黃振光,董淳強(qiáng),蔣 霞,溫 燕,張宏亮*
靜注人免疫球蛋白在Kasai術(shù)后的應(yīng)用分析
黃振光a,董淳強(qiáng)b,蔣 霞a,溫 燕a,張宏亮a*
目的 評(píng)價(jià)靜注人免疫球蛋白在小兒膽道閉鎖行Kasai術(shù)后的應(yīng)用價(jià)值。方法 利用HIS抽取2013年我院小兒外科行Kasai手術(shù)的膽道閉鎖患兒,統(tǒng)計(jì)年齡分布及性別比例。按術(shù)后是否給予靜注人免疫球蛋白將患兒分為2組,進(jìn)行術(shù)后12個(gè)月的門診以及電話隨訪,對(duì)比分析兩組術(shù)后膽管炎的發(fā)生情況。對(duì)靜注人免疫球蛋白的用量分布、療程、用藥時(shí)機(jī)等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果 2013年我院小兒外科共有54例膽管閉鎖患兒行Kasai術(shù),其中男31例,女23例;發(fā)生年齡以2個(gè)月齡為多見。術(shù)后使用靜注免疫球蛋白24例,未使用30例,術(shù)后膽管炎的發(fā)生率分別為29.17%與33.33%(P>0.05)。靜注免疫球蛋白組Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生時(shí)間較長(zhǎng)(P<0.05)。使用靜注人免疫球蛋白的單次劑量均為2.5 g;療程分布以單次最多(9例),療程≤3 d者占70.83%(17/24);給藥時(shí)機(jī)以術(shù)后第1天和第2天最多,占62.50%(15/24)。結(jié)論 Kasai術(shù)后靜注免疫球蛋白可在一定程度上提高機(jī)體的免疫力,延緩膽管炎的發(fā)生。
人免疫球蛋白;膽管炎;Kasai術(shù);膽道閉鎖
小兒膽道閉鎖(Bilary atresia,BA)是一種新生兒出生時(shí)或出生后幾周內(nèi)出現(xiàn)肝內(nèi)膽管、肝管或膽總管發(fā)生閉鎖或不發(fā)育的膽道破壞性疾病。該病發(fā)病率為1/10 000~1/14 000,我國(guó)和日本的發(fā)病率高于歐美地區(qū),女性患兒多見[1]。其臨床表現(xiàn)為不同程度的持續(xù)性黃疸、陶土色糞便、濃茶樣尿和肝脾腫大,晚期會(huì)出現(xiàn)膽汁性肝硬化、腹水、腹壁靜脈曲張和凝血障礙,如不進(jìn)行有效治療,最終可因肝硬化、肝衰竭或嚴(yán)重的凝血障礙而導(dǎo)致死亡[2]。
目前該病診治困難、預(yù)后較差,不經(jīng)治療者平均生存期在1年以內(nèi),75%的患兒需肝移植才能長(zhǎng)期生存。自1959年創(chuàng)立經(jīng)典Kasai根治術(shù)以來(lái),本病預(yù)后得到極大改善,Kasai術(shù)已成為治療BA最常用的手術(shù)方法之一[3]。但5年生存率仍僅為30%~50%,分析原因可能是由于Kasai術(shù)后膽管炎并發(fā)癥的存在[4]。膽管炎作為Kasai術(shù)后最常見的并發(fā)癥,其發(fā)生率高達(dá)60%~100%,能引起肝門部膽管梗阻,在炎癥和梗阻的雙重因素下肝臟功能迅速惡化,從而嚴(yán)重影響預(yù)后。
因此,Kasai術(shù)后膽管炎的防治是保證膽道閉鎖治療成功的關(guān)鍵。靜注免疫球蛋白作為防治Kasai術(shù)后膽管炎的新的嘗試,近年來(lái)開始獲得廣泛關(guān)注,本文就我院2013年BA患兒行Kasai術(shù)后使用靜注免疫球蛋白情況進(jìn)行分析。
1.1 方法 利用HIS管理系統(tǒng)抽取2013年全年我院小兒外科行Kasai手術(shù)的膽道閉鎖患兒,分別統(tǒng)計(jì)患兒的年齡分布及性別比例。通過(guò)對(duì)所有患兒的病歷進(jìn)行回顧性調(diào)查,獲取有關(guān)臨床使用靜注人免疫球蛋白的信息。
按術(shù)后是否給予靜注人免疫球蛋白將患兒分為2組,2組術(shù)后均同時(shí)給予廣譜三代頭孢菌素、激素、熊去氧膽酸等輔助治療,給予營(yíng)養(yǎng)支持與口服補(bǔ)充脂溶性維生素。所有患兒均在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行門診隨訪以及電話隨訪,分析兩組術(shù)后膽管炎的發(fā)生情況。
對(duì)于使用靜注人免疫球蛋白的患兒,統(tǒng)計(jì)用量分布、療程、用藥時(shí)機(jī)等,得出靜注人免疫球蛋白在Kasai術(shù)后使用情況的具體分布。
1.2 Kasai術(shù)后膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]不明原因的發(fā)熱,體溫>38 ℃,伴有大便顏色變淺,膽紅素增高,C反應(yīng)蛋白升高。
2013年1-12月我院小兒外科共有54例膽管閉鎖患兒行Kasai術(shù),男31例,女23例。年齡分布分見圖1。由圖1可知,54例患兒的月齡主要集中在3個(gè)月以內(nèi),以2月齡最為多見,達(dá)26例。該年齡分布與其他文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[6]。
54例患兒按術(shù)后是否給予靜注免疫球蛋白分為2組,其中靜注免疫球蛋白組24例,對(duì)照組30例。根據(jù)6個(gè)月的隨訪結(jié)果,兩組患兒術(shù)后膽管炎的發(fā)生率分別為29.17%與33.33%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。靜注免疫球蛋白組Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生時(shí)間為(55.83±17.65)d,對(duì)照組為(40.85±11.20)d,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
圖1 54例患兒的年齡分布
24例患兒使用靜注人免疫球蛋白的用量、使用療程及給藥時(shí)機(jī)分布見表1。由表1可知,所有患兒的單次劑量均為2.5 g;療程分布以單次最多(9例),療程≤3 d者占總數(shù)的70.83%(17/24);給藥時(shí)機(jī)以術(shù)后第1天和第2天最多,占總數(shù)的62.50%(15/24)。
根據(jù)國(guó)際流行病學(xué)的數(shù)據(jù)顯示,新生兒膽道閉鎖在我國(guó)和日本的發(fā)病率要高于歐美地區(qū),女性患兒多見[1]。但本研究中該病患兒男性多于女性,與國(guó)際流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)有一定的出入;此外,本院2007-2010年統(tǒng)計(jì)的112例[6]膽管閉鎖患兒以及國(guó)內(nèi)其他相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道[7],亦與本文的報(bào)道一致。分析原因可能是由于我國(guó)的傳統(tǒng)觀念,同時(shí)膽道閉鎖診斷手術(shù)花費(fèi)較高,且效果不肯定,所以,男性患兒到醫(yī)院診治的可能性大,從而產(chǎn)生行Kasai手術(shù)的男女比例倒置的現(xiàn)象。年齡分布則主要集中在3個(gè)月以內(nèi),以2個(gè)月齡最為多見,該年齡分布與其他文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。
膽道閉鎖是引起新生兒膽汁淤積性疾病的最常見原因,其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。早期研究認(rèn)為,膽道閉鎖發(fā)生在胚胎時(shí)期,由于器官發(fā)生異常所導(dǎo)致。但近年來(lái)證明多數(shù)患兒出生后1周內(nèi)大便為黃色。2周內(nèi)漸漸變白,說(shuō)明膽道閉鎖發(fā)生在胎兒膽汁分泌之后;在死亡胎兒尸解中,亦未發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖畸形,這些證據(jù)對(duì)先天性畸形學(xué)說(shuō)提出了質(zhì)疑[7]。隨著研究的深入,越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為,膽道閉鎖可能與某種病毒激發(fā)的免疫功能異常有關(guān)。
表1 患兒使用靜注人免疫球蛋白的用量、療程和用藥時(shí)機(jī)分布
病毒感染理論認(rèn)為,圍生期的病毒感染能特異性破壞膽管上皮細(xì)胞,引起細(xì)胞壞死和凋亡。即使病毒被清除,膽管上皮細(xì)胞炎癥和損傷仍然持續(xù)存在,受損的膽管上皮細(xì)胞可能將原來(lái)隱匿的自身抗原當(dāng)成外來(lái)抗原呈遞,誘發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)直接攻擊膽管上皮細(xì)胞造成進(jìn)一步損傷,最終導(dǎo)致膽管閉塞[8]。
既往研究發(fā)現(xiàn),相當(dāng)一部分膽道閉鎖患兒有巨細(xì)胞病毒(CMV)感染,推測(cè)CMV感染可能與膽道閉鎖發(fā)病有關(guān)。王瑋等[9]證實(shí),膽道閉鎖患兒血清中CMV活動(dòng)性感染率較高,達(dá)64.8%,但CMV的高感染率只能提示先天或圍生期巨細(xì)胞病毒感染與膽道閉鎖有一定的相關(guān)性,并不能證明其與發(fā)病呈因果關(guān)系。另外,已知CMV對(duì)肝內(nèi)膽管上皮具有很高的親和性,但其對(duì)肝外膽管上皮損傷的程度是否足以導(dǎo)致肝外膽管閉鎖并不清楚。
目前臨床對(duì)于BA的治療主要有Kasai手術(shù)和肝移植。但目前小兒肝移植相匹配的供體稀少;減體積、劈離式肝移植技術(shù)要求高;嬰幼兒膽道、門靜脈和膽管較細(xì),吻合難度高,術(shù)后并發(fā)癥易導(dǎo)致肝移植失敗,特別是對(duì)于<1歲的患兒,肝移植的臨床結(jié)果較差[10]。Kasai術(shù)自問(wèn)世以來(lái),即成為有效的外科治療BA的方法,目前Kasai術(shù)更是絕大多數(shù)BA的首選治療。Kasai術(shù)后50%~60%可獲得正常膽汁引流,50%患兒依賴自體肝臟生存超過(guò)20年[11]。但必須面對(duì)的是Kasai術(shù)5年生存率仍不足50%,分析原因可能是由于Kasai術(shù)后膽管炎并發(fā)癥的存在。香港瑪麗女王醫(yī)院一項(xiàng)20年回顧性研究中,Kasai術(shù)后6個(gè)月內(nèi)膽管炎發(fā)生率為49%[12]。膽管炎可導(dǎo)致由手術(shù)開放的毛細(xì)膽管發(fā)生炎癥,炎癥引起毛細(xì)膽管再次變細(xì)、狹窄,進(jìn)而閉鎖導(dǎo)致肝功能衰竭,從而嚴(yán)重影響預(yù)后。因此,Kasai術(shù)后膽管炎的防治,是保證膽道閉鎖治療成功及良好預(yù)后的關(guān)鍵。
引起膽管炎的原因目前仍不清楚,同是梗阻性黃疸的嬰兒肝炎綜合征,手術(shù)后不會(huì)發(fā)生膽管炎;而膽管擴(kuò)張癥的手術(shù)方式與膽道閉鎖Kasai手術(shù)相似,但手術(shù)后發(fā)生膽管炎的機(jī)會(huì)少得多,且容易控制。有研究認(rèn)為,膽道閉鎖是一個(gè)免疫介導(dǎo)的炎癥過(guò)程,Kasai術(shù)前患兒的肝臟組織和肝門纖維塊中有單克隆的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的聚積、且TCR Vβ區(qū)段的表達(dá)相對(duì)固定[13]。蔣宏等[14]發(fā)現(xiàn),膽道閉鎖組患兒肝臟組織中炎癥細(xì)胞大量聚集,浸潤(rùn)的程度明顯高于梗阻性黃疸的對(duì)照組。說(shuō)明單純的膽汁淤積并不會(huì)引起嚴(yán)重的膽管損傷性炎癥反應(yīng)。此外,膽道閉鎖患兒肝組織中均有CD4/CD8+細(xì)胞浸潤(rùn),且主要分布在匯管區(qū)。它們不僅可圍繞小膽管周圍形成袖套樣結(jié)構(gòu),在與匯管區(qū)相鄰的肝竇內(nèi)往往還有團(tuán)狀聚集現(xiàn)象。鄰近匯管區(qū)的肝細(xì)胞也有明顯的胞漿疏松化、水變性等病理改變。這就可以解釋為什么以梗阻性黃疸為表現(xiàn)的嬰兒肝炎綜合征和膽道閉鎖都有嚴(yán)重的膽汁淤積,而后者的肝細(xì)胞損害更為嚴(yán)重。以上結(jié)果說(shuō)明,膽道閉鎖是一個(gè)由CD4/CD8+細(xì)胞參與的免疫損傷的過(guò)程。
基于以上免疫損傷理論,使糖皮質(zhì)激素在預(yù)防和治療Kasai術(shù)后膽管炎方面得到了大量的應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用主要是基于其能減輕炎癥反應(yīng),刺激膽汁引流的作用。在膽管炎和黃疸消退的相關(guān)分析中,膽管炎在Kasai手術(shù)后黃疸未消退病例中發(fā)生率較高,膽管炎發(fā)生時(shí)間短于術(shù)后膽紅素完全消退時(shí)間,說(shuō)明膽管炎的發(fā)生與膽汁流量有關(guān)[15],膽管炎較易在膽汁引流不充分時(shí)出現(xiàn),因此,應(yīng)用激素可以加快術(shù)后膽流建立,是預(yù)防膽管炎用藥方案的重要內(nèi)容。同時(shí),由于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)急性膽管炎易使剛剛建立膽流的發(fā)育異常肝內(nèi)膽管出現(xiàn)堵塞,并且大劑量甲強(qiáng)龍+抗菌藥物連續(xù)治療時(shí)間為4周以上。但是,激素對(duì)患兒生存率及最終肝移植需求的影響尚不肯定[16],此外,激素的使用尚有一定的并發(fā)癥和不良反應(yīng)。膽-腸通道中腸道微生物的遷移及長(zhǎng)期使用激素使患兒免疫力下降,增加膽管炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前Kasai術(shù)后免疫抑制治療BA有效,也說(shuō)明BA的膽管損傷是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性反應(yīng)。
丙種球蛋白是從成千上萬(wàn)個(gè)健康供者的血漿池中獲得,由97%的IgG分子組成,其中包含較高滴度的CMV抗體。而且它可以通過(guò)多種途徑作用于機(jī)體,影響機(jī)體對(duì)CMV病毒的免疫力。靜注免疫球蛋白不僅可以提高機(jī)體被動(dòng)免疫功能,還可中和微生物毒素,封閉血液中的單核細(xì)胞、血小板或血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的Fc受體,阻斷異常的免疫反應(yīng),從而減少CMV對(duì)機(jī)體的損害,提高機(jī)體對(duì)病毒的抵抗力。本研究中,雖然靜注免疫球蛋白組與對(duì)照組術(shù)后膽管炎的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但靜注免疫球蛋白卻延遲了Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生時(shí)間(P<0.05)。因此,Kasai術(shù)后靜注免疫球蛋白可在一定程度上提高機(jī)體的免疫力,從而延緩膽管炎的發(fā)生。但由于本研究病例數(shù)有限,因此研究結(jié)果尚缺乏一定的說(shuō)服力。針對(duì)嬰幼兒膽道閉鎖Kasai術(shù)后是否使用靜注免疫球蛋白,美國(guó)國(guó)立糖尿病、消化病和腎病研究所(NIDDK)目前正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究[17],該項(xiàng)研究從可行性,耐受性、安全性等方面進(jìn)行評(píng)價(jià),預(yù)計(jì)于2015年10月完成,我們拭目以待。
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Application of intravenous injection of human immunoglobulin after Kasai procedure
HUANG Zhen-guanga,DONG Chun-qiangb,JIANG Xiaa,WEN Yana,ZHANG Hong-lianga*
(a.Department of Pharmacy,b.Department of Pediatric Surgery,The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China)
Objective To evaluate the value of intravenous injection of human immunoglobulin in the treatment of pediatric biliary atresia (BA) after Kasai procedure (KP).Methods The biliary atresia (BA) children underwent KP in pediatric surgery of our hospital were chosen using Hospital Information System (HIS),and the distribution of age and proportion of gender were analyzed.All the patients were divided into 2 groups according to whether the human immunoglobulin was injected after operation.The incidence of cholangitis in the two groups after discharged was compared by follow-up of outpatient and telephone for 12 months.The dosage distribution,course of treatment and time of intravenous injection of human immunoglobulin were recorded.Results There were 54 BA cases underwent KP in our hospital in 2013,including 31 males and 23 females with age of 2 months mostly.54 cases were divided into intravenous immunoglobulin group (observation group,n=24) and control group (n=30).The incidences of cholangitis in observation group and control group were 29.17% and 33.33% respectively,no significant difference was found (P>0.05).The occurrence of cholangitis after KP in observation group was delayed (P<0.05).The dosage of intravenous injection of human immunoglobulin was 2.5 g.There were 9 cases with the course of 1 d,8 cases with the course of 2 d,and 17 cases (70.83%) with the course≤3 d.Most of the patients was injected at the first day and second day after operation (62.50%).Conclusion Intravenous immunoglobulin could increase the human immunity,delay the occurrence of cholangitis after Kasai.
Human immunoglobulin; Cholangitis; Kasai procedure; Biliary atresia
2014-11-21
廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院a.藥學(xué)部,b.小兒外科,南寧 530021
廣西壯族自治區(qū)中醫(yī)藥科技項(xiàng)目(GZZJ13-17)
10.14053/j.cnki.ppcr.201507013
*通信作者