朱奕 王勝資

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·綜 述·

吸煙相關(guān)性喉癌發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

朱奕 王勝資

喉癌是常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤。喉癌的病因?qū)W研究目前主要從流行病學(xué)及基因表達(dá)異常兩方面進(jìn)行。最新流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，吸煙仍然是喉癌發(fā)生的最為重要的危險(xiǎn)因素，其發(fā)生機(jī)制尚不明確。目前的研究主要從2個(gè)方面探討煙草促進(jìn)腫瘤發(fā)生的相關(guān)機(jī)制：一是煙草能夠造成機(jī)體的基因表達(dá)異常，從而促進(jìn)癌腫的發(fā)生；二是煙草能夠斷裂人體的DNA雙鏈并使機(jī)體修復(fù)基因表達(dá)下調(diào)從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。(中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2015，15：213-215)

喉癌的發(fā)生率占全身惡性腫瘤的1%～5%，占上呼吸道惡性腫瘤的65%～70%[1]。喉部是人類重要的發(fā)音器官，喉癌患者將可能面臨失去發(fā)聲功能的巨大痛苦。早年的研究已顯示，吸煙是喉癌發(fā)生過(guò)程中最為重要的危險(xiǎn)因素，然而近年疾病控制中心的調(diào)查數(shù)據(jù)仍顯示社會(huì)吸煙人群居高不下。對(duì)喉癌發(fā)生、發(fā)展的認(rèn)識(shí)是開(kāi)展疾病預(yù)防工作的關(guān)鍵。本文從吸煙與喉癌發(fā)生相關(guān)性角度綜述喉癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的流行病學(xué)及基因組學(xué)研究進(jìn)展。

1 吸煙與喉癌相關(guān)性的流行病學(xué)研究現(xiàn)狀

流行病學(xué)調(diào)查顯示喉癌的發(fā)生與多種因素相關(guān)，包括吸煙、飲酒過(guò)度、性別、年齡、飲食習(xí)慣、職業(yè)因素、生活習(xí)慣及性格等[2]。其中吸煙與過(guò)度飲酒對(duì)喉癌的誘發(fā)作用最大，喉癌患者中80%有吸煙和酗酒史[3]。已有文獻(xiàn)已證實(shí)這2種因素隨著時(shí)間和量的增加，喉癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)上升；兩者有協(xié)同作用，每日吸煙量>20支，每日飲酒量>15 mL，且吸煙與飲酒時(shí)間>5年的人群，其罹患喉癌的比例大大上升[4]。2008年，Ramroth等[5]對(duì)257例喉癌患者和769例對(duì)照組人群進(jìn)行分析，結(jié)果顯示吸煙對(duì)喉癌的發(fā)生是最為重要的影響因子，不但自身吸煙的人群發(fā)生喉癌的機(jī)會(huì)會(huì)升高，而且接觸吸煙環(huán)境的人群包括兒童喉癌的發(fā)生率也會(huì)大大提高。2012年，Muscat等[6]研究了喉癌患者與尼古丁依賴性的相關(guān)性。他們將早上醒來(lái)后吸入第1支煙的時(shí)間按照0～30 min、30～60 min及60 min以上分為3組進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)尼古丁的依賴性行為對(duì)于聲門(mén)上型喉癌的發(fā)生是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，而對(duì)聲門(mén)型喉癌沒(méi)有明顯的相關(guān)性。

近年有學(xué)者對(duì)嗜煙行為開(kāi)展了研究。2014年，Narwani等[7]學(xué)者的一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了2006～2011年期間于布萊頓蘇塞克斯大學(xué)醫(yī)院確診的112例喉癌患者的煙草使用情況。該試驗(yàn)的主要目標(biāo)是探討治療方式是否是導(dǎo)致喉癌患者治療結(jié)束后繼續(xù)使用煙草的一個(gè)預(yù)后因素。81%的患者接受了調(diào)查，其中22%的患者在治療結(jié)束后持續(xù)使用煙草。研究發(fā)現(xiàn)，低侵襲性治療(主要是經(jīng)口激光顯微外科手術(shù))的患者更容易繼續(xù)使用煙草。得出結(jié)論，治療方式是決定喉癌患者治療后是否繼續(xù)使用煙草的一個(gè)獨(dú)立因素。2012年，Underwood等[8]在美國(guó)亞特蘭大國(guó)家慢性病預(yù)防控制中心設(shè)計(jì)了一項(xiàng)有趣的回顧性研究。他們認(rèn)為煙草對(duì)于腫瘤的進(jìn)展惡化及復(fù)發(fā)有著非常重要的作用，于是他們將實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為3組：與煙草相關(guān)的腫瘤預(yù)后人群，其他腫瘤預(yù)后人群及健康人群。其中定義與煙草相關(guān)的腫瘤類型為肺(支氣管)癌、喉(咽)癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、宮頸癌、食管癌、膀胱癌、急性髓細(xì)胞性白血病。調(diào)查顯示，所有腫瘤幸存者中僅20%是與煙草相關(guān)腫瘤的患者，其中女性占68%，白種人占78%。在與煙草相關(guān)腫瘤幸存者中仍有27%的患者繼續(xù)使用煙草，而其他腫瘤幸存者中僅16%使用煙草，無(wú)腫瘤病史人群中18%使用煙草。因此他們認(rèn)為與煙草相關(guān)腫瘤幸存者繼續(xù)使用煙草的行為需要積極干預(yù)。

2 吸煙致喉癌發(fā)生過(guò)程中的基因組學(xué)改變

吸煙促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制目前尚不十分明確，但國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究顯示，吸煙對(duì)頭頸部腫瘤的發(fā)生具有促進(jìn)作用，是頭頸部腫瘤發(fā)生的高危因素。

2.1 基因表達(dá)的改變 2012年，Sabitha等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CYP1A1基因改變與吸煙促進(jìn)腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，CYP1A1是細(xì)胞色素基因編碼的一種酶，具有芳香烴羥化酶的活性，CYP1A1衍生的芳香族碳?xì)浠衔镌跓煵莸拇x過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。該實(shí)驗(yàn)入組了205例頭頸部腫瘤患者(其中150例有吸煙史，55例無(wú)吸煙史)和245例空白對(duì)照組人群(吸煙與非吸煙比例與實(shí)驗(yàn)組相仿的正常人群)。結(jié)果顯示，CYP1A1基因核心區(qū)域的多態(tài)性與煙草增加癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。他們認(rèn)為，CYP1A1可能作為一種新型的而且非常重要的標(biāo)志物去預(yù)測(cè)和診斷頭頸部腫瘤的發(fā)生情況。2011年，Swenson等[10]在對(duì)頭頸部腫瘤中煙草致癌物介導(dǎo)的依賴性血管因子AP-1上調(diào)的研究認(rèn)為，AP-1和NF-κB調(diào)控著腫瘤癌變過(guò)程中從癌前病變到腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的多個(gè)步驟，煙草致癌物增加了AP-1的活性，并且對(duì)頭頸部腫瘤的AP-1依賴性白細(xì)胞介素8及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)具有上調(diào)作用，再一次從基因?qū)用孀C實(shí)了吸煙對(duì)于頭頸部腫瘤發(fā)生的促進(jìn)作用。2009年，Bodnar等[11]提出吸煙是導(dǎo)致喉癌發(fā)生的最主要誘因，他們認(rèn)為煙草能夠使機(jī)體的內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)改變結(jié)構(gòu)，使其突變并具有致癌性，之后這些物質(zhì)將浸潤(rùn)細(xì)胞導(dǎo)致基因的變化，變異的基因不斷累積將導(dǎo)致癌癥的發(fā)生、腫瘤的形成，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。他們根據(jù)吸煙數(shù)量的不同對(duì)11例喉癌患者的組織標(biāo)本進(jìn)行分析，主要的研究指標(biāo)是基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinases-2, MMP-2)、增殖細(xì)胞抗原及Ki-67。發(fā)現(xiàn)在重度吸煙的喉癌患者標(biāo)本中，以上基因表達(dá)顯著上調(diào)。2010年，Bodnar等[12]的一項(xiàng)研究根據(jù)喉癌患者的吸煙數(shù)量不同探索基因表達(dá)的差異，觀察的指標(biāo)主要有MMP-2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor beta 1, TGF-β1) 、TGF-βR1,發(fā)現(xiàn)重度吸煙患者的腫瘤基質(zhì)中MMP-2和TGF-βR1較腫瘤細(xì)胞中有更高的表達(dá)量，因此認(rèn)為根據(jù)喉癌患者吸煙數(shù)量的差異,腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)也會(huì)有所不同。2012年,Wang等[13]的一項(xiàng)關(guān)于喉癌與吸煙的研究中對(duì)煙草的亞硝胺類物質(zhì)和DNA甲基化過(guò)表達(dá)的關(guān)系進(jìn)行了分析。在肺癌的研究中已明確煙草中的亞硝胺類物質(zhì)能夠上調(diào)DNA甲基化的過(guò)表達(dá)，從而促進(jìn)肺癌的發(fā)生。在這個(gè)研究中，他們也看到了煙草中的亞硝胺類物質(zhì)對(duì)DNA甲基化表達(dá)的上調(diào)作用，進(jìn)一步證實(shí)吸煙是喉癌發(fā)病的高危因素，并且認(rèn)為DNA甲基化過(guò)表達(dá)是喉癌患者惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要因素。

2.2 基因多態(tài)性改變 2014年，Lu等[14]的一項(xiàng)最新有關(guān)喉癌發(fā)生、發(fā)展分子機(jī)制的研究中更加強(qiáng)調(diào)了喉癌的發(fā)生與煙草的強(qiáng)大關(guān)聯(lián)性。他們進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，以確定與喉癌風(fēng)險(xiǎn)NER通路基因常見(jiàn)的8個(gè)單核苷酸多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)，以及與遺傳多態(tài)性和環(huán)境因素的關(guān)系，特別強(qiáng)調(diào)了此項(xiàng)研究中吸煙史差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分層分析顯示，ERCC1 rs11615和ERCC5 rs17655的多態(tài)性與吸煙之間的相互作用能夠促進(jìn)喉癌的發(fā)生、發(fā)展，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ERCC1rs1615多態(tài)性與飲酒習(xí)慣也有顯著的相互作用。最后的研究表明，ERCC1 rs11615和ERCC5 rs17655基因多態(tài)性能夠增加喉癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并且授予吸煙和飲酒者更大的風(fēng)險(xiǎn)。2010年，Chatzimichalis等[15]做了一項(xiàng)回顧性實(shí)驗(yàn)，收集了88例希臘喉癌患者及102例健康對(duì)照人群，對(duì)基因型GSTT1、GSTM1基因多態(tài)性的頻率和NAT2聚合酶鏈反應(yīng)限制性內(nèi)切酶片段多態(tài)性進(jìn)行分析。結(jié)果認(rèn)為，一些解毒酶如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶與煙酒導(dǎo)致的喉癌密切相關(guān)。2009年，Lacko等[16]發(fā)表了1篇有關(guān)煙草中解毒酶UGT1A7的多態(tài)性與頭頸部腫瘤發(fā)生相關(guān)性研究的文章，UGT1A7這種酶是煙草代謝中的主要致癌物。該實(shí)驗(yàn)的目的是希望能夠通過(guò)預(yù)測(cè)該酶的表達(dá)情況來(lái)提前干預(yù)頭頸部腫瘤的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)入組頭頸部腫瘤患者427例(包括口腔癌、喉癌及喉咽癌)和420例正常對(duì)照人群，分別檢測(cè)UGT1A7的情況，并將檢測(cè)結(jié)果分為高，中，低3組。結(jié)果顯示頭頸部腫瘤患者UGT1A7的活性明顯高于正常人群組(OR:1.44; 95%CI: 1.07～1.93)。分層分析表明，在喉癌患者中，老年患者及重度吸煙、飲酒患者高活性UGT1A7的基因多態(tài)性更加明顯。2006年，Peters等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)大型臨床實(shí)驗(yàn)，分析了谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性與75%乙醇和煙草在口腔、咽和喉鱗狀細(xì)胞癌的協(xié)同作用。目的是通過(guò)調(diào)查頭頸部鱗癌易感性多態(tài)GSTM1、GSTT1和GSTP1基因的改變，檢測(cè)煙草代謝致癌物與基因環(huán)境之間的相關(guān)毒性反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)入組了692例頭頸部鱗癌患者及753例正常人群。結(jié)果認(rèn)為，GSTM1基因型的缺失與頭頸部腫瘤的發(fā)生呈正相關(guān)，GSTT1缺失輕度降低頭頸部腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)。GSTM1存在的重度吸煙人群頭頸部腫瘤發(fā)生的比值比為2.6，GSTM1缺失的重度吸煙人群發(fā)生頭頸部腫瘤的比值比為4.2，而在重度吸煙飲酒的人群中(每周10～20 mL飲酒量或>45包/年吸煙量)GSTM1缺失人群頭頸部腫瘤發(fā)生率是GSTM1存在人群的13倍。因此他們認(rèn)為，GSTM1基因型的缺失與煙酒致癌物的相互作用能夠大大增加頭頸部腫瘤的患病率。

2.3 吸煙性喉癌發(fā)生過(guò)程中修復(fù)基因的改變 目前認(rèn)為腫瘤發(fā)生過(guò)程中存在著癌基因和抑癌基因及修復(fù)基因等多基因的協(xié)同作用，其中基因的修復(fù)作用甚為重要，因?yàn)橛行У幕蛐迯?fù)功能能夠在腫瘤發(fā)生的多個(gè)階段起到保護(hù)作用，甚至可以逆轉(zhuǎn)腫瘤的發(fā)生[18]。在喉癌的發(fā)病因素研究中，吸煙已成為一個(gè)最為重要的影響因子，煙草及其轉(zhuǎn)化物將會(huì)導(dǎo)致人體DNA的氧化損傷，進(jìn)而造成DNA雙鏈的斷裂。如果損傷得不到及時(shí)的修復(fù)將會(huì)促進(jìn)癌腫的發(fā)生。然而已有研究[19]表明，煙草能夠使DNA的多個(gè)修復(fù)基因表達(dá)下調(diào)。人8-羥基鳥(niǎo)嘌呤糖苷酶(OGG1)是堿基切除修復(fù)(BER)途徑中的初級(jí)酶，負(fù)責(zé)切除7,8-二氫-8羥基鳥(niǎo)嘌呤(8-oxoG)，它是接觸到活性氧而產(chǎn)生的誘變基質(zhì)副產(chǎn)物。OGG 1基因在人類范圍內(nèi)呈高度多態(tài)，在癌癥細(xì)胞中突變[20]。2012年，Mahjabeen等[20]對(duì)210例喉癌患者的血樣進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)喉癌中OGG1突變和吸煙有積極聯(lián)系。在他們的研究中，重度吸煙者比輕度吸煙者更容易發(fā)生OGG1突變。該項(xiàng)研究結(jié)果顯示，OGG1突變能夠增加喉癌的危險(xiǎn)，并發(fā)現(xiàn)OGG1突變能夠在吸煙者體內(nèi)積蓄更多的8-羥基脫氧鳥(niǎo)嘌呤(8-0HdG)。它可以作為早期診斷喉癌的生物標(biāo)記。2009年來(lái)自波蘭的一項(xiàng)研究[18]也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于重度吸煙者，OGG1基因的改變是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，并且還發(fā)現(xiàn)OGG1的突變與腫瘤發(fā)生的級(jí)別也密切相關(guān)。在T3-T4期的腫瘤中，OGG1的突變率明顯高于T1-T2期的腫瘤。OGG1基因具有復(fù)雜的亞型及多態(tài)性，OGG1基因在7號(hào)外顯子1245位點(diǎn)AC-G的轉(zhuǎn)換導(dǎo)致了絲氨酸和半胱氨酸在326編碼區(qū)的轉(zhuǎn)換。此前已有較多關(guān)于Cys326的報(bào)道，認(rèn)為Cys326的活性表達(dá)與前列腺癌、肺癌及胃癌等相關(guān)，然而Ser326等位基因的活性明顯高于Cys326。因此2009年的一項(xiàng)研究中對(duì)OGG1基因的Cys326基因型與吸煙致喉癌的相關(guān)性進(jìn)行了分析，將喉癌患者分為重度吸煙組、中度吸煙組和輕度吸煙組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cys326基因型的活性表達(dá)對(duì)重度吸煙患者具有陽(yáng)性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)于中度和輕度吸煙者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。此外，2011年Hanna等[19]報(bào)道了另一個(gè)與吸煙的喉癌患者相關(guān)的修復(fù)基因——RAD51,它是DNA修復(fù)的核心蛋白，在DNA的同源重組修復(fù)中起到至關(guān)重要的作用。該研究先對(duì)入組的喉癌患者按照TNM分期進(jìn)行了分組分析，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)差異；之后按照入組人群的吸煙情況再次進(jìn)行分組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度吸煙者的RAD51修復(fù)基因蛋白表達(dá)量下降，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 生物免疫學(xué)改變

免疫在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中起著重要作用，前期的研究認(rèn)為，機(jī)體腫瘤的存在可以改變機(jī)體的免疫反應(yīng)導(dǎo)致免疫抑制。2009年，Melinceanu等[21]的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對(duì)吸煙性喉癌患者從免疫學(xué)角度進(jìn)行了分析，目的是評(píng)估行根治性手術(shù)的喉鱗狀細(xì)胞癌患者的免疫學(xué)改變。用一種新穎多種分析物的xMAP分析技術(shù)，能夠允許小體積樣品在多個(gè)參數(shù)中同時(shí)測(cè)量，評(píng)估了喉癌患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的血清細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子α、干擾素γ、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)，趨化因子(單核細(xì)胞趨化因子1和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α)和生長(zhǎng)因子(VEGF和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)的變化情況。使用手術(shù)患者的外周血探討腫瘤切除前后免疫應(yīng)答的差異，結(jié)果顯示，Th2免疫應(yīng)答路徑與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，尤其對(duì)于那些吸煙>40包/年的喉癌患者，此類患者術(shù)前外周血檢測(cè)中Th2免疫應(yīng)答更為顯著，而在腫瘤切除術(shù)后Th2免疫反應(yīng)逐漸向Th1免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)化。

吸煙對(duì)于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著不可忽視的作用，對(duì)頭頸部腫瘤同樣至關(guān)重要。在喉癌的發(fā)病因素研究中，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,喉癌的發(fā)生與吸煙、飲酒、性別及飲食習(xí)慣等密切相關(guān)，但在眾多的影響因素中吸煙被認(rèn)為是最為重要的影響因子。在流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的基礎(chǔ)上，世界各地的許多學(xué)者希望能夠從機(jī)制方面進(jìn)一步了解吸煙與喉癌發(fā)生的相關(guān)性，研究者分別從基因表達(dá)及基因活性的角度對(duì)此進(jìn)行了深入的探索，根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道中涉及的基因包括：CYP1A1、AP-1、MMP-2、TGF-β1、HPV-16及基因的多態(tài)性，甲基化等。同時(shí)，一些學(xué)者從基因修復(fù)的角度思考煙草與喉癌發(fā)生的相關(guān)性，他們認(rèn)為煙草中的成分能夠造成人DNA雙鏈的斷裂。如果斷裂的雙鏈得不到及時(shí)、有效的修復(fù)將會(huì)促進(jìn)癌腫的發(fā)生，所以機(jī)體的修復(fù)基因表達(dá)情況值得探索。目前研究得比較成熟的是OGG1修復(fù)基因，OGG1突變能夠促進(jìn)喉癌的發(fā)生，并且能夠促進(jìn)惡性腫瘤的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移。有些學(xué)者認(rèn)為未來(lái)有可能將其作為預(yù)測(cè)喉癌發(fā)生的有效生物標(biāo)記物。此外，RAD51修復(fù)基因也在喉癌患者中被發(fā)現(xiàn)與吸煙的相關(guān)性。

對(duì)于吸煙促進(jìn)喉癌發(fā)生的研究目前主要集中于流行病學(xué)調(diào)查，在流行病學(xué)方面已有比較客觀完善的數(shù)據(jù)支持該論點(diǎn)，并得到一致的認(rèn)同及廣泛應(yīng)用于臨床工作中。但是對(duì)于吸煙與喉癌發(fā)生機(jī)制方面的系統(tǒng)討論目前尚不夠完善。根據(jù)目前的國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀雖然已有多個(gè)基因及修復(fù)基因被研究者發(fā)現(xiàn)與吸煙致喉癌之間的相關(guān)性，這些研究結(jié)果對(duì)于有效地預(yù)防喉癌發(fā)生，建立喉癌篩查標(biāo)記物及早期發(fā)現(xiàn)喉癌都有積極的作用；但是由于目前的各項(xiàng)研究結(jié)果仍然是局限于單個(gè)基因或基因型，缺乏系統(tǒng)性及完整性，對(duì)于臨床工作的指導(dǎo)缺乏系統(tǒng)性，還有賴于進(jìn)一步的研究開(kāi)發(fā)。

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(本文編輯 楊美琴)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科 上海 200031

王勝資(Email：shengziwang@fudan.edu.cn)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.020

2014-04-09)