郝媛媛 孫建軍

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·綜 述·

注射成形技術(shù)在聲門閉合不良治療中的應(yīng)用

郝媛媛 孫建軍

聲門閉合不良指各種致病因素引起的聲帶形態(tài)及運動特性改變，引起吞咽及發(fā)音障礙、呼吸受損。臨床常見于聲帶萎縮、聲帶麻痹、聲帶瘢痕、聲帶溝及環(huán)杓關(guān)節(jié)等疾病，治療以促進聲門閉合、恢復(fù)聲帶振動特性為原則。聲帶注射填充喉成形術(shù)作為一種簡單、有效的治療方式受到越來越多的關(guān)注，然而自1911年聲帶填充注射術(shù)問世至今長達1個世紀，該技術(shù)因注射材料的限制未能得到廣泛應(yīng)用。隨著新型注射材料的發(fā)展，聲帶填充注射術(shù)逐漸流行起來，并在治療聲門閉合不全領(lǐng)域扮演著越來越重要的角色。(中國眼耳鼻喉科雜志，2015，15：216-218)

聲門閉合不良(vocal fold insufficiency,VFI)指各種致病因素引起的聲帶形態(tài)及運動特性改變，使得聲帶在發(fā)音、呼吸及吞咽活動中出現(xiàn)閉合受限，引起吞咽及發(fā)音障礙、呼吸受損。臨床常見于聲帶萎縮、聲帶麻痹、聲帶瘢痕、聲帶溝及環(huán)杓關(guān)節(jié)等疾病，表現(xiàn)為持續(xù)性聲嘶、發(fā)音無力，嚴重者可發(fā)生誤吸、嗆咳。該病不僅影響患者生活質(zhì)量，甚至可能危及生命。治療以促進聲門閉合、恢復(fù)聲帶振動特性為原則，主要包括音聲訓(xùn)練和外科干預(yù)等。

1 外科治療方法

主要外科治療方法包括喉框架成形(laryngeal framework surgery)、喉神經(jīng)重建(laryngeal reinnervation surgery)及聲帶填充注射喉成形(injection laryngoplasty,IL)。喉框架成形術(shù)系通過喉軟骨框架的改建，改善發(fā)音、保持喉肌肉有效振動達到矯正音聲的目的。但其存在諸多不足，如甲狀軟骨成形術(shù)或許會導(dǎo)致聲門旁間隙永久性纖維化、黏膜下層出血及無法關(guān)閉較大的聲門后部間隙；杓狀軟骨內(nèi)收術(shù)無法校正雙側(cè)聲帶在水平位上的不同、過度旋轉(zhuǎn)杓狀軟骨使聲帶縮短及不能使雙側(cè)聲帶縱向?qū)R[1]。喉神經(jīng)重建主要用于治療神經(jīng)源性病變引起的聲帶自主運動障礙，技術(shù)復(fù)雜、創(chuàng)傷較大、遠期效果并不穩(wěn)定。相比之下，IL臨床效果與甲狀軟骨成形術(shù)相似[2]，并且創(chuàng)傷輕微，操作簡便，可在局部麻醉下進行，在臨床實踐中獲得越來越多的關(guān)注。

1911年Brunings首次提出應(yīng)用IL治療單側(cè)聲帶麻痹，但是受材料和當(dāng)時外科技術(shù)的限制并未廣泛應(yīng)用。隨著研究的進展，IL的作用得到了重新認識，其適用范圍也逐漸拓展，使得相關(guān)疾病的治療觀念發(fā)生改變。以聲帶麻痹為例，傳統(tǒng)的治療原則是早期先行觀察或發(fā)音訓(xùn)練以排除神經(jīng)恢復(fù)，聲帶功能無恢復(fù)者可行手術(shù)干預(yù)[3]。然而近些年研究顯示，與僅僅接受保守治療或延遲治療者相比，發(fā)病早期(<6個月)即接受聲帶注射者日后應(yīng)用永久性手術(shù)的可能性降低，其原因可能是聲帶注射后聲帶內(nèi)收影響其最終位置。在聯(lián)帶運動時間窗內(nèi)，聲帶注射使聲帶始終保持在良好的發(fā)音位置，最終可能永久保持聲帶理想化的位置；并且術(shù)后患側(cè)聲帶接受對側(cè)的接觸刺激，去神經(jīng)支配的肌肉受接觸刺激后有助于其功能恢復(fù)[4]。脫細胞真皮基質(zhì)作為支架、干細胞作為種子細胞聯(lián)合行聲帶內(nèi)注射用于聲帶損傷的修復(fù)、重建，為聲帶瘢痕及缺損的治療帶來新的希望[5]。隨著注射技術(shù)和新型材料的發(fā)展，IL在治療聲門閉合不全領(lǐng)域扮演越來越重要的角色。

2 技術(shù)原理

IL系將自體組織材料、同種異體材料或人工生物材料通過局部注射方式，填充到聲帶組織不同層次或聲帶旁間隙，以糾正聲門閉合不良，復(fù)原聲帶振動特性，改善發(fā)音功能[6]。聲帶注射使聲帶表面積增大，同時帶動杓狀軟骨運動使聲帶位置內(nèi)移，促進聲門的閉合。先前的研究認為，杓狀軟骨的運動是填充物注射至聲帶突外側(cè)聲門旁間隙內(nèi)使其受壓所致。Mau等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，填充物注射至聲韌帶中部時，聲韌帶受壓迫使杓狀軟骨旋內(nèi)及平移，同樣可以產(chǎn)生杓狀軟骨的運動且程度與聲帶突外側(cè)注射相同。

3 填充材料的選擇

生物材料的發(fā)展與優(yōu)化為臨床提供了更多的選擇，因其并發(fā)癥少、良好的仿生特性(模仿聲帶的黏彈性)等優(yōu)點逐漸取代了非生物材料。

3.1 自體脂肪 自體脂肪無排斥反應(yīng)，能為聲帶提供良好的振動特性且取材相對容易，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的聲帶填充材料。研究顯示，自體脂肪IL術(shù)后患者聲門關(guān)閉和黏膜振動及喉黏膜感知功能、整體嗓音評級、聲學(xué)和空氣動力學(xué)評估均有提高，術(shù)后呼吸音也有改善；隨訪1年后所有患者的吞咽功能均有改善[8-9]。但是自體脂肪的應(yīng)用尚存在一些爭議，其中吸收率問題尤為突出。研究方法的差異導(dǎo)致文獻報道數(shù)據(jù)存在很大的差距。有研究顯示與開放手術(shù)獲取脂肪組織相比，抽脂術(shù)會破壞脂肪細胞完整性，影響其存活；進而影響吸收率；相反觀點則認為獲取方法的不同不會影響脂肪存活率，甚至有研究者認為抽脂術(shù)或許可以提高脂肪組織生存能力[10-11]。脂肪組織的組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，纖維囊、結(jié)締組織、組織細胞、成纖維細胞的出現(xiàn)或許填充了脂肪組織吸收后的空間，維持了填充物的體積[12]。所以單純檢測存活脂肪量并不能完全代表填充物實際的存留體積。另外，確定最初和最終填充物體積的方法也影響吸收率的計算[13]。因此脂肪實際的吸收率和持續(xù)存留時間仍未有定論。Laccourreye等[14]認為，自體脂肪注射雖然是有效和安全的手術(shù)方式，但是吸收量和效果持續(xù)時間難以預(yù)測。與之相比喉成形術(shù)具有良好和穩(wěn)定的治療效果，因此減少了自體脂肪注射的使用。

3.2 自體筋膜 自體筋膜具備良好穩(wěn)定性、存留時間可預(yù)測的優(yōu)點[15]，注射后12個月仍可觀察到排列有序、含量豐富膠原的組織[16]。Rihkanen等[17]的研究顯示，應(yīng)用自體筋膜聲帶填充注射后患者發(fā)音主觀和客觀都有顯著提高，并且在平均10個月的隨訪中，患者均未出現(xiàn)效果減退。然而自體筋膜注射是一種有創(chuàng)的方式，并且有研究認為自體筋膜經(jīng)加工后或許會增加成纖維細胞碎片的含量，導(dǎo)致聲帶瘢痕的產(chǎn)生[18]。

3.3 自體軟骨 近年聲帶填充材料的動物實驗研究從未間斷，但很少超過2年。Lee等[19]對自體軟骨進行了長達3年的研究，發(fā)現(xiàn)除去退行性導(dǎo)致的微量吸收，自體軟骨體積幾乎保持不變。即使軟骨細胞失活、軟骨組織周圍纖維化改變，其體積和組織學(xué)仍可保留。用于甲狀軟骨成形術(shù)時，其對于患者術(shù)后聲門關(guān)閉和發(fā)音的改善均取得了滿意的結(jié)果，但目前臨床應(yīng)用較少，尚需進一步研究。

3.4 血凝膠 傳統(tǒng)自體組織不可避免存在一些問題，如對身體創(chuàng)傷、需全麻、所需材料體積不易控制。利用患者血液制成自體材料已被廣泛用于止血、促進傷口愈合、預(yù)防組織粘連，尤其是血凝膠已被廣泛用于整形手術(shù)、口腔外科等領(lǐng)域。Woo等[20]首次報道了血凝膠在聲帶填充注射的應(yīng)用。將抽取的血液加入檸檬酸葡萄糖抗凝液內(nèi)，經(jīng)離心后取上層血漿再次離心得到去血小板血漿(platelet-poor plasma，ppp)，將ppp置入無菌注射器中在加熱機中100 ℃加熱12 min即獲得注射所需血凝膠。將血凝膠用于聲帶注射后，患者的發(fā)音有明顯提高，但是材料存留時間短暫。

3.5 膠原 膠原作為聲帶固有層的成分之一，在聲帶填充注射治療聲門閉合不足方面有良好的前景。異種膠原存在引起過敏反應(yīng)、穩(wěn)定性差及疾病傳播的可能性等問題，而且臨床經(jīng)驗積累較少，其作用持續(xù)時間及并發(fā)癥問題仍需要大樣本、長時間隨訪研究[21]。自體膠原制作周期長、費用較高,限制了其臨床應(yīng)用[22]。

3.6 脫細胞真皮基質(zhì) 近年發(fā)展起來的脫細胞真皮基質(zhì)(acellular dermal matrix，ADM)系利用物理、化學(xué)、生物等方法將異體或異種組織進行脫細胞、除抗原等處理，最終獲得具有弱免疫抗原性的生物材料，目前已在組織工程、器官修復(fù)和重建、整形美容等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[23]。ADM作為多種膠原與彈性蛋白的復(fù)合物，利于成纖維細胞、內(nèi)皮細胞的生長和血管再生的發(fā)生，最終使材料完全一體化。

有關(guān)ADM膠原網(wǎng)架轉(zhuǎn)歸的研究發(fā)現(xiàn)，ADM內(nèi)含有的大量精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)三肽序列，該序列引導(dǎo)的特殊細胞黏附蛋白可促進成纖維細胞向支架遷移。在支架內(nèi)，成纖維細胞發(fā)揮合成細胞外基質(zhì)和細胞因子與釋放膠原酶等分解基質(zhì)的雙重作用，同時與血管的形成相輔相成。最終，成纖維細胞重塑支架，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榕c受損前原始組織具有同樣功能的組織。因此，ADM并非停留于基質(zhì)狀態(tài)，而是隨應(yīng)用部位的不同被改建為適宜的組織[24]。Dahlqvist等[25](2010)的一項10年回顧性研究顯示，ADM對促進聲門閉合、保護氣道、改善患者發(fā)音都有很好的作用。同時對患者創(chuàng)傷小，并且能減少實施永久性手術(shù)的概率。1年以上隨訪者中，48%患者發(fā)音仍較滿意。ADM具有存留時間長、改善發(fā)音效果好、生物相容性好、易注射、無創(chuàng)的優(yōu)點，短效和長效聲帶填充注射都適用。

3.7 人工生物材料 透明質(zhì)酸是存在于多種組織細胞外基質(zhì)中的一種粘多糖，無害且無免疫抗原性。動物試驗研究顯示，透明質(zhì)酸黏滯度低，注射后聲帶的振動特性最接近天然，考慮到動物和人類聲帶振動頻率存在差異，研究者認為對于結(jié)果的解釋仍需謹慎。透明質(zhì)酸降解較快，與聚糖酐按比例混合后注射后1周透明質(zhì)酸消失，糖聚酐仍可存留6個月以上；化學(xué)修飾后其降解速率減慢，如雙交聯(lián)透明質(zhì)酸在聲帶內(nèi)存留時間可超過1年[25]。羧甲基纖維素在組織中存在的時間大概2～3個月，是一種短效的注射材料。術(shù)后發(fā)音效果難以預(yù)測，對發(fā)音的改善也有限[26]。羥基磷灰石鈣(CaHA)是在骨骼和牙齒中發(fā)現(xiàn)的天然材料，已成功地應(yīng)用于整形外科和頭頸外科。CaHA具有長效作用，并且無炎癥反應(yīng)，甲杓肌內(nèi)注射不會干擾黏膜振動，但過淺注射會改變黏膜振動特性，過量注射會導(dǎo)致緊嗓音[27]。CaHA無法直接注入人體，RADIESSE是將微粒型CaHA與凝膠載體結(jié)合形成利于注射的植入體，2～3個月后凝膠逐漸降解并被人體自身膠原代替，CaHA則長期存留在組織中發(fā)揮作用。CaHA微粒粒徑為25～45 μm，利于注射且細小針頭注射提高了注射點的精確性，降低了過淺注射導(dǎo)致聲帶僵硬的發(fā)生[28]。

4 治療效果的評價

聲帶填充材料種類繁多，多重因素決定了各種材料的臨床應(yīng)用價值，目前仍難以明確最佳的注射材料。自體脂肪安全、有效，臨床應(yīng)用廣泛，但是自體脂肪吸收率達20%～90%[29]，長期效果難以預(yù)測。同樣作為自體材料，自體筋膜、自體軟骨相對穩(wěn)定，但是有創(chuàng)且需加工，臨床經(jīng)驗少。ADM、透明質(zhì)酸等在生物學(xué)上接近原有組織結(jié)構(gòu)，注射后聲帶的振動特性最接近聲帶本身，但依然存在吸收問題；透明質(zhì)酸黏滯度低，保持聲帶振動性優(yōu)于膠原[22]，而ADM被重塑后仍可持續(xù)發(fā)揮作用。CaHA在體內(nèi)穩(wěn)定性高，但并發(fā)癥較多。膠原具有弱免疫原性可引發(fā)免疫反應(yīng)，自體材料、透明質(zhì)酸安全性更高。

新型注射材料的發(fā)展使得IL逐漸流行起來，其臨床效果與甲狀軟骨成形術(shù)相似。但是相比之下，聲帶填充注射缺乏穩(wěn)定性。這主要與注射材料性質(zhì)有關(guān)，因此尋找更加理想的注射材料仍需持續(xù)的研究。

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(本文編輯 楊美琴)

中國人民解放軍海軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 北京 100048

孫建軍(Email：jjsun@sina.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.021

2014-07-17)