劉 敏，劉海蓉，盧奕丞，劉 超，劉 玨，阮建明

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多孔CoTi生物材料的制備及性能

劉 敏1，劉海蓉2，盧奕丞1，劉 超1，劉 玨1，阮建明1

(1. 中南大學(xué)粉末冶金國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長沙 410083；2. 湖南大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，長沙 410083)

以NH4HCO3為造孔劑，采用粉末冶金燒結(jié)法制備低彈性模量、高孔隙度、孔隙尺寸適中和生物相容性良好的多孔CoTi合金。借助X射線衍射儀、金相顯微鏡、掃描電鏡和力學(xué)實(shí)驗(yàn)機(jī)等對多孔CoTi合金的物相組成、孔隙特征和力學(xué)性能進(jìn)行檢測與分析。通過掃描電鏡觀測MG-63細(xì)胞的黏附情況及動(dòng)物體內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)，采用Alamar blue法測定細(xì)胞增殖率。結(jié)果表明，多孔CoTi合金的孔隙特征受造孔劑特性和燒結(jié)溫度的影響，細(xì)胞正常黏附并增殖。其中燒結(jié)溫度為1 000 ℃，添加21%的NH4HCO3造孔劑，可制備出性能優(yōu)異的多孔CoTi合金，該合金孔隙度為53.97%，平均孔隙尺寸為122 μm，抗壓強(qiáng)度44.8 MPa，彈性模量為2.16 GPa，這些孔隙特征和力學(xué)性能與人體松質(zhì)骨相匹配，在培養(yǎng)6 h后MG-63細(xì)胞黏附形態(tài)完整，7d后增殖近一倍，植入動(dòng)物體內(nèi)12周后，材料與組織嵌合緊密，具有作為骨科替代材料的潛能。

多孔CoTi合金；孔隙特征；力學(xué)性能；增殖率

醫(yī)用金屬材料是較為常用的人體植入材料，包括不銹鋼、鈷(Co)基合金以及鈦(Ti)合金[1]。其中，Co基合金具有較高的硬度和優(yōu)異的耐磨損性能，同時(shí)，Co元素是人體所必需的微量元素，適量的Co對維持人體的正常生理功能和體內(nèi)微生物的生長代謝有著重要意義[2]，因此Co基合金目前廣泛應(yīng)用于人工關(guān)節(jié)替代領(lǐng)域。當(dāng)前應(yīng)用的醫(yī)用Co基合金彈性模量(210～253 GPa)遠(yuǎn)高于人骨(密質(zhì)骨為4.4～28.8 GPa，松質(zhì)骨為0.01～3.0 GPa)，植入物與骨之間難以實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)膽?yīng)力傳遞，產(chǎn)生應(yīng)力屏蔽現(xiàn)象，從而在植入物周圍出現(xiàn)骨變形問題，最終導(dǎo)致植入體松脫、失效[3]。此外，醫(yī)用Co基合金主要分為鈷鉻鉬(CoCrMo)合金和鈷鎳鉻鉬(CoNiCrMo)合金，這兩類合金密度大，且Cr、Ni離子對人體組織有重大毒性和嚴(yán)重過敏反應(yīng)，最終誘導(dǎo)有機(jī)體突變或癌變[4?5]。以上因素均使醫(yī)用Co基合金的植入成功率和使用壽命受到限制。

多孔金屬通過調(diào)整材料孔隙度來調(diào)節(jié)材料彈性模量以達(dá)到與人體組織相匹配的力學(xué)性能，同時(shí)多孔結(jié)構(gòu)可以促進(jìn)骨組織的內(nèi)生長及植入?yún)^(qū)的生物整合[6]。金屬Ti具有無毒、低密度、高強(qiáng)度及優(yōu)異的生物相容性[7]，采用Ti替代有毒的Cr和Ni成分制備得到的CoTi合金既可保持Co基合金的良好耐磨性，又能降低合金毒性和過敏反應(yīng)，提高合金的生物相容性。因此，多孔CoTi合金成為新型的理想人工關(guān)節(jié)替代材料。

目前，國內(nèi)外制備CoTi合金的方法主要有：鑄造法、自蔓延法、固態(tài)燒結(jié)法、凝膠注模法等[8?11]。但這幾種方法普遍存在三方面的問題：(1) 獲得的樣品孔隙尺寸小，孔隙度低且分布不均勻，難以滿足生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用需求；(2) 所制備樣品的孔隙度可控性差；(3) 制備工藝復(fù)雜，成本較高。與以上方法相比，本研究采用的造孔劑法工藝簡單，成本低，樣品孔隙分布均勻，孔隙度高、孔徑尺寸大，且孔隙度高度可控，并著重研究造孔劑特性和燒結(jié)溫度對合金孔隙特征、力學(xué)性能和生物相容性的影響。

1 實(shí)驗(yàn)

原料選用Co粉(12 μm，純度99.8%)、Ti粉(16 μm，純度99.7%)和NH4HCO3(180 μm，純度99.99%)。圖1為NH4HCO3形貌圖，NH4HCO3為六方晶系，呈多邊形。將Co、Ti兩種金屬粉末按原子比51：49混合均勻后，分別加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0、7%、14%、21%、28%的NH4HCO3造孔劑，并依次編號為A~E，繼續(xù)混合 4 h后壓制、燒結(jié)，燒結(jié)溫度分別為900、950、1 000和1 050 ℃，保溫2 h，燒結(jié)過程始終保持真空度 ＜10?2Pa。

圖1 NH4HCO3形貌圖

采用Archimedes法測定燒結(jié)試樣的密度，燒結(jié)試樣的孔隙度計(jì)算公式[11]為：

=1?/0(1)

式中：為Archimedes法測定的燒結(jié)試樣的密度(g/cm3)；0為材料的理論密度(g/cm3)。

采用X 射線衍射儀(Rigaku-3014) 對試樣進(jìn)行物相分析，金相顯微鏡(MeF3A)及掃描電子顯微鏡(JSM-5200型)對試樣的孔隙特征進(jìn)行觀測，并通過Image pro plus估算平均孔隙尺寸；利用材料力學(xué)實(shí)驗(yàn)機(jī)(Instron3369)檢測試樣的抗壓強(qiáng)度和彈性模量。通過Alamar blue法分別測定培養(yǎng)1，2，5和7 d后細(xì)胞的增殖率，利用掃描電子顯微鏡(JSM-5200型) 觀察MG-63細(xì)胞培養(yǎng)6 h后的黏附情況和植入動(dòng)物體內(nèi)后材料與骨組織界面的連接情況。

2 結(jié)果與討論

2.1 XRD物相分析

圖2為 950 ℃下合金B(yǎng)和E的XRD圖譜，B合金主要生成CoTi相，在2為42.79°，62.12°，78.37°附近處有3個(gè)明顯的衍射峰，分別對應(yīng)CoTi相的(110)、(200)和(211)晶面，各衍射峰強(qiáng)度與標(biāo)準(zhǔn)圖譜符合很好。B和E的圖譜均未檢測到NH4HCO3及其分解產(chǎn)物的殘留峰，說明7%~28%含量的NH4HCO3在低溫下完全分解去除，因此添加不同含量造孔劑對合金物相組成影響不大。

圖2 燒結(jié)樣品的XRD圖譜

2.2 造孔劑對多孔合金孔隙特征的影響

圖3為950 ℃下添加不同含量造孔劑后合金的孔隙形貌圖。添加造孔劑后，合金孔隙尺寸顯著增大，孔隙分為兩部分。一部分孔隙孔徑為100～200 μm，呈不規(guī)則多邊形，對比原始NH4HCO3顆粒形貌(圖1)，兩者形貌相似，分析可知該孔隙由造孔劑分解后留下，此外燒結(jié)樣品孔隙尺寸比NH4HCO3尺寸小，因?yàn)闊Y(jié)過程孔隙凹面表面張力作用，孔隙周圍的空位濃度增大，過剩的空位濃度將加速孔隙周圍空位與基體原子的交換速率，從而導(dǎo)致孔隙收縮[12]。因此，燒結(jié)后樣品中該部分孔隙形態(tài)特征與生坯中NH4HCO3顆粒形狀和尺寸大小直接相關(guān)，從而造孔劑法制備的多孔CoTi合金孔隙特征具有遺傳性。另一部分為 35 μm以下的小孔隙，這部分小孔隙可能是由Co、Ti粉末顆粒間的搭接、單向擴(kuò)散或燒結(jié)反應(yīng)過程中金屬粉末體積收縮所致[13]。BUCHOLZ等[14]研究認(rèn)為骨替代材料孔徑范圍在100～500 μm之間最適宜骨組織的長入，在孔徑大小保持一定的情況下，骨組織的長入與植入材料的孔隙度成正比[15]，其中大孔有利于骨組織的長入，小孔則有利于纖維結(jié)締組織的連接。因此，本實(shí)驗(yàn)制備的多孔CoTi合金在孔隙度和孔徑尺寸方面滿足骨組織長入的基本條件。其中添加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為14%～28%的NH4HCO3樣孔隙度較高(48.09%～63.71%)，平均孔隙尺寸適中(121～138 μm)，孔隙分布情況良好，且小孔隙占孔隙度的20%～30%，小孔隙和大孔隙間相互連接，起到溝通主孔隙與周圍環(huán)境之間的橋梁作用。

圖3 不同造孔劑含量下合金的孔隙形貌

表1為950 ℃，添加不同造孔劑含量后合金的孔隙特征。當(dāng)造孔劑含量由0增至14%時(shí)，孔隙度由25%提高到48.09%，平均孔隙尺寸從34 μm增至121 μm；當(dāng)造孔劑含量由14%增至28%時(shí)，孔隙度由48.09%增至63.71%，而平均孔隙尺寸變化不大，由121 μm增至138 μm，比未加造孔劑時(shí)增加了近4倍。隨造孔劑含量增加，樣品孔隙度呈線性增大，而平均孔隙尺寸變化呈拋物線趨勢，前期增長快，后期增長放慢。因此，通過在生坯中加入不同含量的NH4HCO3造孔劑，可以較好地控制樣品的孔隙度和孔隙尺寸。

表1 孔隙度和平均孔隙尺寸與造孔劑含量的關(guān)系

2.3 燒結(jié)溫度對孔隙特征的影響

表2所列為添加14% NH4HCO3后合金在不同燒結(jié)溫度下的孔隙特征，圖4為其對應(yīng)的孔隙形貌圖。由表2可知，隨燒結(jié)溫度升高，材料直徑收縮率明顯增加，由4.42%提高至6.33%；孔隙度由48.08%下降至45.61%；平均孔隙尺寸由119 μm增大至136 μm。這種變化符合粉末燒結(jié)原理[11]：原料顆粒的搭接和造孔劑分解后留下大量孔隙，孔隙表面存在過?？瘴粷舛?，空位由孔隙體積擴(kuò)散或晶界擴(kuò)散至晶界而湮滅，較高的燒結(jié)溫度可以促進(jìn)燒結(jié)頸的晶界向顆粒內(nèi)移動(dòng)，引起燒結(jié)體的收縮。因此，隨燒結(jié)溫度升高，合金收縮增大，孔隙度降低。

表2 不同燒結(jié)溫度下多孔CoTi合金的孔隙特征

圖4所示為不同溫度下合金C的孔隙形貌。由圖可看出，當(dāng)燒結(jié)溫度為900 ℃時(shí)，孔隙多為不規(guī)則形，當(dāng)燒結(jié)溫度增至1 000 ℃時(shí)，孔隙變得圓滑，且部分小孔隙消失或被臨近大孔吞并，孔隙分布趨于均勻。隨燒結(jié)溫度升高，大孔隙形貌由不規(guī)則形向近圓形過渡，孔隙趨于球化，孔壁邊緣逐漸光滑化，這種趨勢在1 000 ℃后較為明顯，因此后續(xù)實(shí)驗(yàn)均采用1 000 ℃進(jìn)行燒結(jié)。小孔隙數(shù)量隨燒結(jié)溫度提高而逐漸減少，但孔徑尺寸有所增加。不同大小的孔隙內(nèi)表面存在空位濃度梯度，大孔隙的空位濃度比小孔隙低，因此小孔隙表面的空位向大孔隙遷移，大孔隙表面原子向小孔隙流動(dòng)，大孔隙繼續(xù)長大，小孔隙逐漸縮小直至消失。另外，從熱力學(xué)角度，整個(gè)合金體系將向能量降低的方向進(jìn)行，圓形的孔隙具有最小的表面積，溫度升高有利于動(dòng)力學(xué)過程中能壘的跨越，因此孔隙更容易球化。本研究中造孔劑為多邊形，“繼承”了造孔劑形貌后的孔隙也呈多邊形，但當(dāng)燒結(jié)溫度為1 000 ℃時(shí)，孔隙形貌趨于近球形，因而，可以通過提高燒結(jié)溫度對孔隙形貌進(jìn)行微調(diào)。

2.4 力學(xué)性能

力學(xué)性能是評價(jià)骨科生物材料的重要標(biāo)志，理想的骨科生物材料應(yīng)既具有良好的引導(dǎo)成骨的功能，又可以承受一定載荷[16]，其中抗壓強(qiáng)度和彈性模量是評價(jià)材料力學(xué)性能的重要標(biāo)志。制備低彈性模量、高強(qiáng)度、與人體力學(xué)性能相匹配的生物材料，是改善植入體與人體應(yīng)力屏蔽問題的關(guān)鍵。表3所列為本研究工作中添加造孔劑后合金的抗壓強(qiáng)度和彈性模量與現(xiàn)有生物材料的對比[17?19]。通常，燒結(jié)體密度越高，相應(yīng)的強(qiáng)度也越高，力學(xué)性能越好。分析發(fā)現(xiàn)，1 000 ℃下添加14%～21%造孔劑后多孔CoTi合金的孔隙度為45.61%～53.97%，抗壓強(qiáng)度在45～78 MPa之間，彈性模量在2～3 GPa之間，具有與人體松質(zhì)骨相似的彈性模量和力學(xué)性能。而添加28%造孔劑后，合金孔隙度高達(dá)61.59%~69.69%，相對密度也低，減小了孔壁的相對厚度，因此，孔壁抵抗力和孔穴的坍塌抵抗力均降低，從而彈性模量和抗壓強(qiáng)度均降低。

圖4 不同溫度下C合金的孔隙形貌

表3 多孔CoTi合金與其他生物材料的力學(xué)性能

對不同燒結(jié)溫度下的造孔劑含量和合金孔隙度作圖，如圖5(a)所示，孔隙度與造孔劑的添加量基本呈線性關(guān)系，且隨燒結(jié)溫度升高，孔隙度下降。圖5(b)為不同燒結(jié)溫度下合金的孔隙度與彈性模量的擬合結(jié)果，可以看到，彈性模量隨孔隙度增大而降低，兩者也呈線性相關(guān)。因此，可以通過不同的造孔劑添加量和燒結(jié)溫度以實(shí)現(xiàn)對孔隙度的準(zhǔn)確調(diào)控，進(jìn)而調(diào)節(jié)彈性模量，獲得結(jié)構(gòu)和性能最優(yōu)的多孔CoTi合金，在更大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)多孔材料與自然骨的匹配度，使多孔CoTi合金不僅具有一定的強(qiáng)度，為新生組織提供支撐，同時(shí)具有與人體相似的彈性模量，有利于減輕應(yīng)力屏蔽效應(yīng)，延長植入體的使用壽命。

2.5 細(xì)胞黏附、增殖和植入實(shí)驗(yàn)

成骨細(xì)胞在種植體表面的黏附對種植體骨界面骨性結(jié)合的形成至關(guān)重要[20?21]，圖6所示為MG-63細(xì)胞在燒結(jié)溫度為1 000 ℃所制備的合金D上培養(yǎng)6 h后的形貌圖。從圖中可以看到，細(xì)胞在合金表面可以正常黏附，細(xì)胞呈橢圓型，大小約為10~15 μm，細(xì)胞開始伸出細(xì)小偽足與材料接觸，細(xì)胞有鋪展的趨勢，黏附情況良好。

結(jié)合孔隙特征和力學(xué)性能，選取1 000 ℃下燒結(jié)得到的合金B(yǎng)-D，分別測定1，2，5和7 d后的細(xì)胞增殖率，結(jié)果如圖7所示。隨培養(yǎng)時(shí)間延長，細(xì)胞均出現(xiàn)增殖，其中以添加21% NH4HCO3的合金D增殖率最高，在培養(yǎng)7 d后細(xì)胞增殖了近一倍。

圖5 不同溫度下合金孔隙度與NH4HCO3添加量和彈性模量的關(guān)系

圖6 MG-63細(xì)胞培養(yǎng)6 h后的黏附形貌圖

圖7 合金B(yǎng)-D的增殖率

細(xì)胞在材料表面黏附和繁殖的能力受表面形貌的影響，粗糙多孔的表面結(jié)構(gòu)能夠促進(jìn)細(xì)胞的黏附[22]。SERGO等[23]發(fā)現(xiàn)高的表面能對細(xì)胞黏附和增殖都是有利的，孔隙的存在為細(xì)胞黏附和增殖提供了足夠的場所，合金B(yǎng)~D均出現(xiàn)增殖，因此合金細(xì)胞相容性良好，而高孔隙度的種植體具有更大的表面能，因此孔隙度最高的合金D增殖率最大。

生物醫(yī)用材料的一個(gè)主要缺點(diǎn)是沒有生物活性且在植入后難以和組織產(chǎn)生密切嵌合[24]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)直接以外科手術(shù)將材料植入動(dòng)物體內(nèi)，可更加直觀且有效地判斷骨和周圍其它組織對材料的反應(yīng)與結(jié)合情 況[25]。圖8為合金D植入實(shí)驗(yàn)兔12周后，合金與骨質(zhì)結(jié)合的宏觀(8(a))和微觀(8(b)，8(c))形貌圖。圖8(a)中骨質(zhì)與材料結(jié)合緊密，難以去除，咬除表面骨質(zhì)后可見孔隙內(nèi)同樣被新生骨質(zhì)填充。圖8(b)為放大條件下對單一孔隙內(nèi)成骨情況的觀察，箭頭所指區(qū)域被新生骨質(zhì)填充，可見清晰的新生骨小梁結(jié)構(gòu)，已經(jīng)與孔隙內(nèi)壁發(fā)生緊密結(jié)合，孔隙內(nèi)有新骨的生成與長入，繼續(xù)放大后(圖8(c))可見多孔CoTi合金表面鈣鹽沉積及新生骨小梁的微觀結(jié)構(gòu)，材料原本的孔隙被新生骨組織替代，充分保證了植入材料在生物體內(nèi)的力學(xué)穩(wěn)固性，具有較好的骨傳導(dǎo)性和骨整合能力。

圖8 合金D植入兔體內(nèi)12周后的形貌

3 結(jié)論

1) 采用造孔劑法制備了孔隙度在25%～70%內(nèi)可調(diào)控，平均孔隙尺寸在70～140 μm之間，彈性模量小于5 GPa的多孔CoTi合金?？紫抖扰c造孔劑添加量呈線性相關(guān)，可準(zhǔn)確調(diào)控合金的孔隙度，進(jìn)而調(diào)節(jié)彈性模量，減輕植入體和人骨之間的應(yīng)力屏蔽問題?？仔闻c造孔劑形狀密切相關(guān)，具有形狀和尺寸遺傳性；當(dāng)造孔劑含量一定時(shí)，隨燒結(jié)溫度升高，合金孔隙度下降，孔隙趨于球化。

2) 燒結(jié)溫度為1 000 ℃，添加21%的NH4HCO3造孔劑，可制備出性能最優(yōu)的多孔CoTi合金。該合金孔隙度為53.97%，平均孔隙尺寸122 μm，抗壓強(qiáng)度44.8 MPa，彈性模量2.16 GPa，其孔隙特征和力學(xué)性能與人體松質(zhì)骨相匹配，培養(yǎng)6h后出現(xiàn)明顯的細(xì)胞黏附，7 d后增殖近一倍，植入動(dòng)物體內(nèi)12周后與骨組織緊密嵌合，具有較好的骨傳導(dǎo)性和骨整合能力，有望成為繼鈷鉻合金后理想的新型人工關(guān)節(jié)替代材料。

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(編輯 高海燕)

Fabrication and properties of porous CoTi biomaterials

LIU Min1, LIU Hai-rong2, LU Yi-cheng1, LIU Chao1, LIU Jue1, RUAN Jian-ming1

(1. State Key Laboratory of Powder Metallurgy, Central South University, Changsha 410083, China;2. School of Materials Science and Engineering, Hunan University, Changsha 410083, China)

CoTi alloys with low elastic modulus，high porosity, moderate pore size and good biocompatibility were prepared using NH4HCO3as pore-forming agent through powder metallurgy. The phase composition，microstructure and mechanical properties of porous CoTi alloys were investigated by X-ray diffraction，metallographic microscope，scanning electron microscope and mechanical testing instrument. Adhesion of MG-63 cells and vivo experiments on animals were observed by scanning electron microscope, and its proliferate rate was evaluated by Alamar blue method. The results show that the pore characteristics can be affected by the feature of the pore-forming agents as well as the sintering temperature，MG-63 cells can adhesion and proliferation properly; Porous CoTi alloy sintered at 1 000 ℃ with 21% addition of NH4HCO3pore-forming agent exhibits the best performance, with the porosity, average pore size，compressive strength and elastic modulus being 53.97%, 122 μm，44.8 MPa and 2.16 GPa respectively. The pore characteristics and mechanical properties coincide with the human cancellous bone, the MG-63 cells adhered on the surface for 6 h have perfect form and structure, and the number of cell is nearly doubled after 7 days. The materials and organization are tightly bound after implanted into the animals for 12 weeks, which indicates that porous CoTi alloys have the potential as bone substitute materials.

porous CoTi alloy; pore feature; mechanical properties; proliferation rate

TG146.1

A

1673-0224(2015)6-873-08

中南大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助(2012zzts012)；湖南省博士生科研創(chuàng)新項(xiàng)目(CX2013D055)；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.51274247)；國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)資助項(xiàng)目(2012BAE06B00)

2014-11-27；

2015-01-19

阮建明，教授，博士。電話：0731-88876644，E-mail: jianming@mail.csu.edu.cn