王偉芳，曹建彪，熊錦華，郭漢斌，馬 麗，陳力強(qiáng)

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是臨床常見的一種以代謝紊亂為基礎(chǔ)的神經(jīng)精神異常綜合征［1-2］。輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)主要是指嚴(yán)重肝功能障礙患者無HE的臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)異常，僅能用精細(xì)的智力測驗(yàn)和(或)神經(jīng)電生理檢查才能診斷的HE［3］。肝硬化患者中有80%發(fā)生 MHE［4］，如不進(jìn)行有效治療，40%在半年內(nèi)將發(fā)展為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)［5］，而慢性肝病患者一旦發(fā)生HE則預(yù)后不良，其1年生存率＜50%，3年生存率＜25%［6］。MHE的診治越來越受到臨床的重視，益生菌可改善肝硬化患者腸道菌群，保護(hù)腸道屏障功能。本研究探討益生菌在肝硬化患者M(jìn)HE中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn):參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》有關(guān)乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，數(shù)字連接試驗(yàn)-A(number connection test-A，NCT-A)及臨界閃爍頻率(critical flicker frequency，CFF)兩項(xiàng)均陽性可診斷 MHE［8-9］。排除標(biāo)準(zhǔn):①臨床已診斷為HE者;②過去2周內(nèi)出現(xiàn)過上消化道出血或自發(fā)性腹膜炎者;③既往行門靜脈分流術(shù)或經(jīng)頸內(nèi)靜脈的肝內(nèi)門體靜脈分流(TIPS)術(shù)者;④在治療前4周服用過抗生素、微生態(tài)調(diào)節(jié)劑及其他影響腸道菌群的制劑;⑤有白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變等色覺障礙者;⑥有神經(jīng)精神疾病及嚴(yán)重心腦腎疾病者;⑦高中學(xué)歷以下者。

1.2 臨床資料 收集2013年9月—2014年10月就診于北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍肝病治療中心符合以上標(biāo)準(zhǔn)的乙型肝炎肝硬化合并MHE 60例，男42例，女18例;年齡(56.2±10.4)歲。按治療方法分為益生菌組和對(duì)照組，每組30例。益生菌組男22例，女8例;年齡(55.5±9.8)歲;Child-pugh分級(jí):A級(jí)6例，B級(jí)16例，C級(jí)8例。對(duì)照組男20例，女10例;年齡(54.6±10.5)歲;Child-pugh分級(jí):A級(jí)7例，B級(jí)16例，C級(jí)7例。兩組性別、年齡、Childpugh分級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療，益生菌組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予地衣芽孢桿菌0.5 g，3/d，療程為30 d。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測方法 治療前后應(yīng)用全自動(dòng)生化儀分別檢測兩組血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)，檢測靜脈血氨(NH3)水平，進(jìn)行Child-pugh分級(jí)，檢測 NCT-A、CFF值，觀察 HE發(fā)生情況及是否有腹脹、腹瀉等不良反應(yīng)。NCT-A:將隨機(jī)排列的數(shù)字1～25按順序連接起來，如果連接過程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，要立即糾正并從糾正處繼續(xù)下去。記錄所需的時(shí)間，包括糾正錯(cuò)誤所需的時(shí)間［10］。異常值(均值+2倍標(biāo)準(zhǔn)差);年齡＜35歲用時(shí) ＞34.3 s，35～44歲用時(shí) ＞45.7 s，45～54歲用時(shí)＞52.8 s，55～64歲用時(shí)＞61.9 s。CFF定量分析采用德國HEPA-tonormanalyzer便攜式設(shè)備(Accelab GmbH，D-72127 Kusterdingen)。以 CFF＜39 Hz為診斷異常的標(biāo)準(zhǔn)，分析前向患者介紹檢測分析過程，均測試3次觀察數(shù)據(jù)確定穩(wěn)定有效后正式檢測8次CFF值，取平均值作為最后結(jié)果，不向患者說明數(shù)據(jù)的結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng) 60例有57例完成試驗(yàn)，其中兩組均出現(xiàn)1例OHE，對(duì)照組出現(xiàn)上消化道出血1例，上述3例退出試驗(yàn)。兩組均未出現(xiàn)明顯的腹脹、腹瀉等不良反應(yīng)。

2.2 ALT、AST及 Child-pugh評(píng)分 兩組治療前ALT、AST及Child-pugh評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。益生菌組治療后ALT、AST及Childpugh評(píng)分較治療前下降(P＜0.05);對(duì)照組治療后ALT、AST較治療前下降(P＜0.05)，而 Child-pugh評(píng)分與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。益生菌組治療后ALT較對(duì)照組降低(P＜0.05)，AST和Child-pugh評(píng)分與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.3 NH3、NCT-A及 CFF值 兩組治療前 NH3、NCT-A及CFF值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后 NH3、NCT-A較治療前下降(P＜0.05)。益生菌組治療后NH3低于對(duì)照組，CFF值較治療前和對(duì)照組升高(P＜0.05);治療后兩組NCT-A比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后對(duì)照組CFF值與治療前比較升高不明顯(P＞0.05)。見表2。治療后益生菌組NCT-A及CFF均陽性發(fā)生率為55.2%(16/29)，對(duì)照組為92.9%(26/28)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組乙型肝炎肝硬化并發(fā)輕微肝性腦病治療前后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及Child-pugh評(píng)分(x±s)

表2 兩組乙型肝炎肝硬化合并輕微肝性腦病治療前后血氨、數(shù)字連接試驗(yàn)-A及臨界閃爍頻率比較(x±s)

3 討論

MHE患者認(rèn)知功能損害表現(xiàn)為生活中注意力、操作能力等障礙，尤其是從事駕駛、高空作業(yè)等工作極有可能帶來意外后果，MHE可進(jìn)一步發(fā)展為有臨床癥狀的HE，因此防治MHE顯得很重要。益生菌作為微生態(tài)制劑，可以調(diào)節(jié)腸道菌群，避免小腸細(xì)菌過度生長［11-13］，降低腸源性內(nèi)毒素血癥及 NH3水平，改善患者肝臟功能，降低MHE發(fā)生及MHE進(jìn)展為有臨床癥狀HE的可能［14-16］。本研究結(jié)果顯示，益生菌組治療后肝功能改善較對(duì)照組明顯，且NH3及MHE發(fā)生率較對(duì)照組降低。

目前研究益生菌改善MHE的試驗(yàn)較多，湯紹輝等［17］薈萃分析結(jié)果顯示，益生菌組在 NH3、NCT、內(nèi)毒素血癥、ALT以及OHE發(fā)生率等方面較對(duì)照組明顯改善;Shukla等［18］meta分析結(jié)果顯示，益生菌可以顯著改善MHE，且由于安全性及耐受性良好，可用于長期治療。Saji等［19］研究則認(rèn)為短時(shí)間(4周)內(nèi)益生菌對(duì)于MHE的改善無作用，但其試驗(yàn)的例數(shù)較少。在近期發(fā)表的兩項(xiàng)RCT試驗(yàn)中，Sharma等［20］研究發(fā)現(xiàn)，益生菌組較對(duì)照組MHE有顯著改善;Lunia等［14］的研究表明，益生菌可降低MHE進(jìn)展為OHE的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床診斷MHE方法很多，如NCT-A及神經(jīng)生理學(xué)測試(腦電圖)等［21］。本試驗(yàn)應(yīng)用 NCT-A及CFF值聯(lián)合診斷MHE，其中CFF在我國應(yīng)用較少。CFF是引起閃光融合感覺刺激的最小頻率，是人眼對(duì)光刺激分辨能力的指標(biāo)，反映視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞功能。作為MHE檢測方法，因其操作簡單不受年齡限制，重復(fù)性好，診斷敏感性和特異性較高，越來越受到關(guān)注［22］。Torlot等［23］meta 分析結(jié)果顯示，CFF對(duì)MHE診斷敏感性及特異性均較高，推薦其聯(lián)合神經(jīng)心理測試對(duì)MHE進(jìn)行診斷;Sharma等［24］研究也肯定了CFF對(duì)MHE的診斷價(jià)值，并認(rèn)為其可用于MHE臨床療效的評(píng)估。

綜上所述，益生菌可以改善乙型肝炎肝硬化合并MHE患者的肝功能，今后尚需要對(duì)益生菌種類、劑量及應(yīng)用時(shí)間進(jìn)行更多的臨床研究。

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