吳英韜，袁杰利

·專(zhuān)題綜述·

益生菌在腸道疾病治療中的應(yīng)用

吳英韜，袁杰利

腸道是人體主要的消化器官，腸道功能的正常與否直接關(guān)乎人體健康。益生菌具有調(diào)節(jié)人體正常菌群和人體免疫的功能，近年來(lái)其臨床治療作用越發(fā)受到人們的重視。本文介紹益生菌在幾種主要腸道疾病治療中的應(yīng)用。

有益菌種；腸；腸疾?。幻庖呦到y(tǒng)

腸道是人體的主要消化吸收器官，同時(shí)也是重要的免疫屏障。腸道內(nèi)寄居著數(shù)量眾多的微生物，這些微生物與腸道本身共同構(gòu)成腸道微生態(tài)系統(tǒng)，發(fā)揮著諸如免疫、營(yíng)養(yǎng)等眾多的功能。腸道的疾病往往伴隨著腸道微生態(tài)系統(tǒng)的紊亂，因此治療此類(lèi)疾病不能單純只考慮腸道本身，而應(yīng)從系統(tǒng)整體入手。目前，腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑主要包括益生菌、益生元和合生元。根據(jù)國(guó)際糧農(nóng)組織和WHO的定義，益生菌主要是指一類(lèi)在攝入足夠量的條件下能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有益作用的活的微生物[1]，通常包括雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、腸球菌屬和酵母菌屬等，其來(lái)源可以是人體或人體以外。益生菌在使用之前一般都須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的鑒定以及實(shí)驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)標(biāo)之后才能運(yùn)用于人體。同時(shí)值得注意的是，益生菌不是“單兵作戰(zhàn)”，而是依靠群體的力量。因此，必須攝入足夠多的量，才能達(dá)到相應(yīng)的治療效果。益生元?jiǎng)t是一類(lèi)能夠促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)，而自身不會(huì)被消化的物質(zhì)。目前常見(jiàn)的益生元包括低聚糖和多糖等物質(zhì)，臨床上可以單獨(dú)使用或與益生菌搭配使用。合生元?jiǎng)t是一類(lèi)將益生菌和益生元組合制成的產(chǎn)品，在功能上相較于單獨(dú)的益生菌和益生元更為強(qiáng)大，但目前應(yīng)用最多的仍是益生菌制劑。隨著研究的深入，益生菌的價(jià)值越發(fā)受到重視，已逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)益生菌在腸道疾病治療中的作用進(jìn)行介紹。

1 益生菌的作用

1.1 菌群調(diào)節(jié)腸道菌群是腸道微生態(tài)的核心和基礎(chǔ)，腸道菌群的平衡與否直接影響著整個(gè)腸道微生態(tài)的狀態(tài)。益生菌制劑作為一類(lèi)活菌制劑，其最顯著的作用在于調(diào)節(jié)腸道正常菌群，幫助菌群恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。其作用效果可概括為促進(jìn)有益菌而抑制有害菌。就目前的研究成果來(lái)看，益生菌對(duì)菌群的調(diào)節(jié)機(jī)制歸納起來(lái)主要有以下幾個(gè)方面：①生物拮抗。益生菌就其種類(lèi)而言，一般為腸道的優(yōu)勢(shì)菌群。在進(jìn)入腸道以后，會(huì)迅速繁殖并且與其他有害生物競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)和所粘附的黏膜空間，同時(shí)也會(huì)主動(dòng)分泌抗菌物質(zhì)，如抗生素、過(guò)氧化氫等，造成其他有害生物生長(zhǎng)受阻。②改變腸道pH值。益生菌在其生長(zhǎng)過(guò)程中，大部分種類(lèi)都會(huì)發(fā)酵產(chǎn)生乳酸，而這些乳酸能有效降低腸道pH值，從而抑制部分無(wú)法耐受酸性環(huán)境的有害微生物[2]。③生物奪氧。腸道自身是一個(gè)氧含量很低的環(huán)境，腸道微生物也大多以厭氧和兼性厭氧為主。當(dāng)機(jī)體攝入諸如芽孢桿菌這類(lèi)的益生菌時(shí)，該菌能迅速繁殖并且大量消耗腸道內(nèi)的氧氣，造成厭氧環(huán)境，從而能抑制大部分需氧的有害微生物，同時(shí)也促進(jìn)了腸道優(yōu)勢(shì)菌的生長(zhǎng)[3]。④修復(fù)腸黏膜。腸黏膜是腸道菌群所粘附和定植的場(chǎng)所，腸黏膜受損必然會(huì)影響到腸道菌群的生長(zhǎng)。益生菌具有保護(hù)腸黏膜，減輕腸黏膜炎癥以及輔助修復(fù)腸黏膜的功能[4-5]。在一定程度上保護(hù)了腸道菌群的定植處，從而有效促進(jìn)腸道正常菌群的恢復(fù)。

1.2 免疫調(diào)節(jié)腸道是機(jī)體最大的免疫器官，同時(shí)腸道免疫作為全身免疫的組成部分，其變化的影響通常不會(huì)是局部的、孤立的，因此益生菌對(duì)腸道免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用也就顯得十分重要。益生菌對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)劑機(jī)制涉及眾多通路，較為復(fù)雜，但其核心仍在于抗原抗體反應(yīng)，即菌體自身作為一個(gè)抗原，或者菌體成分作為抗原，接觸并結(jié)合到相應(yīng)免疫細(xì)胞的受體上，再通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)，誘發(fā)一系列的免疫反應(yīng)。具體在腸道內(nèi)，益生菌通過(guò)與腸上皮細(xì)胞相接觸，同時(shí)與派氏節(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞、腸道固有層淋巴細(xì)胞、腸上皮淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)[6-7]。不同菌株調(diào)節(jié)的對(duì)象有所差別，但從總體來(lái)看，可以概括為：①特異性免疫調(diào)節(jié)，即對(duì)T細(xì)胞亞群和諸如IgA、IgG、IgM等抗體分泌的調(diào)節(jié)；②非特異性免疫調(diào)節(jié)，即對(duì)吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及細(xì)胞因子等方面的調(diào)節(jié)。在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞方面，往往體現(xiàn)在對(duì)T細(xì)胞群數(shù)量或比率的調(diào)節(jié)以及對(duì)吞噬細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)。而對(duì)特異性抗體和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，則通常體現(xiàn)為對(duì)其分泌量大小的調(diào)節(jié)。一般而言，益生菌會(huì)增加T細(xì)胞亞群所屬細(xì)胞的數(shù)量，平衡細(xì)胞間比例，如CD4+/CD8+比值，同時(shí)提升吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活性，而抑制炎性細(xì)胞因子［如白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子α等］的分泌[8-11]。疾病的發(fā)生往往伴隨著免疫系統(tǒng)狀態(tài)的改變，因此免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)對(duì)疾病的治療有著重大意義。

2 益生菌在腸道疾病治療中的應(yīng)用

2.1 益生菌在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用炎癥性腸病是一類(lèi)慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病等。主要癥狀有腹瀉、腹痛和腸道不適。該病在女性群體中的發(fā)病率高于男性，并且呈現(xiàn)出年齡相關(guān)性（20～30歲為第1個(gè)高峰，十幾年以后會(huì)出現(xiàn)第2個(gè)高峰）[6]。目前該病的發(fā)病機(jī)制通常認(rèn)為與遺傳因素、免疫因素、環(huán)境因素和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)[7]，同時(shí)也有研究指出，腸道菌群中的革蘭陰性菌大量繁殖，導(dǎo)致內(nèi)毒素含量增高。異常增加的內(nèi)毒素會(huì)強(qiáng)烈刺激腸道釋放大量促炎性因子如IL-8，而使得腸道產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[12-13]。因此，炎癥性腸病的治療思路就可以從調(diào)節(jié)腸道菌群、消除腸道炎癥入手。目前，應(yīng)用益生菌治療炎癥性腸病已經(jīng)取得一定的成效，主要體現(xiàn)在緩解癥狀、降低復(fù)發(fā)率等方面。王霄騰等[14]通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，就現(xiàn)有報(bào)道來(lái)看，益生菌能顯著提高潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)期緩解率，同時(shí)降低其緩解期復(fù)發(fā)率。但分析顯示益生菌對(duì)克羅恩病的療效并不顯著。Bourreille等[15]的研究同樣表明益生菌對(duì)克羅恩病的療效并不顯著。究其原因，可能在于潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病部位較為固定，多為結(jié)腸黏液膜。而克羅恩病則可以影響整個(gè)胃腸道，因而造成治療難度加大。目前，單獨(dú)應(yīng)用益生菌治療炎癥性腸病的研究較少，人們多偏向于在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上添加益生菌，將益生菌作為輔助治療進(jìn)行應(yīng)用。這種治療方式通常能取得更好的效果。譚建榮[16]應(yīng)用美沙拉嗪聯(lián)合雙歧桿菌治療炎癥性腸病，結(jié)果顯示，聯(lián)合組比單純使用美沙拉嗪組總有效率高出10個(gè)百分點(diǎn)。同樣，在Tursi等[17-18]的2次研究中，也證實(shí)了聯(lián)合用藥效果更好。在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上添加益生菌，既能夠保證傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)效果，又可以發(fā)揮益生菌的輔助療效，不失為一種好的治療方案。

2.2 益生菌在腸易激綜合征治療中的應(yīng)用腸易激綜合征是一種腸道功能性失調(diào)疾病，其癥狀主要包括腹痛、腹瀉和大便異常等，并且其發(fā)病率高峰集中在41～50歲年齡段的女性[19]。腸易激綜合征在亞洲國(guó)家的發(fā)病率為2.9%～15.6%[20]，而且即使醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)的人群也不能幸免。有研究指出，醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)碩士研究生的腸易激綜合征患病率也達(dá)到了8.7%[21]。這些數(shù)字提示人們必須對(duì)腸易激綜合征的發(fā)生給予足夠的重視。通常認(rèn)為，該病的發(fā)生與基因、性別、炎癥以及內(nèi)臟高敏感性等因素相關(guān)[22-23]。但近期有研究表明腸易激綜合征患者體內(nèi)也存在著腸道菌群的失調(diào)，主要體現(xiàn)在微生物種類(lèi)和數(shù)量上的變化[24-25]。目前尚無(wú)證據(jù)顯示腸道菌群的變化是腸易激綜合征的起因還是結(jié)果，但無(wú)論是哪種情況，都應(yīng)當(dāng)對(duì)菌群進(jìn)行必要的調(diào)節(jié)。當(dāng)前治療腸易激綜合征一般使用馬來(lái)酸替加色羅和匹維溴銨，而益生菌具有調(diào)節(jié)腸道菌群、增加腸蠕動(dòng)等功能，因此可作為該病的一種治療手段。就目前的療效來(lái)看，無(wú)論單獨(dú)使用還是與其他藥物聯(lián)用，益生菌大多表現(xiàn)良好，主要體現(xiàn)在提高治愈率以及緩解癥狀等方面。例如，朱霞和劉剛[26]研究了四神丸加減聯(lián)合乳酸菌素片對(duì)腸易激綜合征的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合乳酸菌素片的治療效果顯著優(yōu)于單藥治療。Lorenzo-Zúniga等[27]研究一種混合益生菌制劑對(duì)腸易激綜合征的作用，結(jié)果顯示該益生菌制劑能有效提高腸易激綜合征患者的生活質(zhì)量，尤其在治療6周之后。但是，同樣有研究指出，某些菌株對(duì)腸易激綜合征的治療效果并不明顯，比如Kruis等[28]研究了Escherichia coli Nissle 1917對(duì)腸易激綜合征的治療效果，結(jié)果表明其癥狀緩解率和患者的生活質(zhì)量并無(wú)顯著提高。這表明并不是所有的益生菌都可以作為治療腸易激綜合征的藥物來(lái)使用，在實(shí)際應(yīng)用中需要有所選擇。同時(shí)，從目前應(yīng)用情況來(lái)看，研究者偏向于使用多聯(lián)益生菌進(jìn)行治療。多聯(lián)益生菌的好處在于能克服單一菌株在療效上的局限性，并且益生菌之間還具有相互促進(jìn)的作用，更加提升了其治療效果，不過(guò)實(shí)際運(yùn)用時(shí)還須依情況進(jìn)行合理選擇。

2.3 益生菌在腹瀉治療中的應(yīng)用腹瀉是一類(lèi)常見(jiàn)的腸道疾病，根據(jù)其病因通?？煞譃槟c道病原微生物或寄生蟲(chóng)感染、消化系統(tǒng)功能性或器質(zhì)性疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、放射性腸炎、抗生素導(dǎo)致腸道菌群紊亂等。但不論何種原因引起的腹瀉，均不可避免地造成腸道菌群的嚴(yán)重紊亂，并嚴(yán)重影響患者的身體健康。在我國(guó)，腹瀉的總發(fā)病率約為每年0.7人次[29]。目前，對(duì)于腹瀉的常規(guī)治療根據(jù)其病因的不同而有所不同，比如對(duì)于感染性腹瀉常給予抗生素，對(duì)于消化不良引起的腹瀉常給予酵母片等。但是這些常規(guī)治療方法均忽視了對(duì)于腸道菌群的調(diào)節(jié)和恢復(fù)，其結(jié)果往往是病因消除了，但腸道菌群卻只能依靠自身緩慢恢復(fù)，同時(shí)由于抗生素的過(guò)度使用還造成了嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性[30]，因此，臨床上對(duì)于腹瀉的治療必須重視恢復(fù)腸道菌群的平衡和抗生素的合理使用。目前，益生菌制劑因其對(duì)腸道菌群強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)作用而得到研究者的青睞，并已運(yùn)用到對(duì)腹瀉的治療和研究中。就現(xiàn)有的研究結(jié)果來(lái)看，益生菌在治療抗生素相關(guān)性腹瀉、繼發(fā)性腹瀉、感染性腹瀉和放化療相關(guān)性腹瀉方面效果較好，其療效主要表現(xiàn)在提高治愈率、縮短治療時(shí)間以及提高患者生存質(zhì)量方面。例如，李曉娟等[31]研究了乳酸菌飲品對(duì)重型顱腦損傷患者腹瀉的影響，結(jié)果顯示乳酸菌飲品有效改善了患者的腸屏障功能，患者腹瀉次數(shù)明顯減少，持續(xù)時(shí)間明顯縮短。Bolla等[32]研究了一種混合益生菌對(duì)艱難梭菌感染誘發(fā)腹瀉的療效。結(jié)果顯示該混合益生菌能有效防止艱難梭菌所誘發(fā)的腹瀉和小腸結(jié)腸炎。Delia等[33]研究結(jié)果表明復(fù)合益生菌制劑VSL#3對(duì)放療所誘發(fā)腹瀉同樣取得良好療效。同時(shí)，在治療兒童腹瀉方面，益生菌也取得了良好的效果[34]，但目前尚無(wú)證據(jù)支持益生菌能夠降低老年人抗生素相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)[35]。究其原因，可能在于老年人腸道菌群已處于衰退階段，加之抗生素對(duì)菌群大面積的殺傷作用，造成系統(tǒng)嚴(yán)重破壞，單純使用益生菌可能難以恢復(fù)。同時(shí)值得注意的是，雖然益生菌在治療腹瀉方面效果顯著，但由于其主要作用原理在于調(diào)節(jié)菌群，對(duì)癥性不足，因此傳統(tǒng)療法依然十分重要，實(shí)際運(yùn)用時(shí)可以根據(jù)情況合理選擇和搭配治療方法。

2.4 益生菌在腸道腫瘤治療中的應(yīng)用腸道是機(jī)體營(yíng)養(yǎng)吸收的中心，腸道的腫瘤往往會(huì)對(duì)其消化吸收功能造成嚴(yán)重破壞，給患者帶來(lái)嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良。同時(shí)，由于腸道也是機(jī)體最大的免疫器官，因而腸道腫瘤往往會(huì)造成機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制和免疫系統(tǒng)失衡現(xiàn)象。在世界范圍內(nèi)的癌癥發(fā)病率中，男性結(jié)腸癌的發(fā)病率排名第3位，病死率第4位。女性的發(fā)病率排名第2位，病死率第3位。在過(guò)去的30多年里，包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家或地區(qū)結(jié)腸癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[36]。腸道腫瘤對(duì)健康的危害極大，目前也是醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)。腸道腫瘤的病因多種多樣，目前一般認(rèn)為與遺傳、環(huán)境及炎癥相關(guān)。大約有20%的患者有家族遺傳史[37]。同時(shí)，不良的飲食習(xí)慣也是一個(gè)重要的原因[38]。研究表明，腸道內(nèi)的腐敗菌能將食物中的部分成分發(fā)酵并轉(zhuǎn)化為致癌物質(zhì)，如產(chǎn)生氨化物和硫化物，并且也能將前致癌物轉(zhuǎn)化為致癌物[39]。因此，腸道菌群與腫瘤的發(fā)生也有著密切的聯(lián)系。益生菌能調(diào)節(jié)腸道菌群，減少腸道內(nèi)腐敗菌的數(shù)量，有助于減少消化過(guò)程中致癌物的產(chǎn)生，同時(shí)對(duì)腸道的吸收功能和免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，可以作為預(yù)防和治療腸道腫瘤的輔助手段。目前，益生菌輔助治療腸道腫瘤的應(yīng)用和研究已取得一定進(jìn)展，但大多仍停留在體外研究階段。就現(xiàn)有的研究成果來(lái)看，益生菌的作用主要集中在減輕癌癥并發(fā)癥、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等方面。例如，張菊芬[40]通過(guò)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌活菌膠囊，有效地治療了消化道腫瘤誘發(fā)的腸道功能紊亂，并且沒(méi)有不良反應(yīng)出現(xiàn)。Orlando等[41]研究了Lactobacillus paracasei IMPC2.1和Lactobacillus rhamnosus GG對(duì)胃癌和結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制作用。結(jié)果表明，無(wú)論是活菌還是熱處死的菌體細(xì)胞，均能抑制以上2種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)或誘導(dǎo)其凋亡。Escamilla等[42]研究了Lactobacillus casei和Lactobacillus rhamnosus GG的無(wú)細(xì)胞上清液對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲力的抑制作用，結(jié)果顯示出這2種乳桿菌的上清液均能有效抑制癌細(xì)胞的侵襲。同時(shí)，經(jīng)過(guò)對(duì)上清液的檢測(cè)，測(cè)出其抑制復(fù)合物可能是一種蛋白質(zhì)或多糖，并且該物質(zhì)包含1個(gè)100 kDa和1個(gè)50～100 kDa的部分。益生菌能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用應(yīng)當(dāng)引起研究者的重視，這個(gè)作用可能會(huì)為腫瘤治療打開(kāi)一扇新的大門(mén)。在抗癌和輔助治療癌癥并發(fā)癥方面益生菌潛力巨大，雖然目前的應(yīng)用和研究尚處于起步階段，但是現(xiàn)有的數(shù)據(jù)已經(jīng)為我們描繪了一個(gè)光明的前景。

2.5 益生菌在乳糖不耐受治療中的應(yīng)用乳糖不耐受是指腸道無(wú)法消化乳糖，進(jìn)而造成腹瀉和腹脹等癥狀的一種疾病。該病多發(fā)于亞洲人和嬰幼兒。根據(jù)我國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)家調(diào)查，20世紀(jì)末期我國(guó)3～5、7～8和11～13歲兒童的乳糖不耐受發(fā)生率分別為12.2%、32.2%和29.0%[43]，可見(jiàn)乳糖不耐受的發(fā)生是相當(dāng)普遍的。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，乳糖不耐受的根本原因在于體內(nèi)乳糖酶的缺乏，并且根據(jù)研究，這種乳糖的缺乏在一定程度上是可遺傳的[44]。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，乳糖不耐受患者的結(jié)腸菌群在細(xì)菌總數(shù)和雙歧桿菌數(shù)量上均有明顯異常[45-46]。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示人們?nèi)樘遣荒褪艿陌l(fā)生可能與腸道菌群的改變相關(guān)。當(dāng)前乳糖不耐受的常規(guī)治療方法是服用乳糖酶，或是直接建議患者飲用發(fā)酵乳或干脆避開(kāi)乳制品。這樣的方法往往會(huì)給患者帶來(lái)很大不便。益生菌中的乳桿菌能產(chǎn)生β-半乳糖苷酶，可以幫助機(jī)體分解乳糖，補(bǔ)充機(jī)體所缺失的乳糖酶。同時(shí)益生菌能有效調(diào)節(jié)腸道菌群，因此，可以將益生菌作為治療乳糖不耐受的一種方法進(jìn)行研究。就已取得的研究成果來(lái)看，益生菌能有效改善患者癥狀，降低患者氫呼氣試驗(yàn)數(shù)值，同時(shí)不會(huì)引起其不良反應(yīng)。陳青[47]使用了雙歧桿菌和酪酸梭菌聯(lián)合治療嬰幼兒繼發(fā)性乳糖不耐受，結(jié)果顯示患兒的癥狀得到了顯著的緩解。Almeida等[48]研究了一種包含雙歧桿菌和乳桿菌的發(fā)酵乳對(duì)乳糖不耐受的療效。結(jié)果顯示，在治療4周以后，患者的癥狀明顯減輕，同時(shí)氫呼氣試驗(yàn)數(shù)值也明顯降低。并且，在停止治療后3個(gè)月，這種療效依然存在。Ojetti等[49]研究了Lactobacillus reuteri和半乳糖苷酶對(duì)乳糖不耐受的療效。結(jié)果表明，Lactobacillus reuteri有效改善了患者的胃腸道癥狀和乳糖呼吸試驗(yàn)結(jié)果，但效果不及直接使用半乳糖苷酶。當(dāng)前，受技術(shù)和方法的限制，人們很難單獨(dú)研究結(jié)腸部位的菌群，大部分研究樣本直接取自糞便，這樣就使得乳糖不耐受與菌群之間的關(guān)系顯得很模糊，一定程度上制約了益生菌在該病治療方面的研究，但這并不能掩蓋益生菌顯著的療效，益生菌療法依然值得推廣。

2.6 益生菌在便秘治療中的應(yīng)用便秘看似是一個(gè)很普通，甚至可以忽略的疾病，但是一旦發(fā)作，往往會(huì)給患者帶來(lái)很大的痛苦，同時(shí)由于糞便長(zhǎng)期在腸道里積累，往往會(huì)誘發(fā)腸道腐敗菌的繁殖而造成毒性物質(zhì)的堆積，因此必須對(duì)該病引起足夠重視。在我國(guó)，成年男性的便秘發(fā)病率為2.11%～6.10%，女性為9.68%～12.00%[50]。便秘就其病因，可以分為器質(zhì)性便秘和功能性便秘。器質(zhì)性便秘主要是由于直腸病變、內(nèi)分泌疾病、腸道神經(jīng)系統(tǒng)疾病等造成。功能性便秘的病因尚不明確，目前認(rèn)為與飲食習(xí)慣和心理因素有關(guān)。當(dāng)前，便秘的常規(guī)治療手段包括服用瀉藥、促腸動(dòng)力藥、灌腸等方法。有研究指出，便秘患者腸道菌群與健康人群有著顯著的不同。這種菌群的差別可能與便秘的發(fā)生互為因果，但無(wú)論是因是果，均不能忽視對(duì)菌群的調(diào)節(jié)與恢復(fù)?，F(xiàn)有的常規(guī)治療手段多從病因入手，忽視了對(duì)于菌群的調(diào)節(jié)，而益生菌具有改善腸道微環(huán)境、調(diào)節(jié)腸道菌群以及促進(jìn)腸蠕動(dòng)的功能，因此可以作為便秘的一項(xiàng)新的治療手段加以研究。目前應(yīng)用益生菌治療便秘已取得了一定的效果，主要表現(xiàn)在能有效改善患者大便次數(shù)和大便性狀，緩解患者不適癥狀等方面。王小蕾等[51]對(duì)現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外益生菌/益生元治療功能性便秘的報(bào)道進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示益生菌/益生元能有效改善患者每周的排便次數(shù)和大便性狀。An等[52]研究了乳酸菌對(duì)老年便秘患者的療效，結(jié)果表明乳酸菌有效地增加了患者的排便次數(shù)和糞便重量，同時(shí)也改善了患者的糞便性狀。就現(xiàn)有報(bào)道來(lái)看，益生菌在防治成人和老年人便秘方面效果較好，但是對(duì)青少年患者的治療效果卻往往不盡如人意。王俊麗等[53]對(duì)現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外應(yīng)用益生菌治療兒童和青少年功能性便秘的報(bào)道進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示在治療青少年便秘方面，益生菌并無(wú)明顯療效，Korterink等[54]的研究結(jié)果也與其相同。究其原因，可能在于青少年的菌群結(jié)構(gòu)和成人之間存在差異，這種差異導(dǎo)致益生菌的作用產(chǎn)生了差別。同時(shí)，值得注意的是，兒童在排便技巧上可能存在不足，而這種不足可能掩蓋了益生菌的效果。臨床上有對(duì)兒童進(jìn)行排便指導(dǎo)的報(bào)道，并且對(duì)治療便秘起到了一定的作用[53]。今后研究者可以從青少年腸道菌群的結(jié)構(gòu)出發(fā)，同時(shí)結(jié)合青少年自身的行為習(xí)慣，研究出適合治療青少年便秘的益生菌制劑。

3 展望

益生菌從發(fā)現(xiàn)之初至今，已走過(guò)了一個(gè)多世紀(jì)的時(shí)間。目前對(duì)其自身功能的基礎(chǔ)研究以及對(duì)其的應(yīng)用研究均取得了很大的進(jìn)展，人們對(duì)其價(jià)值的認(rèn)識(shí)也逐步深入。就目前的研究成果來(lái)看，相對(duì)于常規(guī)化學(xué)藥物，益生菌有其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)。首先，在某些疾病的療效方面，益生菌制劑并不遜色于常規(guī)藥物；其次，無(wú)論是活菌制劑還是菌體成分制劑，其來(lái)源均為人體正常菌群，更貼近于人體自身的特性；第三，益生菌在應(yīng)用時(shí)通常顯示出良好的安全性，無(wú)論作為主治藥物還是輔助治療手段，均可以放心使用；第四，益生菌具有生長(zhǎng)迅速、生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，相較于昂貴的西藥，有其價(jià)格上的優(yōu)勢(shì)。

現(xiàn)今國(guó)內(nèi)益生菌的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究已逐漸得到人們的重視，但相較于國(guó)外，仍存在一定的差距。主要體現(xiàn)在以下幾方面：第一，菌體自身特性及其功能的基礎(chǔ)研究不夠深入，指標(biāo)體系不完善。第二，先進(jìn)的研究手段應(yīng)用不夠，無(wú)法體現(xiàn)更深層次、更細(xì)微的一些信息。第三，臨床應(yīng)用研究大多缺少后續(xù)的追蹤觀察，無(wú)法了解患者治愈以后是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者其他一些因?yàn)橐嫔鴮?dǎo)致的不良反應(yīng)。同時(shí)，目前亟待解決的另一個(gè)問(wèn)題就是益生菌制劑生產(chǎn)和應(yīng)用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)尚未制定，很大程度上制約了益生菌制劑的發(fā)展。因此，我們應(yīng)當(dāng)重視這些差距，迎難而上。相信通過(guò)不懈努力，益生菌必將在人類(lèi)的健康事業(yè)中發(fā)揮巨大作用。

[1]孫雯娟，張波，李大魁，等.益生菌制劑的發(fā)展現(xiàn)狀與臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35(9):850-857.

[2]廖文艷，周凌華，王蔭榆，等.近年來(lái)益生菌腸道功能作用機(jī)制及研究方法的進(jìn)展［J］.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2011，23(2):184-189.

[3]韓亞超，何永高，張新紅，等.益生菌及其益生作用機(jī)理［J］.阜陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，25(2):57-59.

[4]李少慧，張英春，張?zhí)m威，等.乳酸菌及其代謝產(chǎn)物對(duì)腸道炎癥的調(diào)控作用研究進(jìn)展［J］.食品工業(yè)科技，2014，35(18):366-369.

[5]田永巍，莊建良，許榮譽(yù).益生菌抑制腸道慢性炎癥及維持腸道穩(wěn)態(tài)的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2009，21(12):1136-1139.

[6]陳小林，任宏宇.腸道微生物群組與腸道免疫的關(guān)系［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23(11):1245-1248.

[7]郭曉敏，楊桂蓮，王春鳳.益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用及其在腸道疾病治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展［J］.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013，39(4):859-862.

[8]Sharma R,Kapila R,Dass G,et al.Improvement in Th1/Th2 immune homeostasis,antioxidative status and resistance to pathogenic E.coli on consumption of probiotic Lactobacillus rhamnosus fermentedmilk in agingmice［J］.Age(Dordr),2014,36(4):9686.

[9]Qadis AQ,Goya S,Yatsu M,etal.Immune-stimulatory effects of a bacteria-based probiotic on peripheral leukocyte subpopulations and cytokine mRNA expression levels in scouring holstein calves［J］.JVetMed Sci,2014,76(5):677-684.

[10]Núnez IN,Galdeano CM,de LeBlanc Ade M,et al.Evaluation of immune response,microbiota,and blood markers after probiotic bacteria administration in obese mice induced by a high-fat diet［J］.Nutrition,2014,30(11-12):1423-1432.

[11]Fujimura KE,Demoor T,Rauch M,etal.House dust exposuremediates gut microbiome Lactobacillus enrichment and airway immune defense against allergens and virus infection［J］.Proc Natl Acad Sci U SA,2014,111(2):805-810.

[12]Mizoguchi A,Mizoguchi E.Inflammatory bowel disease,past,present and future:lessons from animal models［J］.JGastroenterol, 2008,43(1):1-17.

[13]Roselli M,Finamore A,Britti MS,et al.Probiotic bacteria Bifidobacterium animalis MB5 and Lactobacillus rhamnasus GG protect intestinal Caco-2 cell from the inflammation-associated response induced by enterotoxigenic Escherichia coli K88［J］.Br J Nutr,2006,95(6):1177-1184.

[14]王霄騰，戴金鋒，呂賓.益生菌對(duì)炎癥性腸病誘導(dǎo)和維持緩解療效的meta分析［J］.胃腸病學(xué)，2015，20(1):29-35.

[15]Bourreille A,CadiotG,Le Dreau G,etal．Saccharomyces boulardii does not prevent relapse of Crohn's disease［J］.Clin Gastroenterol Hepatol,2013,11(8):982-987.

[16]譚建榮.美沙拉嗪聯(lián)合益生菌治療炎癥性腸病臨床療效觀察［J］.河北醫(yī)學(xué)，2014，20(4):617-620.

[17]Tursi A,Brandimarte G,Giorgetti GM,etal.Low-dose balsalazide plus a high-potency probiotic preparation is more effective thanbalsalazide alone ormesalazine in the treatment of acutemild-tomoderate ulcerative colitis［J］.Med SciMonit,2004,10(11):PI126-PI131.

[18]Tursi A,Brandimarte G,EliseiW,etal.Randomised clinical trial: mesalazine and/or probiotics in maintaining remission of symptomatic uncomplicated diverticular disease--a double-blind,randomised,placebo-controlled study［J］.Aliment Pharmacol Ther, 2013,38(7):741-751.

[19]崔立紅，李超，王曉輝，等.腸易激綜合征臨床癥狀學(xué)及分型研究［J］.解放軍醫(yī)藥雜志，2014，26(2):1-2，6.

[20]Gwee KA,Bak YT,Ghoshal CC,etal.Asian consensus on irritable bowel syndrome［J］.JGastroenterol Hepatol,2010,25(7):1189-1205.

[21]張靜，張廣林，劉浩，等.不同專(zhuān)業(yè)碩士研究生IBS的患病率及其相關(guān)因素分析［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2015，24(3):291-295.

[22]王黎黎.益生菌治療腸易激綜合征機(jī)制和療效的研究進(jìn)展［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，19(12):1781-1784.

[23]吳淑娟，潘建春.腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，45(5):387-391.

[24]Rana SV,Sharma S,Sinha SK,et al.Incidence of predominant methanogenic flora in irritable bowel syndrome patients and apparently healthy controls from North India［J］.Dig Dis Sci,2009, 54(1):132-135.

[25]Sundin J,Rangel I,Fuentes S,et al.Altered faecal and mucosal microbial composition in post-infectious irritable bowel syndrome patients correlates with mucosal lymphocyte phenotypes and psychological distress［J］.Aliment Pharmacol Ther,2015,41(4):342-351.

[26]朱霞，劉剛.四神丸加減聯(lián)合乳酸菌素片及谷維素治療腸易激綜合癥臨床觀察［J］.中醫(yī)臨床研究，2014，6(2):107-108.

[27]Lorenzo-Zúniga V,Llop E,Suárez C,et al.I.31,a new combination of probiotics,improves irritable bowel syndrome-related quality of life［J］.World JGastroenterol,2014,20(26):8709-8716.

[28]Kruis W,Chruhasik S,BoehM S,et al.A double-blind placebocontrolled trial to study therapeuic effects of probiotic Escherichia coli Nissle 1917 in subgroups of patientswith irritable bowel syndrome［J］.Int JColorectal Dis,2012,27(4):467-474.

[29]于衛(wèi)力.全國(guó)部分地區(qū)腹瀉病防治調(diào)查［J］.中華流行病學(xué)雜志，1989，10(6):257-260.

[30]崔恩博，陳素明，張成龍，等.2009—2013年我國(guó)16省市社區(qū)獲得性細(xì)菌性腹瀉病原菌分布及臨床耐藥分析［J］.傳染病信息，2014，27(3):143-147.

[31]李曉娟，蔡曉云，李惜華，等.早期應(yīng)用活性乳酸菌飲品對(duì)重型顱腦損傷病人腹瀉的影響［J］.護(hù)理實(shí)踐與研究，2013，10(4):20-21.

[32]Bolla PA,Carasi P,Bolla Mde L,etal.Protective effect of amixture of kefir-isolated lactic acid bacteria and yeasts in a hamster model of Clostridium difficile infection［J］.Anaerobe,2013,21:28-33.

[33]Delia P,Sansotta G,Donato V,etal.Use of probiotics for prevention of radiation-induced diarrhea［J］.World JGastroenterol,2007, 13(6):912-915.

[34]周冬平.乳酸菌素治療小兒急性腹瀉的Meta分析［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16(6):627-631.

[35]蒲芳芳，李雪梅，王亞娟，等.益生菌預(yù)防老年抗生素相關(guān)性腹瀉的Meta分析［J］.華西醫(yī)學(xué)，2015，30(5):899-904.

[36]趙景鋒，龔代平，卿松，等.結(jié)腸癌干細(xì)胞的研究進(jìn)展與在臨床治療中的意義［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2014，43(23):3096-3098.

[37]王新穎，姜泊.大腸癌發(fā)病機(jī)制基礎(chǔ)研究進(jìn)展與展望［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2011，20(3):197-200.

[38]尚本利，尚建偉.大腸癌的預(yù)防與治療［J］.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)），2013，15(8):179.

[39]王生，黃曉星，余鵬飛，等.腸道菌群失調(diào)與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展之間關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014，30(8):1045-1048，1049.

[40]張菊芬.益生菌治療消化道腫瘤胃腸道紊亂60例療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10(33):132-133.

[41]Orlando A,Refolo MG,Messa C,et al.Antiproliferative and proapoptotic effects of viable or heat-killed Lactobacillus paracasei IMPC2.1 and Lactobacillus rhamnosus GG in HGC-27 gastric and DLD-1 colon cell lines［J］.Nutr Cancer,2012,64(7):1103-1111.

[42]Escamilla J,Lane MA,Maitin V.Cell-free supernatants from probiotic Lactobacillus casei and Lactobacillus rhamnosus GG decrease colon cancer cell invasion in vitro［J］.Nutr Cancer,2012, 64(6):871-878.

[43]林瓊，王葉紅，徐惠.無(wú)錫市600例兒童乳糖不耐受情況調(diào)查［J］.中國(guó)婦幼保健，2012，27(26):4100-4101.

[44]賀軍棟.占族人群Y染色體研究及藏族人群乳糖耐受遺傳基礎(chǔ)研究［D］.合肥：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)，2012.

[45]Zhong Y,Priebe MG,Vonk RJ,etal.The role of colonicmicrobiota in lactose intolerance［J］.Dig Dis Sci,2004,49(1):78-83.

[46]鐘燕，黃承鈺，Vonk RJ，等.應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)分析乳糖不耐受者結(jié)腸菌群［J］.營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)，2003，25(4):414-417.

[47]陳青.雙歧桿菌及酪酸梭菌聯(lián)合治療嬰兒繼發(fā)性乳糖不耐受72例［J］.天津醫(yī)藥，2007，35(3):237.

[48]Almeida CC,Lorena SL,Pavan CR,et al.Beneficial effects of long-term consumption of a probiotic combination of Lactobacillus casei Shirota and Bifidobacterium breve Yakultmay persist after suspension of therapy in lactose-intolerant patients［J］.Nutr Clin Pract,2012,27(2):247-251.

[49]Ojetti V,Gigante G,Gabrielli M,etal.The effect of oral supplementation with Lactobacillus reuteri or tilactase in lactose intolerant patients:randomized trial［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2010,14(3):163-170.

[50]張莉芳，趙小平.益生菌對(duì)功能性便秘的防治進(jìn)展［J］.世界華人消化雜志，2012，20(12):1036-1040.

[51]王小蕾，王蔚虹，戴蕓，等.益生菌/益生元制劑治療功能性便秘效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析［J］.臨床藥物治療雜志，2014，12 (4):33-38.

[52]An HM,Baek EH,Jang S,et al.Efficacy of lactic acid bacteria (LAB)supplement in management of constipation among nursing home residents［J］.Nutr J,2010,9:5.

[53]王俊麗，陳濤，李鋒，等.益生菌對(duì)兒童與青少年功能性便秘治療效果的Meta分析［J］.教育生物學(xué)雜志，2014，2(3):174-179.

[54]Korterink JJ,Ockeloen L,Benninga MA,etal.Probiotics for childhood functional gastrointestinal disorders:a systematic review and meta-analysis［J］.Acta Paediatr,2014,103(4):365-372.

（2015-06-29收稿 2015-07-26修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 王 姝）

Use of probiotics in treatment of intestinal diseases

WU Ying-tao,YUAN Jie-li*
Editorial office of Chinese Journal of Microecology,Dalian Medical University,Dalian 116044,China
*Corresponding author,E-mail:zgwst@126.com

The intestine is themajor digestive organ in our body,sowhether it functionswellor not influences ourhealth.Probiotics can regulate intestinal flora and immunity,and its therapeutic value has been paidmore andmore attention to in recentyears.This review focuseson the use ofprobiotics in treatmentofseveral intestinaldiseases.

probiotics;intestines;intestinaldiseases;immune system

R151.45

A

1007-8134(2015)04-0245-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.04.016

116044，大連醫(yī)科大學(xué)《中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志》編輯部（吳英韜、袁杰利）；116044，大連醫(yī)科大學(xué)微生態(tài)學(xué)教研室（袁杰利）

袁杰利，E-mail:zgwst@126.com