袁井軍　陳麗英

1　浙江省杭州市江干區(qū)彭埠鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科醫(yī)學(xué)　310017；　2　浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)

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丁苯酞軟膠囊對(duì)急性腦梗死患者的臨床效果及血清C-反應(yīng)蛋白的影響

袁井軍1陳麗英2

1浙江省杭州市江干區(qū)彭埠鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科醫(yī)學(xué)310017；2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)

急性腦梗死具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害著人類(lèi)健康，是中老年人主要致死原因之一[1]。目前，溶栓法治療急性腦梗死已經(jīng)成為學(xué)術(shù)界的共識(shí)，但受到“時(shí)間窗”的限制，即使在美國(guó)也只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治療[2]。對(duì)失去溶栓治療機(jī)會(huì)的腦梗死患者，急性期縮小梗死灶面積、挽救患者的神經(jīng)功能是必不可少的治療措施。炎性介質(zhì)與急性腦梗死之間的關(guān)系已被越來(lái)越多的學(xué)者所重視。作為重要炎性介質(zhì)的C-反應(yīng)蛋白(CRP)在急性腦梗死的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用。研究表明，腦梗死的面積越大，高敏CRP濃度升高越明顯，可以作為判斷腦梗死的病情程度和預(yù)后的指標(biāo)。丁苯酞軟膠囊是近幾年國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的Ⅰ類(lèi)新藥，可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理生理環(huán)節(jié)。并通過(guò)抑制血小板聚集及抗血栓形成，增加缺血區(qū)血流量，縮小梗死面積，解除腦血管痙攣，減輕腦水腫，從而改善腦梗死的神經(jīng)功能缺損癥狀[3]。本研究觀察了30例早期應(yīng)用丁苯酞軟膠囊對(duì)急性腦梗死患者的臨床效果并探討丁苯酞在抑制炎癥方面的作用?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者60例，均為首次發(fā)病，且病程<48h，NIHSS評(píng)分3～25分；Barthel評(píng)分<45分。隨機(jī)分為常規(guī)治療組(對(duì)照組)和丁苯酞軟膠囊治療組(治療組)，每組30例。治療組男20例，女10例；年齡41～76歲，平均年齡64歲。對(duì)照組男22例，女8例；年齡35～75歲，平均年齡66歲。2組病例年齡、性別、神經(jīng)功能缺損程度等指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有病例均符合1995年全國(guó)第4次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)藥物過(guò)敏者；(2)嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙及其他嚴(yán)重疾病者；(3)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病者；(4)年齡在80歲以上。

1.2治療方法2組患者均按中國(guó)腦血管病防治指南給予常規(guī)處理，使用拜阿司匹林、依達(dá)拉奉等藥物；在處理血壓、血糖、血脂及感染等并發(fā)癥基礎(chǔ)上，治療組另外口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn))200mg/次，3次/d。共治療90d。

1.3觀察指標(biāo)分別于第1、7、15、30、60、90天采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表評(píng)分(NIHSS)和Barthel指數(shù)評(píng)分。分別于第1、15、30、60、90天檢測(cè)血凝常規(guī)、肝、腎功，并觀察不良反應(yīng)。

1.4血清CRP檢測(cè)患者均于入院后次日清晨(治療前)和治療15d時(shí)抽取空腹靜脈血3ml，檢測(cè)血清CRP含量。

2結(jié)果

2.1NIHSS評(píng)分入院時(shí)2組NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，于治療第7天有所改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與治療前相比，2組第15、30、60、90天NIHSS評(píng)分有明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組第15、30、60、90天NIHSS評(píng)分更低。見(jiàn)表1。

時(shí)間對(duì)照組(n=30)治療組(n=30)治療前12.31±6.2111.82±5.13治療第7天10.14±2.8211.27±2.24治療第15天9.58±3.027.98±6.21*治療第30天6.35±2.484.52±2.06*治療第60天4.36±2.623.21±1.25*治療第90天3.11±1.812.39±1.96*

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

2.2Barthel指數(shù)入院時(shí)2組比較無(wú)顯著差異，與治療前相比，2組第30、60、90天有顯著性差異，P<0.05;與對(duì)照組比較，治療組第30天Barthel指數(shù)更高。見(jiàn)表2。

時(shí)間對(duì)照組(n=30)治療組(n=30)治療前42.01±6.7843.66±3.99治療第7天41.47±4.3139.95±7.88治療第15天40.23±5.1944.65±8.29治療第30天46.78±1.41 54.52±12.16*治療第60天70.46±19.6273.89±16.55治療第90天87.19±13.6690.73±14.87

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.3治療前、后血清CRP變化治療前2組患者血清CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療15d后，治療組血清CRP含量由(31.6±6.7)mg/L降至(12.3±3.5)mg/L；對(duì)照組由(29.8±6.2)mg/L下降至(16.8±3.7)mg/L。2組血清CRP水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，治療后治療組血清CRP水平下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4不良反應(yīng)主要為肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶稍升高2例，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶稍升高2例，均在70U/L 以下；血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血四項(xiàng)、腎功能、血糖、心肌酶、心電圖等均較治療前無(wú)明顯變化。

3討論

中風(fēng)是一個(gè)影響全球的健康問(wèn)題，是中老年人致死和致殘的主要原因之一。其中腦梗死占所有中風(fēng)患者的43%～79%[5]。腦梗死的病理生理是一個(gè)復(fù)雜的、由多個(gè)病理環(huán)節(jié)參與的過(guò)程。決定缺血區(qū)神經(jīng)元命運(yùn)的不止是缺血，更重要的是取決于缺血后局部產(chǎn)生的一系列生化反應(yīng)，即所謂的“缺血瀑布”。這些生化過(guò)程包括：自由基和一氧化氮的作用；鈣依賴(lài)性蛋白酶的作用；磷脂的降解，一方面形成花生四烯酸即自由基的主要來(lái)源，另一方面可引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞；蛋白激酶和磷脂酶的失活；可以啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，并且改變細(xì)胞膜、線粒體功能細(xì)胞骨架和蛋白質(zhì)合成相關(guān)的一些蛋白質(zhì)[6，7]。最終介導(dǎo)缺血半暗帶從潛在可逆的缺血向不可逆損傷的進(jìn)展。急性期治療的目的是迅速恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)的血液供應(yīng)，控制缺血病灶的進(jìn)展。保護(hù)缺血腦細(xì)胞，提高缺血腦細(xì)胞的抗缺血缺氧能力，阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡或壞死，這正是進(jìn)行急性期治療的關(guān)鍵所在。

丁苯酞軟膠囊活性成分為DI-3-正丁基苯酞，是人工合成的消旋體，丁苯酞軟膠囊能有效的保護(hù)缺血半暗帶，延長(zhǎng)其存活時(shí)間，為溶栓治療爭(zhēng)取機(jī)會(huì)。且其可改善缺血區(qū)腦灌注，并阻斷腦缺血后的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，減少缺血再灌注損傷，延長(zhǎng)其治療時(shí)間窗，急性期患者影像學(xué)及臨床神經(jīng)功能均有顯著改善。其可能機(jī)制為：(1)對(duì)線粒體的影響：丁苯酞軟膠囊在線粒體膜流動(dòng)性、線粒體膜電位及線粒體呼吸鏈功能方面對(duì)神經(jīng)細(xì)胞線粒體產(chǎn)生較全面的保護(hù)作用。還能明顯改善腦缺血再灌注引起的線粒體腫脹和功能異常[3，8]；(2)抑制細(xì)胞凋亡，可明顯抑制腦缺血再灌注損傷后梗死灶周邊缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)元caspase-3的表達(dá)，抑制神經(jīng)元凋亡，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用[9]；(3)改善腦微循環(huán)和腦血流，丁苯酞軟膠囊能明顯增加腦組織微血管的數(shù)量，從而增加缺血區(qū)腦血流，改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，縮小局灶性腦缺血后的梗死灶[8]；(4)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞：由于在缺血性卒中發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，缺血是始因，缺血性損傷為其病變核心，因此修復(fù)血管更加重要，有研究表明，丁苯酞主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，其后才發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的效應(yīng)。臨床實(shí)踐證明，丁苯酞軟膠囊對(duì)中度急性缺血性卒中的治療安全、有效，推薦可作為急性缺血性卒中的早期用藥。

本觀察表明，丁苯酞軟膠囊在臨床使用15d、30d、60d、90d的臨床NIHSS評(píng)分較對(duì)照組均明顯減少。崔麗英等[9]隨機(jī)雙盲對(duì)照的方法比較了丁苯酞14d靜脈注射后，繼續(xù)口服丁苯酞軟膠囊直至90d，或者奧扎格雷鈉治療14d，觀察Barthel指數(shù)，改良Rankin指數(shù)評(píng)分以及記錄患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸，結(jié)果顯示90d丁苯酞治療對(duì)于急性中度腦梗死患者安全有效，預(yù)后更好。與本研究結(jié)果類(lèi)似，提示丁苯酞軟膠囊急性期及長(zhǎng)期用藥均有效。崔麗英等[9]對(duì)丁苯酞軟膠囊治療急性缺血性卒中的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告中顯示，Ⅱ期臨床研究，治療組91例，對(duì)照組99例，有效率分別為70.33%和40.40%，療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，治療11d和21d神經(jīng)功能缺失評(píng)分組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)組67例，對(duì)照組68例，有效率分別為73.1%和41.2%，兩組比較有差異性(P<0.01)，治療后11d和21d的神經(jīng)功能缺損量表評(píng)分兩組間差異有顯著意義(P<0.05)。

CRP是人體肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白，由細(xì)胞因子白介素-6所誘導(dǎo)。它在正常人血液中含量極微，炎癥急性期可增加1 000倍之多，當(dāng)病理狀態(tài)恢復(fù)時(shí)，CRP濃度也下降。詹建梅等[10]的研究表明，腦梗死患者超敏CRP濃度的高低與患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分呈正相關(guān)，提示CRP可以作為判斷患者病情輕重的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果表明，治療組在應(yīng)用丁苯酞治療15d后，患者血清CRP水平較治療前明顯下降，且較對(duì)照組下降更明顯，提示丁苯酞可以減輕缺血再灌注損傷，減輕血管炎癥反應(yīng)，改善患者的預(yù)后。

治療組治療前、后血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血四項(xiàng)、腎功能、血糖、心肌酶、心電圖檢查無(wú)明顯變化，僅丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶稍升高2例，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶稍升高2例，不良反應(yīng)少，說(shuō)明其是安全的。

總之，丁苯酞對(duì)急性腦梗死的治療療效肯定，可以減輕炎癥反應(yīng)損害，使臨床用藥有了更多選擇，且其安全有效，具有極好的臨床推廣價(jià)值。

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(本文通訊作者：陳麗英)

(編輯雅文)

摘要目的：研究丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的療效、安全性以及對(duì)患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)的影響。方法:隨機(jī)選取急性腦梗死患者60例，分為治療組和對(duì)照組，各30例。2組患者均按中國(guó)腦血管病防治指南給予常規(guī)處理，使用拜阿司匹林、依達(dá)拉奉等藥物；治療組另外口服丁苯酞軟膠囊200mg/次，3次/d。共治療90d。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表評(píng)分(NIHSS)和Barthel指數(shù)評(píng)分進(jìn)行治療效果的評(píng)估，并檢測(cè)治療前、后的CRP含量及不良反應(yīng)的觀察。結(jié)果:治療組的NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)較治療前明顯改善(P<0.05)，優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；2組的CRP較治療前均有下降，但是治療組下降更明顯(P<0.05)。結(jié)論:丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死安全有效，并能減少炎癥反應(yīng)。

關(guān)鍵詞丁苯酞腦梗死CRP

Effect of DI-3n-Butylphthode Soft Capsule Including the Levels of C-reactive Protein in Acute Cerebral Infarction Patients

YUAN Jingjun*,CHEN Liying.*DepartmentofGeneralPracticeMedicine,PengbuTownCommunityHealthServicecenterofJiangganDistrict,HangzhouCity,ZhejiangProvince310017

ABSTRACTObjective:To observe the effect of DI-3n-Butylphthode soft capsule including the levels of C-reactive protein (CRP) in acute cerebral infarction patients.Methods:60 patients with acute cerebral infarction were randomly divided into treatment group and control group of 30 patients. 30 cases of patients in treatment group were given conventional drug combined with orally 200mg of DI-3n-Butylphthalide soft capsule,tid,for 90 days. 30 cases of patients in control group were given conventional drug treatment. The both groups were evaluated by National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)and Barthel Index and the serum levels of CRP were measured.Results:The results of NIHSS and Barthel index in treatment group compared with control group had statistical difference (P<0.05).The serum levels of CRP in treatment group were significantly decreased compared with control group (P<0.05).Conclusion:DI-3n-Butylphthalide soft capsule is safe，and has great effect on acute cerebral infarction and reduce inflammatory reaction.

KEY WORDSDI-3n-Butylphthalide,Cerebral infarction,CRP

收稿日期2015-01-17

中圖分類(lèi)號(hào)：R743.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)11-1408-03