陸曉曉，張占卿

(上海市公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508)

綜 述

核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎肝臟組織學(xué)應(yīng)答的研究現(xiàn)狀

陸曉曉，張占卿

(上海市公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508)

慢性乙型肝炎；核苷類；組織學(xué)應(yīng)答

慢性乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)感染經(jīng)歷免疫耐受期、免疫激活期和免疫控制期，部分免疫控制期患者可經(jīng)歷免疫再激活期；其中持續(xù)存在和反復(fù)出現(xiàn)的不充分的免疫激活和再激活是慢性乙型肝炎(chronichepatitisB，CHB)及其相關(guān)肝硬化、肝臟失代償發(fā)病和進(jìn)展的主要機(jī)制[1]。臨床試驗和臨床實踐已經(jīng)證明，干擾素-α類和核苷(酸)類藥物的合理應(yīng)用能夠顯著緩解、穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)CHB及其相關(guān)肝硬化、肝臟失代償?shù)募膊∵M(jìn)程。用于評價CHB療效的指標(biāo)包括生化學(xué)指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)和肝臟組織學(xué)指標(biāo)等；其中肝臟組織學(xué)指標(biāo)是反映CHB疾病進(jìn)程是否緩解、穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)的“金指標(biāo)”，對調(diào)整和優(yōu)化治療方案、決定是否停藥具有重要的參考價值。筆者對核苷(酸)類藥物治療CHB的肝臟組織學(xué)應(yīng)答的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 拉米夫定治療CHB的肝臟組織學(xué)應(yīng)答

早期一些臨床試驗的肝臟組織學(xué)資料顯示，與安慰劑組相比，CHB患者在拉米夫定治療1年后，其肝臟炎癥活動度顯著下降，纖維化進(jìn)展顯著延緩[2-4]；而且在拉米夫定治療1年后，肝星狀細(xì)胞激活標(biāo)志物的表達(dá)顯著下調(diào)，膠原合成顯著減少[5]。一項基于3項臨床試驗的meta分析結(jié)果指出，與安慰劑組相比，在拉米夫定治療1年后，CHB相關(guān)肝硬化的進(jìn)展也顯著延緩[6]。

Dienstag等[7]報道了63例HBeAg陽性患者在拉米夫定治療前、治療1年末和2年末的肝臟Knodell HAI炎癥壞死評分和肝纖維化評分的變化。根據(jù)對HBV rtM204V/I變異動態(tài)監(jiān)測的結(jié)果，63例患者被分為4組：rtM204V/I陰性組22例，rtM204V/I陽性<1年組9例，rtM204V/I陽性1～2年組10例，rtM204V/I陽性>2年組22例。治療1年末和2年末，4組Knodell HAI炎癥壞死評分及rtM204V/I陰性組、rtM204V/I陽性<1年組、rtM204V/I陽性>2年組的Knodell HAI炎癥壞死評分均顯著減少。以Knodell HAI炎癥壞死評分減少2分為標(biāo)準(zhǔn)，治療1年末和2年末的肝臟組織學(xué)總體改善率為57%和56%，其中rtM204V/I陰性組、rtM204V/I陽性<1年組、rtM204V/I陽性1～2年組、rtM204V/I陽性>2年組的肝臟組織學(xué)改善率分別為77%，67%，30%，45%和77%，56%，50%，36%；以Knodell HAI炎癥壞死評分增加或減少≤1分為標(biāo)準(zhǔn)，治療1年末和2年末的肝臟組織學(xué)總體穩(wěn)定率為38%和33%，其中rtM204V/I陰性組、rtM204V/I陽性<1年組、rtM204V/I陽性1～2年組、rtM204V/I陽性>2年組的肝臟組織學(xué)穩(wěn)定率分別為23%，33%，50%，50%和18%，22%，40%，50%；以Knodell HAI炎癥壞死評分增加≥2分為標(biāo)準(zhǔn)，治療1年末和2年末的肝臟組織學(xué)總體惡化率為5%和11%，其中rtM204V/I陰性組、rtM204V/I陽性<1年組、rtM204V/I陽性1～2年組、rtM204V/I陽性>2年組的肝臟組織學(xué)總體惡化率分別為0，0，20%，5%和5%，22%，10%，14%。63例患者中，分別有19例和11例患者屬于橋接樣纖維化(纖維化評分=3)和肝硬化(纖維化評分=4)。以肝臟纖維化評分減少≥1分為標(biāo)準(zhǔn)，治療2年末肝纖維化和肝硬化逆轉(zhuǎn)率分別為63%和73%，其中rtM204V/I陰性組、rtM204V/I陽性<1年組、rtM204V/I陽性1～2年組、rtM204V/I陽性>2年組的纖維化和肝硬化逆轉(zhuǎn)率分別為83%，50%，50%，56%和67%，67%，67%，100%。63例患者中，33例患者沒有橋接樣纖維化，其中3例(9%)進(jìn)展為橋接樣纖維化，均屬于rtM204V/I陽性>2年組。提示HBeAg陽性的大多數(shù)患者在拉米夫定治療1年末和2年末顯示組織學(xué)改善或穩(wěn)定，但rtM204V/I陰性患者的組織學(xué)改善或穩(wěn)定率高于rtM204V/I陽性患者；多數(shù)有橋接樣纖維化和肝硬化的患者在拉米夫定治療2年末橋接樣纖維化和肝硬化會獲得逆轉(zhuǎn)，但rtM204V/I陰性組的逆轉(zhuǎn)率高于rtM204V/I陽性患者。

Rizzetto等[8]觀察了48例HBeAg陰性患者在拉米夫定治療前、治療1年末和2年末的肝臟Knodell HAI炎癥壞死評分和肝纖維化評分的變化。治療前，48例患者中無肝硬化(纖維化評分≤3分)和有肝硬化(纖維化評分=4分)的患者分別為42例和6例，無橋接樣纖維化(纖維化評分<3分)和有橋接樣纖維化(纖維化評分=3分)分別為24例和8例。肝臟組織學(xué)改善、穩(wěn)定、惡化分別被定義為拉米夫定治療1年末或2年末Knodell HAI炎癥壞死評分減少≥2、增加或減少≤1、增加2。48例患者中，共有19例在拉米夫定治療1年末進(jìn)行了肝活檢，其中治療1年末未發(fā)生和已發(fā)生rtM204V/I變異的患者分別有9例和10例。9例未發(fā)生rtM204V/I變異的患者中，肝臟組織學(xué)改善率、穩(wěn)定、惡化率分別為67%，33%，0；10例已發(fā)生rtM204V/I變異的患者中，肝臟組織學(xué)改善率、穩(wěn)定、惡化率分別為30%，70%，0。所有48例患者在拉米夫定治療2年末均進(jìn)行了肝活檢，其中治療1年末或2年末未發(fā)生和已發(fā)生rtM204V/I變異的患者分別有22例和26例。治療2年末，未發(fā)生和已發(fā)生rtM204V/I變異患者的肝臟組織學(xué)改善率、穩(wěn)定、惡化率分別為64%，32%，5%和15%，54%，31%?；颊?2例無肝硬化患者中，沒有一例進(jìn)展為肝硬化，其中22例發(fā)生了rtM204V/I變異；6例肝硬化患者中，3例(50%)實現(xiàn)了肝硬化不可辨認(rèn)，他們均發(fā)生了rtM204V/I變異；24例無橋接樣纖維化的患者中，4例(17%)進(jìn)展到了橋接樣纖維化，他們均發(fā)生了rtM204V/I變異；18例有橋接樣纖維化的患者中，8例(44%)實現(xiàn)了橋接樣纖維化逆轉(zhuǎn)，其中2例發(fā)生了rtM204V/I變異。說明HBeAg陰性的大多數(shù)患者在拉米夫定治療1年末和2年末顯示組織學(xué)改善或穩(wěn)定，但未發(fā)生rtM204V/I變異的患者的組織學(xué)改善或穩(wěn)定率高于已發(fā)生rtM204V/I變異的患者；部分有橋接樣纖維化和肝硬化的患者在拉米夫定治療2年末橋接樣纖維化和肝硬化會發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

2 阿德福韋酯治療CHB的肝臟組織學(xué)應(yīng)答

Marcellin等[9]組織的一項多中心、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗，評價了HBeAg陽性CHB患者接受阿德福韋酯治療的組織學(xué)變化。511例患者分為阿德福韋酯30 mg治療組173例、阿德福韋酯10 mg治療組171例和安慰劑治療組167例，治療時間為48周。主要療效評價指標(biāo)為肝臟組織學(xué)改善。肝臟組織學(xué)改善被定義為Knodell炎癥壞死評分減少≥2分且不伴有Knodell纖維化評分增加。阿德福韋酯30 mg治療組、阿德福韋酯10 mg治療組和安慰劑治療組中有可用基線肝活檢標(biāo)本的患者分別為165例、168例和161例，其基線Knodell HAI分別為(9.55±3.33)分、(9.01±3.33)分和(9.65±3.45)分，中位Knodell HAI分別為10.0分、9.5分、10.0分；其中炎癥壞死評分分別為(7.84±2.82)分、(7.37±2.75)分和(7.83±2.89)分，中位評分分別為8.0分、7.0分、8.0分，纖維化評分分別為(1.71±1.06)分、(1.64±1.09)分和(1.83±1.12)分，中位評分分別為1.0分、1.0分、1.0分。治療48周后，分別有20例、18例、15例肝臟組織學(xué)數(shù)據(jù)缺失或不可用；肝臟組織學(xué)改善率和未改善率分別為59%，28%；53%，36%；25%，65%；與安慰劑治療組相比，阿德福韋酯30 mg治療組、10 mg治療組肝臟組織學(xué)改善的相對危險度分別為2.3[95%CI(1.7，3.1)]、2.1[95%CI(1.5，2.8)]。接受阿德福韋酯30 mg治療組、阿德福韋酯10 mg治療組和安慰劑治療組中有可用基線與治療終點匹配的肝活檢標(biāo)本的患者分別為145例、150例和146例，治療48周后，其Knodell炎癥壞死評分分別為(-3.17±3.30)分，(-2.58±3.22)分和(-0.16±3.06)分，中位變幅分別為-3分，-2分和0分；Knodell纖維化評分的變幅分別為(-0.32±0.80)分，(-0.18±0.84)分和(-0.01±0.86)分，中位變幅分別為0分，0分和0分。根據(jù)廣義關(guān)聯(lián)Cochrone-Mantel-Haenzel檢驗(general-association Cochrone-Mantel-Haenzel statistic)，與安慰劑治療組相比，2個阿德福韋酯治療組Knodell炎癥壞死評分的變幅差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，阿德福韋酯30 mg治療組Knodell纖維化評分的變幅差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而阿德福韋酯10 mg治療組的變幅差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示阿德福韋酯10 mg治療48周可獲得HBeAg陽性患者Knodell HAI的顯著改善，主要表現(xiàn)為炎癥壞死評分而非纖維化評分的顯著減少。

在后續(xù)的研究中[10]，有65例原來接受阿德福韋酯10 mg治療患者進(jìn)入了5年的長期觀察，但第2年因血清轉(zhuǎn)換、不良反應(yīng)等原因，有中位持續(xù)時間為31.2(4.1～43.7)周的錯誤藥物分配期及中位時間為16(3.1～43.7)周的治療中斷期，最后有42例患者完成了240周的治療，其中15例患者接受了二次肝穿，結(jié)果顯示Knodell炎癥壞死評分中位變幅為-4分，而Ishak纖維化評分中位變幅為-1.0分，組織學(xué)改善率為60%；第1年的組織學(xué)改善率為53%，后4年的組織學(xué)改善率為53%，兩個階段都有組織學(xué)改善者4例。Knodell炎癥壞死評分惡化的患者有2例，Knodell炎癥壞死評分和纖維化評分均變差的患者有1例。說明HBeAg陽性患者接受阿德福韋酯治療時間延長后能獲得更為顯著的組織學(xué)效益，并且多數(shù)患者纖維化評分均有所改善。

Hadziyannis等[11]組織的一項多中心、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗，評價了HBeAg陰性CHB患者接受阿德福韋酯治療的組織學(xué)變化。184例的HBeAg陰性患者按2∶1比例分別進(jìn)入阿德福韋酯10 mg治療組(123例)或安慰劑治療組(61例)，治療時間為48周。接受阿德福韋酯10 mg和安慰劑治療的患者中，有可用基線肝活檢標(biāo)本的患者分別為121例和57例，其基線Knodell HAI分別為(9.6±3.3)分和(8.9±3.4)分，中位Knodell HAI分別為10和9；其中炎癥壞死評分分別為(7.7±2.7)分和(7.1±2.7)分，中位評分分別為8分和7分，纖維化評分分別為(1.9±1.2)分和(1.8±1.1)分，中位評分分別為1分和1分；肝硬化的比例分別為11%和10%。治療48周后，阿德福韋酯10 mg治療組和安慰劑治療組肝臟組織學(xué)改善率分別為64%和33%，兩者之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；阿德福韋酯10 mg治療組和安慰劑治療組分別有9例和2例肝臟組織學(xué)數(shù)據(jù)缺失或不可用，有可用基線與治療終點相配的肝活檢標(biāo)本的患者分別為112例和55例，治療48周后，其Knodell炎癥壞死評分變幅分別為(-3.4±2.9)分和(-0.3±3.2)分，中位變幅分別為-3分和0分；Knodell纖維化評分變幅分別為(-0.3±0.7)分和(-0.1±0.9)分，中位變幅分別為0分和0分。根據(jù)Wilcoxon秩和檢驗，治療48周后2組Knodell炎癥壞死評分和纖維化評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。提示阿德福韋酯10 mg治療48周可使HBeAg陰性患者炎癥壞死評分和纖維化評分顯著減少。

在后續(xù)的研究中[12-13]，阿德福韋酯治療患者中79例繼續(xù)服用阿德福韋酯，40例轉(zhuǎn)為安慰劑治療，而安慰劑組中的60例患者轉(zhuǎn)為阿德福韋酯治療，共進(jìn)行了長達(dá)240周研究。治療96周時對47例患者進(jìn)行肝臟活檢，持續(xù)阿德福韋酯治療患者在48，96周的Knodell評分平均變幅分別為-4.4分和-4.7分，安慰劑轉(zhuǎn)為阿德福韋酯治療患者平均變幅分別為+0.9分和-2.4分，而阿德福韋酯轉(zhuǎn)為安慰劑治療患者平均變幅分別為-4.3分和+1.4分。96周末，持續(xù)阿德福韋酯治療組的Knodell炎癥活動評分改善、穩(wěn)定、惡化的比例分別為89%、11%、0，安慰劑轉(zhuǎn)為阿德福韋酯治療組分別為70%、10%、20%，阿德福韋酯轉(zhuǎn)為安慰劑治療組分別為50%、25%、25%；96周末的Ishak纖維化評分降幅為(0.63±1.07)分，中位降幅為1分，與阿德福韋酯轉(zhuǎn)為安慰劑組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示HBeAg陰性患者延長阿德福韋酯治療時間可能得到更顯著的組織學(xué)改善，而阿德福韋酯治療終止可能會失去已獲得的組織學(xué)效益。該研究有125例患者持續(xù)至240周，其中有肝活檢的患者46例。治療192周和240周的Knodell炎癥壞死評分改善率分別為86%和83%，Ishak纖維化評分改善率分別為73%和75%，而Knodell炎癥壞死評分的中位變幅分別為-4.5分和-5分，Ishak纖維化評分的中位變幅均為-1.0分。Ishak評分減少1分以上的患者比例，治療48周為35%，治療192周(安慰劑轉(zhuǎn)為阿德福韋酯治療組)為55%(12/22)，治療240周(持續(xù)阿德福韋酯治療組)的為71%。7例(58%)治療前有橋狀纖維化或肝硬化的Ishak評分改善2分以上，3例(75%)治療前有肝硬化的改善4分。提示HBeAg陰性患者阿德福韋酯的延長治療能獲得更顯著的纖維化改善，甚至能逆轉(zhuǎn)肝硬化。

3 恩替卡韋治療CHB的肝臟組織學(xué)應(yīng)答

Chang等[14]進(jìn)行的一項多中心、隨機(jī)對照臨床試驗，對比評價了恩替卡韋和拉米夫定治療HBeAg陽性CHB患者52周的組織學(xué)變化?；颊唠S機(jī)被分配入恩替卡韋0.5 mg治療組(354例)或拉米夫定100 mg治療組(355例)，分別有340例恩替卡韋治療患者和321例拉米夫定治療患者完成了52周治療。在48周，對治療前Knodell炎癥壞死評分為2分以上的2組各314例患者進(jìn)行了二次肝活檢。恩替卡韋治療組和拉米夫定治療組治療前的Knodell炎癥壞死平均評分分別為8.2分、8.1分，48周時平均評分分別為4.4分、4.6分。恩替卡韋治療組和拉米夫定治療組的組織學(xué)改善率分別是72%，62%，兩者之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；無改善率分別為21%，24%。Ishak纖維化評分改善發(fā)生率分別為39%，35%，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Ishak纖維化評分惡化的發(fā)生率分別為8%，10%。Lai等[15]進(jìn)行的一項多中心、隨機(jī)對照臨床試驗對比評價了恩替卡韋和拉米夫定治療HBeAg陰性CHB患者52周的組織學(xué)變化?；颊唠S機(jī)納入恩替卡韋0.5 mg治療組(325例)或拉米夫定100 mg治療組(313例)，分別有311例恩替卡韋治療患者和296例拉米夫定治療患者完成了52周治療。在48周，對治療前Knodell炎癥壞死評分為2分以上的恩替卡韋治療組和拉米夫定治療組各296例和287例患者進(jìn)行了二次肝活檢。恩替卡韋治療組和拉米夫定治療組Knodell炎癥壞死平均評分，治療前分別為8.1分、7.8分，治療后分別為4.2分、4.6分。恩替卡韋治療組和拉米夫定治療組的組織學(xué)改善率分別是70%、61%，兩者之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；無改善率分別為19%、26%。Ishak纖維化評分改善率分別為36%，38%，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明無論HBeAg陽性和陰性患者，恩替卡韋和拉米夫定治療48周均可獲得顯著的組織學(xué)改善；雖然恩替卡韋組的組織學(xué)改善率顯著高于拉米夫定組，但纖維化改善率則相似于拉米夫定組。

徐嚴(yán)等[16]觀察了104例乙型肝炎肝硬化(包括代償期和失代償期)患者接受恩替卡韋治療96周的療效，其中37例患者具有治療前后匹配的肝活檢標(biāo)本。104例患者治療前Child-Pugh評分：Child-Pugh A級患者3l例，B級患者52例，C級21例；治療96周后，Child-Pugh C級患者有9.5%出現(xiàn)疾病進(jìn)展， B級患者有1.9%出現(xiàn)疾病進(jìn)展，Child-Pugh A級患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。37例患者肝組織Knodell HAI評分均有不同程度下降，肝臟組織學(xué)改善率，Child-Pugh A級為81.0%，B級66.7%，C級為42.9%。治療前血清HBV DNA載量與Knodell HAI呈顯著正相關(guān)，治療后血清HBV DNA載量的降幅與Knodell HAI的降幅呈顯著正相關(guān)。提示血清HBV DNA載量是影響乙型肝炎肝硬化進(jìn)展的一個重要因素，抗病毒治療能夠延緩乙型肝炎肝硬化的進(jìn)展；恩替卡韋抗病毒治療越早，肝臟組織學(xué)改善的頻率越高，疾病進(jìn)展的機(jī)會越小。

Chang等[17]對恩替卡韋Ⅲ期臨床研究中的69例患者進(jìn)行了長期開放性治療的療效觀察，但恩替卡韋劑量改為1.0 mg，其中基線Knodell HAI評分≥2分且有可用的長期治療后肝組織標(biāo)本的患者57例，89%的患者進(jìn)行長期治療的早期聯(lián)合拉米夫定，其聯(lián)合治療中位時間為29周。57例患者的基線平均Knodell HAI和Ishak纖維化評分分別為為8.0分和2.4分，與其來源的Ⅲ期臨床試驗的總體基線平均Knodell HAI評分和Ishak纖維化評分相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其中10例(18%)患者Ishak纖維化評分≥4分，平均治療時間為6年(3～7年)。結(jié)果顯示，第1年的組織學(xué)改善率為73%，長期治療后組織學(xué)改善率為96%；第1年的Knodell炎癥壞死評分平均變幅為-3.39分，長期治療后平均變幅為-6.37分；Ishak纖維化評分減少1分以上的患者比例第1年為32%，長期治療后為88%(50/57)；第1年的Ishak纖維化評分平均減少0.2分，長期治療后平均減少1.53分；基線Knodell炎癥壞死評分≥4分的患者，第1年減為≤3分的患者比例為22%，長期治療減為≤3分的患者比例為75%；基線Ishak纖維化評分≥2分的患者占72%，長期治療后評分均減為1分或0分；但有1例Ishak纖維化評分從基線時的1分，在長期治療后增長為2分，而其Knodell炎癥壞死評分有所改善，從基線時3分減少為1分，且該患者在第二次肝穿時HBV DNA不可測且ALT正常；10例治療前為進(jìn)展期纖維化或肝硬化的患者(Ishak纖維化評分≥4分)，長期治療后所有患者的Ishak纖維化評分減少至少1分，平均減少1.5分；4例治療前有肝硬化者(Ishak纖維化評分≥5)，所有患者的Ishak纖維化評分均有改善，平均減少3分；有1例治療前Ishak評分為6分的患者，48周時評分未變，到268周評分為2分。提示盡管恩替卡韋治療第1年大部分患者組織學(xué)得到改善，但是只有少部分患者的纖維化得到改善，恩替卡韋長期治療能使初始治療的HBeAg陽性和陰性的CHB患者的組織學(xué)和纖維化水平均得到明顯改善，甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化，并且組織學(xué)和纖維化改善程度顯著高于治療1年。

4 替比夫定治療CHB的肝臟組織學(xué)應(yīng)答

Lai等[18]組織的一項多中心隨機(jī)、雙盲對照試驗中，患者按1∶1隨機(jī)分成替比夫定治療組(680例)和拉米夫定治療組(687例)，其中有18例替比夫定治療患者和32例拉米夫定治療患者因治療不良反應(yīng)、疾病進(jìn)展、未見明顯效果而在52周前退出了試驗。替比夫定(458例)和拉米夫定(463例)治療的HBeAg陽性患者的基線平均Knodell HAI評分分別為8.9分和9.0分，平均Knodell炎癥壞死評分分別為7.4分和7.3分，平均Ishak纖維化評分分別為2.1分和2.2分；替比夫定(222例)和拉米夫定(224例)治療的HBeAg陰性患者的基線平均Knodell HAI評分分別為9.0分、9.6分，平均Knodell炎癥壞死評分分別為7.3分和7.6分，平均Ishak纖維化評分分別為2.3分和2.5分。治療52周末，替比夫定和拉米夫定治療的HBeAg陽性患者的組織學(xué)改善率分別為64.7%和56.3%，兩者之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；HBeAg陰性患者分別為66.6%和66.0%，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。替比夫定和拉米夫定治療的HBeAg陽性患者組的Knodell HAI評分分別平均改善3.92分和3.64分，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；替比夫定、拉米夫定治療HBeAg陰性患者組分別平均改善3.85分和3.73分，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。基線為橋狀纖維化或肝硬化(Ishak纖維化評分為4～6分)的HBeAg陽性患者，替比夫定和拉米夫定治療后Ishak纖維化評分降至0～3分的發(fā)生率分別為68%和61%，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；HBeAg陰性患者分別為59%和46%，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；€Ishak纖維化評分為0～3分的患者，替比夫定和拉米夫定治療后纖維化進(jìn)展Ishak纖維化評分>3分的發(fā)生率，無論HBeAg陽性還是HBeAg陰性患者均只有1%。提示替比夫定治療HBeAg陽性患者1年后的組織學(xué)改善率顯著高于拉米夫定，但替比夫定治療HBeAg陰性患者1年后的組織學(xué)改善率與拉米夫定比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

Hou等[19]觀察了替比夫定和拉米夫定序貫替比夫定治療的60例獲得持續(xù)充分病毒學(xué)應(yīng)答(血清HBV DNA<300 copies/mL)患者的5年肝臟組織學(xué)變化。其中41例HBeAg陽性，19例HBeAg陰性；35例連續(xù)使用替比夫定治療，25例在拉米夫定治療2年后轉(zhuǎn)為替比夫定治療。60例患者的基線血清HBV DNA載量為(8.5±1.7)log10copies/mL，Knodell炎癥壞死評分為(7.3±3.1)分，Ishak纖維化評分為(2.2±1.2)分。5年后，Knodell炎癥壞死評分≤3分的患者比例為98%，Ishak纖維化評分≤1分的患者比例為85%；Knodell HAI評分的降幅為(6.0±3.0)分，Ishak纖維化評分的降幅為(1.3±1.2)分。基線表現(xiàn)為橋接纖維化或肝硬化(Ishak纖維化評分為4～6分)的患者有6例，5年后其Ishak纖維化評分的中位值為3.0分。提示替比夫定或拉米夫定序貫替比夫定治療獲得長期持續(xù)充分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，絕大多數(shù)患者能獲得顯著的肝臟組織學(xué)改善，并且能使多數(shù)存在代償期進(jìn)展期或肝硬化的患者的纖維化得到逆轉(zhuǎn)。

5 替諾福韋酯治療CHB的肝臟組織學(xué)應(yīng)答

Marcellin等[20]組織的一項多中心隨機(jī)、雙盲對照試驗中，HBeAg陰性患者按2∶1隨機(jī)分成替諾福韋酯治療組(250例)和阿德福韋酯治療組(125例)，HBeAg陽性患者按2∶1隨機(jī)分成替諾福韋酯組(176例)和阿德福韋酯組(90例)。替諾福韋酯和阿德福韋酯治療HBeAg陽性患者的基線Knodell炎癥壞死評分分別為(8.3±2.14)分和(8.3±2.27)分，Knodell纖維化評分分別為(2.3±1.23)分和(2.4±1.19)分；HBeAg陰性患者的基線Knodell炎癥壞死評分為(7.8±2.44)分和(7.9±2.18)分，Knodell纖維化評分分別為(2.3±1.21)分和(2.4±1.23)分。治療48周后，達(dá)到初始治療終點即同時滿足HBV DNA<400 copies/mL且組織學(xué)改善，替諾福韋酯和阿德福韋酯治療的HBeAg陽性患者分別為66%和12%，HBeAg陰性患者分別為71%和49%，兩者之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。不考慮病毒學(xué)應(yīng)答，治療48周后，替諾福韋酯和阿德福韋酯治療組的組織學(xué)改善率，HBeAg陽性患者分別為74%和68%，HBeAg陰性患者分別為72%和69%，兩者之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；其中Knodell炎癥壞死評分減少的發(fā)生率HBeAg陽性患者分別為78%和71%，HBeAg陰性患者分別為78%和74%，兩者之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；Knodell纖維化評分減少的發(fā)生率，HBeAg陽性患者分別為2%(3/176)和3%，HBeAg陰性患者分別為6%(16/250)和9%，兩者之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示替諾福韋酯治療1年后，HBeAg陽性和HBeAg陰性患者均有顯著的組織學(xué)改善，但2組組織學(xué)改善率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

6 小結(jié)與展望

有限的臨床研究顯示，CHB患者接受核苷(酸)類藥物的長期抗病毒治療，通過持續(xù)抑制HBV復(fù)制，能有效緩解肝臟炎癥和延緩、穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化。基于肝臟組織學(xué)改善特別是肝纖維化逆轉(zhuǎn)的HBV受抑程度和受抑時間是對調(diào)整和優(yōu)化治療方案、決定是否停藥的關(guān)鍵因素。

早期一些研究指出，核苷(酸)類藥物對HBV復(fù)制的抑制程度與肝臟組織學(xué)改善程度呈顯著正相關(guān)[21]；雖然相關(guān)的臨床研究已經(jīng)顯示將HBV DNA載量持續(xù)控制到不可檢測水平有助于肝臟組織學(xué)改善，但能夠獲得包括炎癥活動的減輕和纖維化逆轉(zhuǎn)的肝臟組織學(xué)改善的血清HBV DNA載量的最佳域值尚未被確定。

根據(jù)目前的研究資料，核苷(酸)類藥物抗病毒治療1年能夠使多數(shù)CHB患者肝臟炎癥活動度有所減輕，但只能使少數(shù)患者肝臟纖維化得以逆轉(zhuǎn)；治療2年能夠使多數(shù)CHB患者肝臟炎癥活動度有所減輕并伴隨肝臟纖維化得以逆轉(zhuǎn)，但樣本數(shù)量較小，需要通過擴(kuò)大樣本數(shù)量來進(jìn)一步證實。治療4～5年能夠使絕大多數(shù)CHB患者肝臟炎癥活動度有所減輕并伴隨肝臟纖維化得以逆轉(zhuǎn)。確定能夠獲得纖維化逆轉(zhuǎn)的最佳療程還需要進(jìn)一步的研究。

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張占卿，E-mail:doctorzzqsphc@163.com

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2014-03-25