陳小容 聶本剛 曾春 王秀容 方登富 陳秋

(遂寧市中心醫(yī)院神經(jīng)中心， 四川 遂寧 629000 )

皮質(zhì)下缺血性疾病伴輕度認(rèn)知功能障礙患者血尿酸水平分析*

陳小容 聶本剛 曾春 王秀容 方登富 陳秋

(遂寧市中心醫(yī)院神經(jīng)中心， 四川 遂寧 629000 )

目的 探討皮質(zhì)下缺血性血管性疾病(subcortical ischemic vascular disease，SIVD)伴輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者血尿酸(Uric acid，UA)的變化及臨床意義。方法 按入院先后順序，依據(jù)認(rèn)知功能評(píng)定結(jié)果及相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)將皮質(zhì)下缺血性血管性疾病患者60例分為兩組：30例血管性輕度認(rèn)知功能障礙(vascular mild cognitive impairment,VMCI)患者(VMCI組)和30例認(rèn)知功能正?；颊?對(duì)照組)。取患者外周血，分離血清，檢測(cè)血清UA水平，對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行組間比較。結(jié)果 VMCI組血清UA水平明顯高于對(duì)照組，不同性別SIVD患者血清UA水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 高尿酸血癥可能是皮質(zhì)下缺血性血管性疾病伴輕度認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制之一。

輕度認(rèn)知功能障礙； 皮質(zhì)下缺血性血管性疾??； 血尿酸

皮質(zhì)下缺血性血管性疾病(subcortical ischemic vascular disease，SIVD)是由顱內(nèi)小血管病變(多發(fā)性腔隙性梗塞、腔隙狀態(tài))和血管狹窄或(和)腦部血液低灌注狀態(tài)(腦白質(zhì)疏松、Binswanger病)而導(dǎo)致的，以血管性認(rèn)知功能損害或癡呆為主要表現(xiàn)的一組疾病。而輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于癡呆和正常衰老的認(rèn)知缺損狀態(tài)，血管性輕度認(rèn)知功能損害(vascular mild cognitive impairment,VMCI)是輕度認(rèn)知功能障礙的一個(gè)亞型，系病因分型。高尿酸血癥是由于嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致。隨著生活方式改變，人群血尿酸水平逐漸增高，高尿酸血癥的發(fā)病率日益增高。目前國(guó)外已有研究證明血管疾病的危險(xiǎn)因素也是MCI的危險(xiǎn)因素[1]。我們對(duì)比分析30例SIVD伴VMCI和30例SIVD不伴VMCI對(duì)照組，重點(diǎn)探討高尿酸血癥對(duì)SIVD的認(rèn)知功能的影響，從而為SIVD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生提供早期干預(yù)的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)選擇2010年10月～2013年12月本院門診及住院患者共60例，均經(jīng)CT和(或)MRI證實(shí)皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)單發(fā)或多發(fā)腔隙性梗塞和(或)腦室周圍缺血性白質(zhì)損害，同時(shí)滿足入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)為：①日常生活能力量表(activities ofdaily living,ADL)正?；蜉p微受損(14～22分)。②臨床癡呆評(píng)估量表(CDR)≤0.5分。③Hamilton抑郁量表<7分。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①有明確病因，如炎癥、腫瘤、中毒導(dǎo)致的白質(zhì)病變。②皮質(zhì)或皮質(zhì)/皮質(zhì)下混合病灶，皮質(zhì)下非腔隙性梗死病灶，出血性病灶。③有明確其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知損害病史，如AD、帕金森病、正常顱壓腦積水。④合并有嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及甲狀腺疾病者。⑤病前服用維生素制劑或促智藥物者。⑥存在交流障礙而影響認(rèn)知功能評(píng)價(jià)者如失明、耳聾。按入院先后順序，參考Marta推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]按照蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)(北京版)的評(píng)分結(jié)果，將患者分為VMCI組(MoCA評(píng)分≤25分)及對(duì)照組(MoCA評(píng)分≥26分)。兩組患者在年齡、性別、教育程度、吸煙、飲酒、伴發(fā)病諸方面對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評(píng)估 所有受試者均經(jīng)詳細(xì)的臨床評(píng)估及體格檢查，其中入院靜息30min后測(cè)量血壓。神經(jīng)心理檢查由專人在同一環(huán)境安靜條件下嚴(yán)格遵守指導(dǎo)語(yǔ)和時(shí)間進(jìn)行。完成以下幾項(xiàng)評(píng)估：①M(fèi)oCA：MoCA篩查量表其基本內(nèi)容包括：視空間執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語(yǔ)言流暢、抽象思維、延遲記憶、定向力等8方面的量化認(rèn)知評(píng)估，共計(jì)30分，測(cè)試時(shí)間約10 min。②采用CDR評(píng)價(jià)認(rèn)知障礙程度。③以ADL評(píng)價(jià)日常生活能力。④Hamilton抑郁量表排除抑郁對(duì)認(rèn)知的影響。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 禁食10～12h后，于入院次日清晨空腹采靜脈血，空腹抽血檢查前未使用別嘌呤醇、促尿酸排泄藥、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等，6個(gè)月內(nèi)未服用利尿劑，測(cè)定腎功能(包括尿酸)、空腹血糖(fasting blood sugar，F(xiàn)BG)，空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)IN)，三酰甘油(triglyceride，TG)，總膽固醇(total cholesterol，TC)，低密度脂蛋白膽同醇(1ow density lipoprotein cholesterol，LDLC)等。由本院檢驗(yàn)科全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 VMCI組與對(duì)照組的MoCA評(píng)分，見(jiàn)表2。

2.2 VMCI組與對(duì)照組血尿酸水平比較，見(jiàn)表3。

2.3 血清UA水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性分析 不同性別SIVD患者血清UA水平均與年齡呈正相關(guān)(男：r=0.512，P<0.05；女：r=0.486，P<0.05)，即

表2 VMCI組與對(duì)照組MoCA評(píng)分比較

注：兩組MoCA評(píng)分存在顯著性差異(P<0.01 )。

表3 VMCI組與對(duì)照組血尿酸水平

注：VMCI組血尿酸水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)

年齡越大，血清UA水平；與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(男：r=-0.643，P<0.01；女：r=-0.659，P<0.01)，即血清UA水平越高，認(rèn)知功損害程度越重。

3 討論

血尿酸(Uric acid，UA)并不是一種沒(méi)有生理意義(除痛風(fēng)外)的嘌呤代謝產(chǎn)物，可以是一種天然的抗氧化劑和鐵螯合劑而發(fā)揮可能的神經(jīng)保護(hù)作用。然而，一些研究[3]表明，血清尿酸水平與許多老化疾病如帕金森氏病、亨廷頓氏病、多系統(tǒng)萎縮等疾病的慢性進(jìn)展相關(guān)聯(lián)；高水平的血清尿酸增加心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為血尿酸能通過(guò)一系列反應(yīng)生成自由基，促進(jìn)脂蛋白的氧化，介導(dǎo)多種氧化前體對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，增加化學(xué)因子、細(xì)胞因子的表達(dá)，增加腎素血管緊張素系統(tǒng)的活性，增加血管壁C反應(yīng)蛋白表達(dá)等多種機(jī)制導(dǎo)致高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化[4]等的發(fā)生。尿酸鹽結(jié)晶可引起炎癥反應(yīng)，從而通過(guò)炎癥反應(yīng)激活血小板和凝血過(guò)程；高尿酸血癥可能會(huì)通過(guò)嘌呤代謝促進(jìn)血栓形成等。有文獻(xiàn)報(bào)道，血尿酸水平>416.5μmol/L是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5、6]，與心腦血管事件的發(fā)生率、死亡率、總死亡率等呈正相關(guān)。

自2003年10月在瑞士召開(kāi)有關(guān)輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的首次關(guān)鍵性會(huì)議中提出后，MCI和血管性癡呆、阿爾茨海默病一樣作，MCI受到了越來(lái)越多的關(guān)注。VMCI是MCI的一個(gè)亞型，系病因分型。SIVD是一組由腦部小血管疾病導(dǎo)致的以皮質(zhì)下多發(fā)性腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變?yōu)橹饕±頁(yè)p害的缺血性腦血管病，是引起血管性認(rèn)知功能障礙的最主要原因。認(rèn)知功能障礙的發(fā)展是長(zhǎng)期的過(guò)程，可能在臨床前數(shù)十年即已開(kāi)始。在疾病進(jìn)展的后期再開(kāi)始治療，雖仍可能延緩認(rèn)知功能衰退的進(jìn)程，但已有的損害多不能逆轉(zhuǎn)。因此及早識(shí)別并干預(yù)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素具有重要意義。部分研究[7]發(fā)現(xiàn)較高的血清尿酸水平在調(diào)整了心血管危險(xiǎn)因素后，似乎與認(rèn)知障礙存在反向關(guān)系，但這只能說(shuō)明尿酸作為抗氧化劑的作用，而尿酸本身如前所述，可導(dǎo)致微血管病變及小動(dòng)脈玻璃樣變，大血管硬化等改變，使腦組織處于缺血缺氧狀態(tài)[8]。血管機(jī)制和氧化應(yīng)激在認(rèn)知障礙的形成過(guò)程中，都是發(fā)揮了作用的。所以尿酸和皮質(zhì)下缺血性血管病認(rèn)知功能之間的關(guān)系是未知的。

MoCA是國(guó)內(nèi)外最常用的標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知功能篩查工具，其總分3O分，評(píng)分越高說(shuō)明認(rèn)知功能越好。在我們的研究結(jié)果顯示，同樣是皮質(zhì)下缺血性血管病患者，在年齡、性別、教育程度、吸煙、飲酒、伴發(fā)病等諸方面對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的條件下，VMCI組血尿酸水平明顯高于對(duì)照組；不同性別SIVD患者血清UA水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，即血清UA水平越高，認(rèn)知功損害程度越重。表明高尿酸血癥加快了皮質(zhì)下缺血性血管病患者的認(rèn)知功能損害，提示血清UA水平可能是皮質(zhì)下缺血性血管性疾病伴輕度認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制之一。

Verhaaren BF等[9]也提出高尿酸水平與腦白質(zhì)萎縮、惡化的認(rèn)知相關(guān)。人體內(nèi)存在抗氧化劑-促氧化劑尿酸鹽氧化還原系統(tǒng)，所以血尿酸在一定范圍內(nèi)具有抗氧化特性，對(duì)人體具有保護(hù)作用；但血尿酸水平過(guò)高時(shí)，尿酸變得具有促氧化特性，其血管機(jī)制便成為致病因素。Tohgi等[10]在同健康組的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，血管性癡呆患者腦脊液的尿酸水平是高的有研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與較差的工作記憶、加工速度及流暢度、言語(yǔ)記憶相關(guān)。我們將在今后的研究中，進(jìn)一步尋找我地區(qū)的皮質(zhì)下缺血性血管病患者血尿酸與MMSE各亞項(xiàng)的相關(guān)性。

4 結(jié)論

高尿酸血癥可能是皮質(zhì)下缺血性血管性疾病伴輕度認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制之一。在SIVD無(wú)任何臨床癥狀或僅較輕微的皮質(zhì)下?lián)p害特征時(shí)，進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，測(cè)定血尿酸、積極降低血尿酸水平，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和控制血壓和甘油三酯水平等其他血管危險(xiǎn)因素，予健康教育、定期隨訪檢測(cè)，可防止或減輕高尿酸血癥引起的SIVD患者認(rèn)知功能損害，提高生活質(zhì)量。

[1]Ettorre E, Cerra E,Marigliano B,etal. Role of cardiovascular risk factors (CRF) in the patients with mild cognitive impairment[J].Arch Gerontol Geriatr, 2012,54(2):330-332.

[2]Marta Grau-Olivares，Adrià Arboix．Mild cognitive impairment in stroke patients with ischemic cerebral small-vessel disease:a forerunner of vascular dementia[J].Expert Rev Neurother,2009,9(8):1201-1217.

[3]Paganoni S, Zhang M, Quiroz Zárate A,etal. Uric acid levels predict survival in men with amyotrophic lateral sclerosis[J]. Neurol,2012,259(9):1923-1928.

[4]郝攀,劉寧,陳軍,等.血清超敏CRP及尿酸與Ⅱ型糖尿病合并腦梗塞的相關(guān)性研究[J]．西部醫(yī)學(xué),2014,26(2):204-209.

[5]Waddington C．Elevated uric acid can raise risk for CHD [J]．Csrdiol Today，1999，215.

[6]Heo SH, Lee SH.High levels of serum uric acid are associated with silent brain infarction[J]. J Neurol Sci, 2010, 15;297(1-2):6-10.

[7]S.M.Euser,A.Hofman, R. G. J. Westendorp，etal.Serum uric acid and cognitive function and dementia[J]. Brain, 2009,132(Pt 2):377-382.

[8]Khosla UM,Zharikov S,Finch JL,etal.Hyperurieemia induces endothelial dysfunction[J]．Kidney Int，2005，67：1739-1472.

[9]Verhaaren BF,Vernooij MW,Dehghan A,etal.The relation of uric Acid to brain atrophy and cognition:the rotterdam scan study[J].Neuroepidemiology,2013,41(1):29-34.

[10] Tohgi H,Abe T,Takahashi S,etal.The urate and xanthine concentrations in the cerebrospinal fluid in patients with vascular dementia of the Binswanger type,Alzheimer type dementia,and Parkinson s disease[J].Neural Transm Park Dis Dement Sect,1993,6:119-126.

Variation and significance of serum uric acid in the patients with subcortical ischemic vascular disease and mild cognitive impairment

CHEN Xiao-rong, NIE Beng-gang,ZENG Chun,etal

(CenterofNeurology,SuiningCentralHospital,Suining629000,Sichuan)

Objective To investigate the variation and significance of serum uric acid in the patients with subcortical ischemic vascular disease and mild cognitive impairment(mild cognitive impairment，MCI).Methods The concentration of serum uric acid in 30 MCI patients (VMCI group) and 30 normal cognitive patients (the control group)were evaluated and compared．Results The level of serum uric acid concentration in VMCI group was significantly higher than that of the control group,and the serum level of UA was negatively related to the different gender of patients in SIVD and MoCA score(P<0.05). Conclusion Hyperuricemia may play an important role in the pathological mechanism of subcortical ischemic vascular disease with mild cognitive impairment.

Mild cognitive impairment； Subcortical ischemic vascular disease； Serum uric acid

四川省衛(wèi)生廳科研課題(110610)

曾春,E-mail:shenjingzhongxin@sohu.com

R 556.1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.02.024

2014-06-30； 編輯： 張文秀)