)行性，臨床表現(xiàn)主要為口干、眼干，并可因其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害。查體可發(fā)現(xiàn)淚腺、涎腺彌漫性腫脹，伴或不伴局部或全身淋巴結(jié)腫大，腺體腫脹一般為非對稱性、反復(fù)發(fā)生的特點。而MD最主要的特征之一就是，2個以上的腺體和主要的淚腺持續(xù)(>3個月)對稱性、無痛性腫大，但應(yīng)排除如結(jié)節(jié)病和淋巴組織增生等疾病所致的相關(guān)腺體腫大[11]。②涎石?。憾喟l(fā)于青年男性，最常累及頜下腺和腮腺，較少累及舌下腺和小涎腺。涎石病患者主要特征為進(jìn)餐時頜下腺出現(xiàn)脹痛，餐后逐漸消失。HE染色可見：①涎腺導(dǎo)管擴(kuò)張，導(dǎo)管上皮鱗狀上皮化生，表面糜爛或潰瘍形成，管腔內(nèi)可見中性粒細(xì)胞聚集；②腺導(dǎo)管周和小葉內(nèi)可見不同程度的中性粒細(xì)胞浸潤，腺導(dǎo)管間質(zhì)周圍僅有少量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤；③在有涎石的導(dǎo)管管腔周圍可見纖維化。免疫組織化學(xué)檢測顯示，腺體組織內(nèi)IgG4漿細(xì)胞/IgG漿細(xì)胞比值均達(dá)不到MD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。

本例患者雙側(cè)淚腺及雙側(cè)腮腺對稱性無痛性腫大1年多，血清IgG、IgG4水平明顯升高，免疫組織化學(xué)檢測腮腺組織中有大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，符合MD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本例患者易被誤診為淋巴瘤、SS或腫瘤等。因此，如發(fā)現(xiàn)上瞼無痛性彌漫性腫脹(排除周圍脂肪或肌肉病變)和(或)伴有無痛性腮腺腫大的患者，除需要考慮此病或全身免疫性疾病等外，還應(yīng)積極對受累組織行病理檢驗，這對于病變的確診至關(guān)重要，否則會延誤病情，隨后很可能累及多個器官，造成嚴(yán)重后果。

[1] Ito S, Ko SB, Morioka M, et al. Three cases of bronchial asthma preceding IgG4-related autoimmune pancreatitis [J]. Allergol Int,2012,61(1):171-174.

[2] Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4 RD):general concept and details[J].Mod Rheumatol, 2012, 22(1):1-14.

[3] Yamamoto M, Ohara M, Suzuki C, et al. Elevated IgG4 concentrations in serum of patients with Mikulicz's disease[J].Stand J Rhumatol,2004,33(6): 432-433.

[4] Divatia M, Kim SA,Ro JY. IgG4-related sclerosing disease,an emerging entity:a review of a multi-system disease [J].Yonsei Med J,2012,53(1):15-34.

[5] Funakoshi T, Lunardon L, Ellebrecht CT, et al. Enrichment of total serum IgG4 in patients with pemphigus [J].Br J Dermatol, 2012,167(6):1245-1253.

[6] Takahira M, Ozawa Y, Kawano M, et al. Clinical aspects of IgG4-related orbital inflammation in a case series of ocular adnexal lymphoproliferative disorders[J]. Int J Rheumatol,2012(63):1-5.

[7] Pieringer H,Parzer I,W?hrer A, et al.IgG4- related disease: an orphan disease with many faces[J]. Orphanet J Rare Dis,2014,110(9):1-14.

[8] Yamamoto M, Takahashi H, Sugai S, et al. Clinical and pathological characteristics of Mikulicz's disease (IgG4-related plasmacytic exocrinopathy)[J].Autoimmun Rev,2005,4(4):195-200.

[9] 姜瑞,胡源,賈卉.IgG4相關(guān)Mikulicz病的研究進(jìn)展[J].中國實用眼科雜志,2014,32(11):1270-1273.

[10] Himi T，Takano K，Yamamoto M，et al. A novel concept of Mikulicz′s disease as IgG4 related disease [J].Auris Nasus Larynx，2012,39(1):9-17．

[11] Yamamoto M, Takahashi H, Ohara M. A new conceptualization for Mikulicz's disease as an IgG4-related plasmacytic disease[J].Mod Rheumatol,2006, 16(6):335-3340.

[12] Kitagawa S, Zen Y, Harada K, et al. Abundant lgG4-positive plasma cell infiltration characterizes chronic sclerosing sialadenitis[J].Am J Surg Pathol,2005, 29(6):783-791.

(本文編輯 諸靜英)

四川省達(dá)州市中心醫(yī)院眼科 達(dá)州 635000

沈志斌(Email：931198126@qq.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.06.016

2015-03-16)