王文秋，馬玉環(huán)，陳 罕

(阜新礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院，遼寧 阜新 123000)

中西醫(yī)治療難治性腎病綜合征的研究進(jìn)展

王文秋，馬玉環(huán)，陳 罕

(阜新礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院，遼寧 阜新 123000)

中西醫(yī);難治性腎病綜合征

難治性腎病主要是指對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳的原發(fā)性腎病綜合征，是首次治療效果不明顯，病情復(fù)發(fā)后再次治療效果不佳的病例。該病常發(fā)生在局灶節(jié)段硬化性腎病、膜性腎病以及部分IgA腎病等病癥類(lèi)型患者中。難治性腎病可分為2大類(lèi)：一類(lèi)是起初非激素敏感的細(xì)胞組織病變，后因某種原因而影響療效；另一類(lèi)是對(duì)激素不敏感的細(xì)胞組織病變。由于難治性腎病綜合征臨床治療較為棘手，近些年來(lái)多位從事腎臟病相關(guān)工作的醫(yī)療專(zhuān)家及學(xué)者提出應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療難治性腎病綜合征。祖國(guó)醫(yī)學(xué)中對(duì)難治性腎病綜合征的原始認(rèn)識(shí)散于尿血、水腫、虛勞等，經(jīng)大量臨床相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證，中西醫(yī)結(jié)合治療難治性腎病綜合征患者臨床效果較佳，可有效緩解患者體征、癥狀，減少并發(fā)癥發(fā)生率，延緩腎功能損害進(jìn)度，降低免疫抑制劑的毒副作用，具有良好效果?，F(xiàn)將中西醫(yī)治療難治性腎病綜合征的研究進(jìn)展綜述如下。

1 難治性腎病綜合征臨床定義和致病因素

目前，難治性腎病綜合征尚無(wú)明確的統(tǒng)一定義，多數(shù)腎臟病相關(guān)研究學(xué)者認(rèn)為難治性腎病綜合征定義主要包括以下幾點(diǎn)：①激素依賴(lài)性強(qiáng)，主要是指自西藥激素治療后，患者尿蛋白能明顯降低甚至?xí)霈F(xiàn)轉(zhuǎn)陰現(xiàn)象，但在激素減量治療過(guò)程中(還未達(dá)到維持劑量)，容易導(dǎo)致難治性腎病綜合征再次復(fù)發(fā)，若繼續(xù)增加激素劑量則仍顯示良好治療效果[1-2]。②激素治療抵抗性，主要是指成年患者每天使用1 mg/kg潑尼松(足量激素)，持續(xù)治療3個(gè)月仍無(wú)效的患者，提示長(zhǎng)期大量使用激素會(huì)讓患者機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，對(duì)激素治療具有一定抵抗性，會(huì)出現(xiàn)治療無(wú)效病例[3]。③激素不耐受，主要是指難治性腎病綜合征患者因活動(dòng)性結(jié)核、肝炎、消化潰瘍、糖尿病腎病等多種疾病共同導(dǎo)致機(jī)體較難耐受激素治療而產(chǎn)生的不良反應(yīng)[4]。④病情反復(fù)發(fā)作，主要是指難治性腎病綜合征患者經(jīng)相應(yīng)治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)>2次或12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)>3次。對(duì)于腎病綜合征患者給予激素以及其他免疫抑制劑治療≥6個(gè)月仍未見(jiàn)病情有任何改善，則稱(chēng)之為難治性腎病綜合征[5]。

難治性腎病綜合征致病因素較繁雜，不同患者具有不同病因，這與患者自身體質(zhì)以及病癥性質(zhì)相關(guān)，其中治療不規(guī)范可能是導(dǎo)致其病情惡化的原因之一。常見(jiàn)構(gòu)成因素如下：①遺傳因素。主要包括蛋白基因突變，糖皮質(zhì)激素受體基因NR3C1突變，11-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶2活性增加，GRβ/GRα比例增高，Th1/Th2紊亂等[6-7]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，足細(xì)胞相關(guān)蛋白NPHS1、NPHS2、WT1、ACTN4、CD2AP、TRPC6、LAMP2、PLCE1等單基因突變會(huì)導(dǎo)致激素抵抗性難治性腎病綜合征發(fā)生[8]。②疾病性質(zhì)。膜性腎病、膜增生性腎炎、重度系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化等病理類(lèi)型的腎病綜合征患者通常對(duì)激素治療反應(yīng)差，易進(jìn)展為難治性腎病綜合征。另外與腎小管間質(zhì)、腎臟病理類(lèi)型改變、腎小血管病變程度等微小病變以及腎臟局部ACEmRNA表達(dá)升高等諸多因素有關(guān)[9]。③激素治療不規(guī)范。包括激素使用劑量不足、減量過(guò)速、持續(xù)治療時(shí)間較短、使用方法不規(guī)范等。④并發(fā)癥。主要包括感染、深靜脈血栓、急性腎損傷、蛋白質(zhì)和脂肪代謝系統(tǒng)紊亂、繼發(fā)性甲狀腺功能減退等均容易導(dǎo)致患者病情進(jìn)展為難治性腎病綜合征[10]。

2 難治性腎病綜合征的西醫(yī)治療進(jìn)展

近年來(lái)，隨難治性腎病綜合征疾病研究的不斷深入，臨床出現(xiàn)一系列西醫(yī)治療方法，主要包括糖皮激素、細(xì)胞毒性相關(guān)藥物、免疫抑制劑、免疫促進(jìn)劑、非特異性的支持治療以及抗凝與纖溶藥物等[11]。其中糖皮質(zhì)激素為難治性腎病綜合征主要臨床治療方法，其可以緩解急性炎癥滲出，并促使顯微細(xì)胞活性降低，改善患者癥狀，臨床治療需結(jié)合患者病理類(lèi)型給予針對(duì)性處理[12]。國(guó)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合病理予以超過(guò)8周常規(guī)治療沒(méi)有效果患者，排除相關(guān)干擾因素后，及時(shí)診治，進(jìn)行靜脈激素的沖擊治療，予以小劑量甲潑尼松龍治療方案，療效顯著[13]。對(duì)于激素治療沒(méi)有效果患者，反復(fù)發(fā)作或激素的依賴(lài)型患者，可以予以患者細(xì)胞毒性相關(guān)藥物，其中苯丁酸氮介及環(huán)磷酰胺最有效，不僅能夠降低激素應(yīng)用量，而且能夠減少并發(fā)癥發(fā)生[14]。同時(shí)，免疫抑制劑與免疫促進(jìn)劑近些年也被應(yīng)用于臨床難治性腎病綜合征的疾病治療中，免疫抑制劑包括環(huán)孢霉素A等，臨床治療膜性、微小病變腎病、膜增生性的腎病效果顯著；而免疫促進(jìn)劑包括丙種球蛋白、左旋咪唑等，臨床療效有待進(jìn)一步觀察確定[15]。腎病綜合征主要因凝血因子處在高凝狀態(tài)，可能形成血栓，因此臨床通常予以抗凝治療方案，常用抗凝藥包括尿激酶、潘生丁、肝素、阿司匹林、華法令等，臨床治療效果確切[16]。因此，難治性腎病綜合征可嘗試予以相關(guān)新方法治療，但部分藥物目前仍然處在研究階段，有待臨床進(jìn)一步證實(shí)。

難治性腎病綜合征常規(guī)治療方式包括以下幾項(xiàng)：①一般治療方案。囑咐患者多注意休息，高熱量、低鹽飲食(2～3 g/d)并且適當(dāng)限制其進(jìn)水量，以適量的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)飲食為主[0.80～1.00 g/(kg·d)]。②對(duì)癥治療方案。醫(yī)師在充分了解患者機(jī)體及病情進(jìn)展基礎(chǔ)上，給予相應(yīng)適當(dāng)?shù)睦蛳[、降壓降脂、抗凝等基礎(chǔ)性對(duì)癥治療[17]。③藥物治療方案。激素治療前充分了解患者體質(zhì)情況下調(diào)整合理激素治療方案和給藥途徑，如針對(duì)水腫較嚴(yán)重患者應(yīng)采用靜脈注射給藥途徑；針對(duì)肝功能障礙患者應(yīng)給予甲基潑尼松治療[18]。④針對(duì)因感染、深靜脈血栓等并發(fā)癥引起的難治性腎病綜合征患者應(yīng)及時(shí)緩解其并發(fā)癥，必要時(shí)給予環(huán)磷酰胺(CTX)、苯丁酸氮芥、環(huán)孢霉素A、霉酚酸酯(MMF)、來(lái)氟米特等免疫抑制劑治療[19]。上述治療方案均有一定治療效果，但也均存在局限性，如復(fù)發(fā)率高、遠(yuǎn)期療效不理想、預(yù)后差等，另外長(zhǎng)期性的大劑量使用激素，容易引發(fā)繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，患者會(huì)出現(xiàn)面紅耳赤、手足心熱、汗出，食欲亢進(jìn)、皮膚癤腫等不良反應(yīng)。因此選擇科學(xué)、有效的治療方案顯得尤為重要。

3 難治性腎病綜合征中西醫(yī)治療進(jìn)展

難治性腎病綜合征在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中隸屬“水腫”“虛勞”“腰痛”等范疇，虛實(shí)挾雜，正虛邪實(shí)的病變特點(diǎn)也得到相關(guān)醫(yī)療學(xué)者的共識(shí)[20]。目前，中醫(yī)對(duì)該病臨床辨證分型主要有肝腎陰虛型、脾腎氣虛型、氣陰兩虛型、脾腎陽(yáng)虛型、陰虛濕熱型、單獨(dú)從肝論治等。

3.1中醫(yī)辨證用藥與激素相結(jié)合 劉勇等[21]認(rèn)為中醫(yī)治療難治性腎病綜合征患者可用黃芪、太子參、豬苓、澤蘭、丹參、益母草、川芎，結(jié)合患者具體癥狀辨證加減治療，療效理想。同時(shí)，近年來(lái)中醫(yī)辨證聯(lián)合西醫(yī)(激素)治療的研究逐漸增多。劉紅霞等[22]研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)肝腎陰虛型難治性腎病綜合征研究組患者可加生地、枸杞子、白蒺藜、旱蓮草、女貞子；脾腎氣虛型患者可加干姜、桂枝、肉桂、菟絲子；陰虛濕熱型患者可加知母、藿香、佩蘭、黃柏、枸杞子、生地。用水煎服，每日1劑，用清水煎服；同時(shí)使用大劑量激素、免疫抑制劑等西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療的總有效率為90.56%，顯著高于對(duì)照組的62.26%。趙學(xué)蘭等[23]對(duì)于脾腎陽(yáng)虛型患者加用茯苓皮、制附子、益智仁、白術(shù)、白芍、生姜、芡實(shí)；陰虛濕熱型患者可加用女貞子、旱蓮草、龜板、冬蟲(chóng)夏草、黃柏、豬苓、澤瀉、茯苓、地骨皮、車(chē)前子；脾腎氣虛型用黨參、白術(shù)、桑螵蛸、白扁豆、山茱萸、茯苓、薏苡仁、杜仲、鹿角膠、紫河車(chē)；同時(shí)使用激素常規(guī)治療方案或環(huán)磷酰胺隔日療法。結(jié)果研究組臨床療效高于對(duì)照組，證實(shí)中醫(yī)辨證用藥聯(lián)合西藥治療療效顯著，且安全性較高，可以促進(jìn)患者機(jī)體恢復(fù)。沈蓮莉等[24]研究發(fā)現(xiàn)，2組治療后血漿白蛋白、肌酐以及24 h尿蛋白均較治療前發(fā)生明顯改善，且聯(lián)合治方案治療的研究組改善程度更加顯著，并優(yōu)于單藥治療的對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合方案治療難治性腎病綜合征療效良好。而因難治性腎病綜合征與濕熱、瘀血等邪氣入侵、正氣不足有關(guān)，因此在治療過(guò)程中首先需要有效控制感染，合理選擇激素配合中藥治療，采用黃芪、益母草等具清除感染病灶、強(qiáng)化活血化瘀藥如丹參、太子參、蓮子肉等，尤其注重調(diào)理患者脾胃，糾正低蛋白血癥。同時(shí)，治療過(guò)程中，不僅需要根據(jù)患者體質(zhì)、病情給予恰當(dāng)?shù)闹嗅t(yī)辨證治療，而且需要盡量避免因藥物配伍不當(dāng)而造成治療中止或患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭暈、惡心嘔吐、脫水等不良反應(yīng)癥狀，從而有效保證患者臨床療效。

3.2固定成方加減用藥與激素相結(jié)合 固定成方主要有溫補(bǔ)脾腎、行氣利水，益氣養(yǎng)陰、祛瘀活血、清熱利濕等方，以固定成方為基礎(chǔ)藥，根據(jù)每位患者不同臨床表現(xiàn)可加減化裁藥物，并使用激素治療。陳以平等[25]主張中醫(yī)辨證治療，根據(jù)患者體質(zhì)、病情等實(shí)際情況給予針對(duì)性用藥。脾虛者加入黨參、黃芪、陳皮、砂仁；腎陽(yáng)虛者加入補(bǔ)骨脂、熟附子、巴戟天；血瘀者加入田三七、益母草、丹參；水腫者加入茯苓、豬苓、玉米須、白茅根；高血壓者加入懷牛膝、石決明、鉤藤。1劑/d，持續(xù)治療3個(gè)月，同時(shí)配合激素治療。結(jié)果治療有效率為92.11%(35/38)，該項(xiàng)治療結(jié)果與徐偉明等[26]的臨床相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相類(lèi)似。在中藥固定成方中，有學(xué)者在臨床實(shí)驗(yàn)中選擇固腎湯治療難治性腎病綜合征患者27例，研究中固定成方為黃芪、薏苡仁、水蓼、玉米須、益母草、石韋、茯苓等。針對(duì)陰虛者加入知母、黃柏、熟地、阿膠；腎虛者加入芡實(shí)、桑寄生、杜仲；氣虛者加入淮山藥、黨參、白術(shù)；濕熱內(nèi)蘊(yùn)加入生地、梔子、白花蛇舌草。1劑/d，清水煎服，不使用免疫抑制劑，激素減量或停用，持續(xù)治療2～3個(gè)月，結(jié)果治療有效率為88.89%(24/27)，且聯(lián)合治療組患者心理狀態(tài)指標(biāo)評(píng)分均顯著低于單藥治療組，進(jìn)一步證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療在良好療效、心態(tài)等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，具有顯著應(yīng)用優(yōu)勢(shì)[27]。

3.3中藥在激素不同階段中的應(yīng)用 對(duì)于應(yīng)用激素治療的難治性腎病綜合征患者而言，激素使用前，難治性腎病綜合征患者通常會(huì)表現(xiàn)出脾腎氣虛、脾腎陽(yáng)虛。而激素使用過(guò)程中可能會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體發(fā)生一系列變化，致使醫(yī)源性證型發(fā)生轉(zhuǎn)化，在使用大劑量激素階段易引發(fā)患者陰虛火旺現(xiàn)象，而在激素撤減階段，患者通常由陰虛向氣虛轉(zhuǎn)化，呈現(xiàn)氣陰兩虛現(xiàn)象。為了進(jìn)一步鞏固臨床療效，預(yù)防相關(guān)癥狀發(fā)生可予以中藥溫補(bǔ)脾腎治療，以增強(qiáng)患者機(jī)體腎上腺皮質(zhì)功能，減少激素撤減后發(fā)生嚴(yán)重反跳現(xiàn)象。因激素治療不同階段患者會(huì)有不同癥狀表現(xiàn)和中醫(yī)證候，與激素不良反應(yīng)有很大關(guān)系，所以中醫(yī)證治重點(diǎn)也不盡相同。李小會(huì)等[28]在試驗(yàn)中部分臨床實(shí)驗(yàn)方法如下：丹參、地龍、茯苓、知母、地骨皮、女貞子、金銀花、蒲公英、枸杞子、黃柏；激素撤減期用生地、巴戟天、雞血藤、枸杞子、山萸肉、菟絲子、茯苓、黨參、旱蓮草、淮山藥、丹參、莪術(shù)；并加用環(huán)磷酰胺，惡心嘔吐甚者合溫膽湯；維持期用黃芪、丹參、白術(shù)、莪術(shù)、芡實(shí)、巴戟天、菟絲子、枸杞子、女貞子、淮山藥、補(bǔ)骨脂。清水煎服，1劑/d，持續(xù)治療2～3個(gè)月。結(jié)果完全緩解16例，基本緩解15例，無(wú)效11例，總有效率70.45%(31/44)。說(shuō)明激素應(yīng)用不同階段應(yīng)用不同中藥，有利于增強(qiáng)難治性腎病綜合征患者臨床療效，改善患者預(yù)后。因此臨床難治性腎病綜合征的中西結(jié)合治療過(guò)程中，需要充分運(yùn)用中醫(yī)學(xué)中的“急則治其標(biāo)”、“緩則治其本”原則，準(zhǔn)確抓住病程中不同的主要矛盾進(jìn)行辨證分型論治，或者依據(jù)激素使用過(guò)程患者機(jī)體發(fā)生的一些列變化辨證用藥，或以固定法加減治療，中西醫(yī)有機(jī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，以改善患者整體狀況，提升患者的臨床治療效果及預(yù)后生活質(zhì)量。

4 結(jié) 語(yǔ)

在對(duì)難治性腎病綜合征臨床研究中，大部分學(xué)者注重探討其發(fā)病機(jī)制、耐藥機(jī)制以及臨床近期治療效果，而中醫(yī)藥更側(cè)重對(duì)患者遠(yuǎn)期療效的觀察，因此臨床治療中要本著“標(biāo)本兼治”的原則進(jìn)行科學(xué)用藥。由于目前中西藥結(jié)合治療的臨床可供觀察樣本量較少，缺少中心前瞻性研究，隨訪(fǎng)不到位，表達(dá)不清，科研流程設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)榷喾N問(wèn)題，限制中西醫(yī)結(jié)合治療難治性腎病綜合征患者的臨床實(shí)際應(yīng)用和療效觀察與提高。因此，應(yīng)開(kāi)展大規(guī)模多中心具有前瞻性的中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床實(shí)驗(yàn)研究，以利于詳細(xì)闡明中西醫(yī)治療難治性腎病綜合征的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用價(jià)值，為難治性腎病綜合征的臨床治療方案提供科學(xué)的參考。

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1008-8849(2015)28-3190-03

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