王文龍

杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007

參附注射液治療膿毒性休克作用機(jī)理分析

王文龍

杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007

膿毒性休克；參附注射液；機(jī)理

膿毒性休克是常見的內(nèi)科危重癥之一，具有高發(fā)病率、高死亡率、高治療費(fèi)用的“三高”特征，本病治療不及時可發(fā)展成多器官功能障礙綜合征（MODS），甚至死亡，嚴(yán)重威脅人類生命健康。雖然西藥治療本病有一定臨床療效，但總體治療效果不甚理想。近些年來，使用中醫(yī)藥治療膿毒性休克的研究備受關(guān)注。近幾年筆者使用參附注射液治療膿毒性休克取得了較為滿意的臨床療效，現(xiàn)將其治療膿毒性休克的可能作用機(jī)理淺探如下。

1　中醫(yī)學(xué)對膿毒癥性休克的認(rèn)識

《內(nèi)經(jīng)》指出：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。對于膿毒性休克，沒有現(xiàn)成的完善的中醫(yī)辨證體系。然而，從其主癥和病機(jī)演變來看，膿毒性休克可歸屬于中醫(yī)學(xué)厥脫范疇，其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要為肺脾腎虛，標(biāo)實(shí)多為邪毒內(nèi)陷，導(dǎo)致人體陰陽失衡、氣血逆亂、陰竭陽脫等臨床危重病證。厥脫臨床表現(xiàn)以面色蒼白，四肢厥冷，大汗淋漓，脈微細(xì)欲絕或散亂，神情淡漠或煩躁不安，血壓驟降，甚則卒然昏倒、昏迷等為特征。厥脫，在古文獻(xiàn)中有多種不同的病名?！秲?nèi)經(jīng)》論厥甚多，其含義和范圍十分廣泛，概括起來可歸納為兩類主要表現(xiàn)：其一是突然昏倒，不省人事，正如《素向·厥論》云：“厥或令人腹瀉，或令人暴不知人”?！端叵颉ご笃嬲摗穭t云：“暴厥者，不知與人言。”其二是指肢體和手足逆冷，其中《素問·厥論》曰：“寒厥之為寒也，必從五指上于膝”?！端貑枴へ收摗酚衷疲骸瓣枤馑ビ谙聻楹?，陰氣衰于下為熱厥?！贝送?，《內(nèi)經(jīng)》有氣脫、血脫、津脫、液脫、精脫等描述?！峨y經(jīng)》則概括為陰脫和陽脫?！额惤?jīng).厥逆》則云：“厥者，逆也，氣逆則亂、故忽為欲仆脫絕，是名為厥……最為危候。”明代《景岳全書·厥逆》云：“氣厥之證有二：有氣虛氣實(shí)，皆能厥也。氣虛卒倒者，必其形氣索然，色清白，身微冷，脈微弱，此氣脫也?！薄把手C有二：以血脫血逆皆能厥也。血脫者如大崩大吐，或產(chǎn)血盡脫，則氣亦隨之而脫?！睆埦霸蓝啻侮U明脫乃厥之虛證與危候，首次將厥脫關(guān)聯(lián)，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。厥證病機(jī)主要為陰陽氣血逆亂，脫證病機(jī)主要為陰陽之氣不相順接，因?yàn)槎哧P(guān)系密切，故以厥脫并稱。

1.1病因目前普遍認(rèn)為，本病的病因主要為內(nèi)因和外因兩大方面：①外因：外感六淫、戾氣、蟲獸、毒物、金刃等侵襲機(jī)體，邪正相爭，耗傷正氣，邪毒內(nèi)陷，正虛邪實(shí)，氣機(jī)突然逆亂，臟腑功能失調(diào)；②內(nèi)因：正氣虛弱，無力抗邪，正虛邪戀，邪毒內(nèi)陷，氣機(jī)突然逆亂，陰陽氣血不相順接，臟腑功能突然失調(diào)。

1.2病機(jī)特點(diǎn)本病的發(fā)生主要責(zé)之于正氣不足，邪毒入侵，邪正交爭，毒邪內(nèi)蘊(yùn)，內(nèi)陷營血，絡(luò)脈氣血營衛(wèi)運(yùn)行不暢，耗傷氣血津液，損傷臟腑，導(dǎo)致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻、氣滯血瘀等相互搏結(jié)，進(jìn)而令各臟器受損，而引發(fā)本病。其基本病機(jī)是正虛毒損，毒熱、瘀血、痰濁瘀滯脈絡(luò)，導(dǎo)致氣機(jī)突然逆亂，升降乖戾，陰陽氣血不相順接，臟腑功能失調(diào)。

2　參附注射液治療膿毒性休克可能機(jī)理探討

參附注射液是根據(jù)宋代著名醫(yī)家嚴(yán)永和《濟(jì)生方》中的“參附湯”開發(fā)的新劑型，本方為國家中藥保護(hù)品種，由紅參、附子組成，其中紅參性味甘平，功能大補(bǔ)元?dú)?、益氣生血、補(bǔ)益肺脾、扶正固脫，為扶正補(bǔ)虛第一要藥；附子性味辛熱，溫陽益氣、溫經(jīng)通痹、散結(jié)止痛、補(bǔ)益脾腎，古有“回陽救逆第一品藥”之稱。全方共奏回陽救逆、益氣固脫之功效，主要用于陽氣暴脫之厥脫。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膿毒癥休克的發(fā)病機(jī)制主要有以下學(xué)說：促炎及抗炎細(xì)胞因子學(xué)說、細(xì)胞機(jī)制學(xué)說、氧化損傷學(xué)說、免疫失衡學(xué)說、轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）學(xué)說、抗凝血劑和纖維蛋白溶解學(xué)說等?，F(xiàn)代藥理研究表明，參附注射液主要成分為烏頭類生物堿和人參皂苷，其中附子片含有烏頭類生物堿，有類似去甲腎上腺素作用，紅參含有人參皂苷，有類似強(qiáng)心苷作用，并對冠狀動脈有擴(kuò)張作用。參附注射液能增強(qiáng)垂體-腎上腺素皮質(zhì)系統(tǒng)功能，具有雙向調(diào)節(jié)血壓、減少血管活性藥物的使用、抗休克、抗炎、抑制炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)心肌收縮力、增加冠狀動脈血流量、抗心律失常、保護(hù)心肌、減輕缺血/再灌注損傷、改善微循環(huán)、保護(hù)腎功能、提高動物耐缺氧及抗應(yīng)激能力、緩解氣管平滑肌痙攣、抗氧化自由基和脂質(zhì)過氧化損傷、抑制炎癥介質(zhì)的釋放、調(diào)解免疫功能、促進(jìn)免疫平衡、穩(wěn)定細(xì)胞膜、提高細(xì)胞修復(fù)能力、保護(hù)重要臟器功能、預(yù)防多臟器衰竭等作用，可作為早期嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克治療用藥。

2.1升壓穩(wěn)壓，雙向調(diào)節(jié)血壓，減少血管活性藥物的使用膿毒性休克患者血流動力學(xué)不穩(wěn)定，最近研究通過觀察參附注射液對感染性休克早期患者血流動力學(xué)的影響，證實(shí)參附注射液能顯著改善感染性休克癥狀，減少其液體復(fù)蘇總量及血管活性藥物使用總量，有助于患者更早地脫離休克狀態(tài)，恢復(fù)重要臟器功能［1］。參附注射液早期全程干預(yù)能提高嚴(yán)重膿毒血癥患者對后續(xù)治療的敏感性，降低血管活性藥物的使用量，改善臟器功能，改善預(yù)后［2］。

2.2改善血流動力學(xué)，改善微循環(huán)，減輕缺血/再灌注損傷膿毒性休克歸屬于分布性休克，即血管舒張收縮功能異常引起的休克。早期前負(fù)荷不足時，表現(xiàn)為低心排高外周阻力型，當(dāng)實(shí)行積極的液體復(fù)蘇后，則表現(xiàn)為高心排低外周阻力阻型［3］。吳冬海等［4］通過PICCO監(jiān)測參附注射液對感染性休克患者的血流動力學(xué)指標(biāo)的影響，證實(shí)其可增加心排血指數(shù)（CI）、胸腔內(nèi)血容量指數(shù)（ITBVI），降低血管外肺水（EVLW）。研究證實(shí)參附注射液可降低血清中的肌鈣蛋白T的含量，增強(qiáng)心肌熱休克蛋白70的表達(dá)，并減低心肌組織NF-κB的活性，從而對缺血-再灌注損傷心肌產(chǎn)生保護(hù)作用［5］。參附注射液還可減少冠脈結(jié)扎再灌注損傷大鼠心電圖的ST段偏移及T波的改變，降低心肌酶譜的水平，降低心肌梗死區(qū)的面積，減輕心肌梗死程度，有效改善心肌缺血，降低和血漿黏度和全血黏度，證實(shí)該藥對缺血再灌注損傷心肌具有一定的保護(hù)作用［6］。

2.3擴(kuò)張冠脈動脈，增強(qiáng)心肌收縮力，改善心功能參附注射液可以降低膿毒癥患者血肌鈣蛋白Ⅰ和腦尿鈉肽水平，對膿毒癥患者心肌損傷有一定的保護(hù)作用［7］。參附注射液能強(qiáng)心、擴(kuò)張冠脈、增加冠脈血流量、減少心肌耗氧量、改善心肌缺血狀態(tài)、清除氧自由基、減少心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化程度、減輕心肌缺血缺氧損傷［8］。

2.4改善組織灌注，提高氧輸送水平周蕾等［9］通過觀察參附注射液對膿毒癥休克患者中心靜脈血氧飽和度、尿量、乳酸、氧輸送、氧消耗、氧攝取率等指標(biāo)的影響，證實(shí)本品可有效改善膿毒癥休克患者早期組織灌注水平和氧輸送水平。

2.5抑制炎癥反應(yīng)從本質(zhì)上來講，膿毒性休克是全身炎癥反應(yīng)綜合征導(dǎo)致自身損害的結(jié)果。參附注射液能抑制膿毒性休克后心肌組織中NF-κB的活化及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的蛋白表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用，降低心肌脂質(zhì)過氧化水平，抑制丙二醛（MDA）生成，降低心肌細(xì)胞線粒體損傷，抑制抗炎因子白細(xì)胞介素（IL-10）的過量生成，調(diào)節(jié)促炎/抗炎因子的平衡，防止過度的炎性反應(yīng)及免疫抑制，達(dá)到心肌保護(hù)的作用［10］。

2.6調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)免疫平衡嚴(yán)重膿毒癥患者全身炎癥反應(yīng)和免疫抑制共存，參附注射液可降低血清IL-6及C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平，提高單核細(xì)胞人類白細(xì)胞抗原DR位點(diǎn)（HLA-DR）及T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平，可促進(jìn)促炎/抗炎平衡，降低膿毒癥患者全身炎癥反應(yīng)，雙向調(diào)節(jié)嚴(yán)重膿毒癥患者的免疫失調(diào)狀態(tài)，改善膿毒癥的預(yù)后［11］。

2.7保護(hù)重要臟器功能，預(yù)防多臟器衰竭本品除可改善心功能，還可保護(hù)其他重要臟器功能。陳昊等［12］通過觀察68例膿毒癥患者臨床研究，證實(shí)參附注射液對于膿毒癥早期輕度肝損害有一定的治療作用。邱澤亮等［13］的研究提示，參附注射液對嚴(yán)重膿毒癥患者肝腎功能有一定的保護(hù)作用。李春玲等［14］研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液可改善膿毒癥患者循環(huán)功能，保護(hù)臟器功能，減少多臟器功能不全發(fā)生率。

近年來，參附注射液應(yīng)用于治療膿毒性休克引起了廣泛關(guān)注。參附注射液化學(xué)成分復(fù)雜，具有多層次多靶點(diǎn)的特點(diǎn)和標(biāo)本兼顧、整體治療的優(yōu)勢，已取得了較好的臨床療效，且價格低廉，不良反應(yīng)少，安全性好［15］，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。但目前研究文獻(xiàn)也存在一些不足之處，尚需大樣本、多中心的隨機(jī)對照臨床研究提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

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（責(zé)任編輯：駱歡歡）

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0256-7415（2015）03-0003-03

10.13457/j.cnki.jncm.2015.03.002

2014-10-25

王文龍（1976-），男，主治醫(yī)師，研究方向：危重病研究。