鄭克文 綜述，李漢忠，李永強 審校

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科， 北京 100730)

·綜 述·

TKI治療晚期腎癌預后的生物學標志物

鄭克文 綜述，李漢忠，李永強 審校

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科， 北京 100730)

以酪氨酸激酶抑制劑(TKI)為代表的分子靶向藥物是目前治療晚期腎癌的主要方式。TKI可改善晚期腎癌患者的預后，顯著延長無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。研究發(fā)現(xiàn)多種生物學標志物可以作為預測TKI治療晚期腎癌療效及預后的潛在指標。作者通過查閱新近文獻，對TKI治療晚期腎癌預后的生物學標志物進行綜述。

分子靶向藥物；酪氨酸激酶抑制；腎癌；預后；標志物

腎癌患者中約1/3 在最初診斷時即伴有遠處轉移，剩余的患者中多達一半最終出現(xiàn)遠處轉移[1]。腎癌對傳統(tǒng)的放化療不敏感。在早期，以白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)和干擾素(interferon，IFN)為代表的免疫治療是晚期或轉移性腎癌的標準治療方案，但是只有約15%患者獲益[1]。對腎癌分子生物學的深入研究，促進了特定的分子靶向藥物治療腎細胞癌的發(fā)展。目前，美國食品和藥物監(jiān)督管理局批準用于治療晚期或轉移性腎細胞癌的以血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor，VEGFR)為靶點的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)有4種，包括索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼和帕唑帕尼。TKI作為治療晚期腎癌的分子靶向藥物的代表，顯著改善患者的臨床預后，但是患者的療效和生存獲益存在著較大的個體差異。因此，尋找療效與預后相關的分子生物標志物，選擇合適的患者進行TKI治療非常重要。

1 腎細胞癌相關的分子信號通路

在腎細胞癌中，最常見的病理類型是透明細胞癌，約占75%，其次為乳頭狀腎細胞癌(10%)和嫌色腎細胞癌(5%)[1]。與腎癌相關的基因中最重要的是希佩爾林道(Von Hippel-Lindau， VHL)基因。VHL是抑癌基因，定位于染色體3p25，該基因的蛋白產物抑制血管生成和腫瘤的生長[2]。在高達80%的腎透明細胞癌中，VHL基因失活。VHL蛋白去磷酸化導致缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)的積累，進而誘導很多下游促腫瘤因子的上調，包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[3]。而在乳頭狀腎細胞癌或者嫌色細胞癌中VHL基因一般不失活。乳頭狀腎細胞癌分為1型和2型。1型乳頭狀腎細胞癌可有骨髓間充質上皮轉變因子(mesenchymal epithelial transition factor，MET)的突變[2, 4]。MET基因是一種原癌基因，編碼一種酪氨酸激酶膜受體，MET的激活能間接通過VEGFR的過量表達促進表達血管生成和腫瘤生長[2, 4]。2型乳頭狀腎細胞癌可有富馬酸水合酶(FH)基因突變[2]。FH參與線粒體的三羧酸循環(huán)。 FH的失活可通過HIF過量表達導致包括VEGF的下游產物的增加[5]。因此，MET的激活和FH的失活均可通過VEGF的增加導致血管生成，促進腫瘤的發(fā)生。嫌色細胞癌中KIT基因上調，KIT基因也是受體酪氨酸激酶，可以介導HIF和VEGF的過度表達[6]。此外，好發(fā)于兒童和青少年的XP11.2易位/TFE3基因融合腎癌的患者，通常細胞核中高度表達轉錄因子E3(transcription factor E3，TFE3)和轉錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)[2, 7]。TFE3和TFEB同樣通過HIF介導血管生成和腫瘤的發(fā)生。此外，PI3K/AKT信號通路途徑以及不依賴VEGF的促血管生成途徑與腎癌的發(fā)生發(fā)展也密切相關[8]。

2 組織分子標志物

研究者對腎癌組織標本中的腎癌相關的分子蛋白的研究顯示，血管生成相關的配體和受體如VEGF、VEGFR和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)，和缺氧相關的分子蛋白以及PI3K/AKT途徑的分子成員可能與TKI治療的預后相關。GARCIA-DONAS等[9]應用免疫組化研究67例舒尼替尼治療的晚期腎透明細胞癌患者的組織標本中的蛋白表達情況，結果顯示HIF2α和PDGFR-B高表達的患者對于舒尼替尼具有更好的客觀反應率；VEGFR-3高表達較低表達患者的中位PFS延長7.7個月。同樣是舒尼替尼治療的晚期腎癌患者，TERAKAWA等[10]研究顯示VEGFR-2高表達是患者延長無進展生存期(progression free surial,PFS)的獨立的有利因素。缺氧信號傳導途徑的主要成分HIF-1α高表達的患者PFS相對較短，而HIF-2α高表達的患者PFS和OS卻相對較長[11]。CHOUEIRI等[12]對碳酸酐酶IX(carbonic anhydrase，CAIX)在腎癌組織中表達的研究顯示，CAIX表達較高的患者可能對TKI治療的反應率和預后更差， 但是并未被其他研究所證實。PI3K/AKT途徑與腎癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。MURIEL等[11]認為磷酸化酶和張力蛋白同源物(protein phosphatase and tension homolog，PTEN)的過度表達可能是延長患者PFS的保護因子。另外AKT的磷酸化狀態(tài)也與腎癌TKI治療的預后相關。AKT在腎癌組織中高表達的患者生存預后相對較好，但是磷酸化的AKT高表達生存預后更差[13]。

3 循環(huán)分子標志物

鑒于TKI的藥理機制，研究者對血漿中可溶性配體(包括VEGF家族和胎盤生長因子placental growth factor， PlGF)、可溶性受體(sVEGFR-1、sVEGFR-2和sVEGFR-3)的水平進行了檢測。研究顯示，血漿中這些配體和受體的基線水平和用藥后濃度的變化可以作為評估TKI治療的潛在的生物標志物。

RINI等[14]首次報道了基線sVEGFR-3和VEGF-C的水平可能是舒尼替尼治療晚期腎癌的預后因素，以及可以預測客觀反應率?；颊哐獫{中VEGF-A和PlGF水平在舒尼替尼治療28 d 后比基線值增加2.8(0.4～13.6)倍和3.9(0.8～20.4)倍，而sVEGFR-3水平下降平均37.6%。PORTA等[15]研究了85例患者舒尼替尼治療和基線血清VEGF-A水平之間的關聯(lián)。在這項研究中，VEGF-A基線水平較高的患者PFS期較短(OR：2.14，95%CI：1.324～3.459)。報告稱，VEGF-A升高的患者中位PFS為4.7個月(95%CI：2.8～8.3)，無VEGF-A升高的患者中位PFS的為11.2個月(95%CI：6.5～15)。DEPRIMO 等[16]報道了腫瘤對藥物客觀反映良好的患者與疾病穩(wěn)定或疾病惡化患者對比，血漿VEGF、sVEGFR-2和sVEGFR-3的水平顯著變化(P<0.05)。此外，舒尼替尼和其活性代謝產物SU12662的總藥物谷值濃度與平均sVEGFR-2和sVEGFR-3的基線血漿水平呈正相關[16]。索拉非尼治療腎細胞癌的三期臨床試驗(treatment approaches in renal cancer global evaluation trial，TARGET)對血漿蛋白VEGF、sVEGFR-2、CAIX、金屬蛋白酶-1組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1))進行了分析。在這個研究中，索拉非尼治療后也觀察到類似于舒尼替尼相對應的VEGF和sVEGFR-2的變化，升高的血漿TIMP-1是一個獨立的不良預后因素[17]。這些血管生成相關蛋白的變化倍數(shù)可能是TKI治療晚期腎癌潛在的分子標志物。

4 循環(huán)內皮細胞

在血管形成過程中，除了可溶性蛋白，還有骨髓來源的循環(huán)內皮前體細胞(circulating endothelial progenitors，CEP)和循環(huán)內皮細胞(circulating endothelial cell， CEC)的數(shù)量也會增加。GRUENWALD等[18]報道稱， PFS高于中位值的患者，CEC值在第28天時較基線值顯著增加[(111±61)CEC/mLvs.(40±41 )CEC/mL，P=0.010 9]；而PFS低于中位數(shù)的患者CEC上升不明顯平均值[(69±61) CEC/ mLvs.(53±45) CEC/mL，P=0.184 8]。 FARACE等[19]報道，在TKI治療的患者中， CEC基線值與PFS或總生存期(overall survival，OS) 無關，但循環(huán)內皮祖細胞的基線值與PFS(P= 0.01)和OS(P= 0.006)相關。另外，在治療第1天與第14天循環(huán)內皮祖細胞的變化與PFS(P=0.03)有關。CEP和CEC在腫瘤血管生成中也扮演著不可或缺的一部分，并且可能是血管生成抑制劑治療合適的預測預后的生物標志物。

5 單核苷酸多態(tài)性

研究顯示單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)可以作為預后的潛在生物標志物，尤其是在涉及到TKI藥效學或藥代動力學相關的基因和促血管生成途徑的基因。在帕唑帕尼治療腎細胞癌的III期臨床試驗，XU等[20]報道稱，IL8、HIF1α的三個SNPs，HIF1α、NR1I2(nuclear receptor subfamily 1, group I, member 2)和VEGFA的5個SNPs分別與PFS和有效率相關，并認為藥效學因素可以預測帕唑帕尼單藥治療腎癌患者的反應。GARCIA-DONAS等[9]報告稱，VEGFR-3的2個SNPs (rs307826、rs307821)與反應率和生存率相關。另外，還有多個SNPs與預后相關，如VEGF-A的 rs833061、rs2010963位點多態(tài)性[20-21]。4個VEGFR-1位點多態(tài)性與反應率和生存率相關[22]。與TKI藥代動力學相關的多個基因如ABCB1(ATP-binding cassette, sub-family B, member 1)、CYP3A5(cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 5)的多個SNPs與PFS有關[23-24]。

6 小 結

晚期腎癌已經徹底從免疫治療時代過渡到分子靶向藥物治療時代。但是患者對以TKI為代表的分子靶向藥物治療存在較大的個體差異，我們尚無法較準確地預測患者的臨床獲益和生存期。當前對腎癌相對特異性的生物標記物的研究讓臨床工作者看到了曙光。進一步的研究應在眾多的潛在的生物標志物中篩選出更加特異的標志物，以增加預測的準確性，更好地應用于臨床。

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(編輯 何宏靈)

2014-10-20

2014-12-13

李漢忠，主任醫(yī)師.E-mail：lihanzhong_pumc@163.com

鄭克文(1985-)，男(漢族)，博士在讀，主要從事泌尿外科腫瘤的研究.E-mail：zkw2121@163.com

R737．11

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-03-021