裴潔，銀春蓮，覃偉，蘇國生

聯(lián)用環(huán)絲氨酸在耐多藥肺結(jié)核治療中的療效及安全性研究

裴潔，銀春蓮，覃偉，蘇國生

目的探討環(huán)絲氨酸聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療耐多藥肺結(jié)核（multi-drug resistant tuberculosis,MDR-TB）的療效及安全性。方法選擇2012年5—11月廣西南寧市第四人民醫(yī)院納入第五輪中國全球基金耐多藥結(jié)核病防治項目的MDR-TB患者98例，將其分為試驗組（n=50）和對照組（n=48）。2組患者均接受標(biāo)準(zhǔn)MDR-TB治療方案，在此基礎(chǔ)上試驗組加用環(huán)絲氨酸，對照組加用對氨基水楊酸。分別對2種不同治療方法的療效和不良反應(yīng)進行比較。結(jié)果2組治療第3、6、9、12、24月末痰菌陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。試驗組中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變發(fā)生率高于對照組，而對照組胃腸道反應(yīng)及藥物性肝損傷的發(fā)生率遠高于試驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸在治療MDR-TB方面效果相當(dāng)，但可引起諸多不良反應(yīng)，值得深入研究。

結(jié)核，肺；抗結(jié)核藥；環(huán)絲氨酸；治療結(jié)果

耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病（multi-drug resistant tuberculosis,MDR-TB）患者的日益增多，給全球帶來嚴重威脅。第4次全國結(jié)核病流行病抽樣調(diào)查結(jié)果顯示初始耐藥率為7.6%，獲得性耐藥率高達17.1%[1]。由于結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）的自身結(jié)構(gòu)及特殊代謝特點，目前對它的研究較為困難，WHO認為這是制約控制MDR-TB的主要障礙之一[2]?；诳菇Y(jié)核一線藥物產(chǎn)生耐藥性的情況，環(huán)絲氨酸作為二線口服抗結(jié)核藥物，因其良好的抗結(jié)核作用和低耐藥率，越來越受到臨床的重視。2011年，WHO推薦環(huán)絲氨酸用于治療MDR-TB[3]。然而，該藥物也會引起諸多的不良反應(yīng)。目前我國尚缺乏有關(guān)環(huán)絲氨酸治療MDR-TB的臨床研究。筆者對2012年5—11月廣西南寧市第四人民醫(yī)院使用含環(huán)絲氨酸的標(biāo)準(zhǔn)耐多藥方案治療MDR-TB的療效及安全性進行總結(jié)、分析，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象選擇2012年5—11月廣西南寧市第四人民醫(yī)院被納入第五輪中國全球基金耐多藥結(jié)核病防治項目的MDR-TB患者98例，隨機分為2組：試驗組50例，男35例，女15例，平均年齡38.65歲；對照組48例，男33例，女15例，平均年齡38.59歲。2組患者平均年齡和性別構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：①痰Mtb培養(yǎng)陽性，經(jīng)菌種鑒定為Mtb，藥物敏感性（藥敏）試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥，但排除廣泛耐多藥結(jié)核，即對異煙肼和利福平耐藥的同時對任何氟喹諾酮類藥物耐藥，以及至少對1種二線抗結(jié)核注射劑（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）耐藥；②無精神疾病、癲病及家族史，癥狀自評量表SCL-90為正常者。

1.2 藥敏試驗按照《結(jié)核病診斷細菌學(xué)檢驗規(guī)程》[4]，采用改良羅氏培養(yǎng)基和絕對濃度法進行藥敏試驗。

1.3 治療方法試驗組治療方案：強化期6個月吡嗪酰胺+阿米卡星/卷曲霉素+左氧氟沙星/莫西沙星+丙硫異煙胺+環(huán)絲氨酸和鞏固期18個月吡嗪酰胺+左氧氟沙星/莫西沙星+丙硫異煙胺+環(huán)絲氨酸；對照組治療方案：強化期6個月吡嗪酰胺+阿米卡星/卷曲霉素+左氧氟沙星/莫西沙星+丙硫異煙胺+對氨基水楊酸和鞏固期18個月吡嗪酰胺+左氧氟沙星/莫西沙星+丙硫異煙胺+對氨基水楊酸。2組均按照藥敏結(jié)果選藥，首選阿米卡星和左氧氟沙星，如阿米卡星耐藥選用卷曲霉素依舊有效，如左氧氟沙星耐藥改用莫西沙星。用藥方法：吡嗪酰胺1.6 g/d；阿米卡星/卷曲霉素0.75 g/d（靜脈滴注或肌內(nèi)注射）；左氧氟沙星0.75 g/d；莫西沙星0.4 g/d；丙硫異煙胺0.5 g/d（體質(zhì)量≤60 kg），0.75 g/d（體質(zhì)量＞60 kg）；環(huán)絲氨酸0.5 g/d（體質(zhì)量≤60 kg），0.75 g/d（體質(zhì)量＞60 kg）；對氨基水楊酸8.0 g/d。治療期間同時口服維生素B6，150mg/d。

1.4 監(jiān)測與隨訪①治療前進行血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HIV、甲狀腺功能、聽力、X線胸片以及痰找抗酸桿菌檢查，并進行痰Mtb培養(yǎng)及藥敏試驗。填寫SCL-90癥狀自評量表。②治療過程中，每月復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化和痰找抗酸桿菌，以及進行Mtb培養(yǎng)及藥敏試驗，填寫SCL-90癥狀自評量表；每3個月復(fù)查甲狀腺功能和X線胸片。③每月至肺科耐藥門診復(fù)診，如有任何癥狀，可立即安排住院或門診對癥治療。

1.5 療效指標(biāo)觀察2組治療第3、6、9、12、24月末痰菌陰轉(zhuǎn)率。

1.6 不良反應(yīng)觀察指標(biāo)主要不良反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、精神疾病、藥物性肝損傷、耳毒性、甲狀腺功能減低和甲狀腺腫大；輕微不良反應(yīng)：關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：存在頭痛、頭暈、構(gòu)音障礙、嗜睡、驚厥和抽搐的表現(xiàn)。精神疾病：存在抑郁、焦慮、自殺或精神病的癥狀。藥物性肝損傷參照國際藥物性肝損傷RUCAM評分系統(tǒng)。耳毒性：耳鳴，測定法確定聽力損害，存在不平衡。甲狀腺功能減低：血清促甲狀腺激素水平＞10mU/L。胃腸道反應(yīng)：存在惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振或內(nèi)鏡檢查呈陽性表現(xiàn)。周圍神經(jīng)病變：麻木、刺痛和四周燒灼感。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料（率）組間比較采用四表格χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痰菌陰轉(zhuǎn)情況試驗組與對照組治療第3、6、9、12、24月末痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 2組痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較[例(%)]Table 1 Com parison of sputum negative conversion between the 2 groups[cases(%)]

2.2 不良反應(yīng)治療過程中試驗組主要不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及周圍神經(jīng)病變，多表現(xiàn)為頭暈、頭痛及指端麻木不適，尚可忍受，且隨著服藥時間的延長癥狀逐漸減輕或消失。對照組不良反應(yīng)多表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)及藥物性肝損傷（以轉(zhuǎn)氨酶升高為主），主要癥狀為惡心、大便次數(shù)多和里急后重感。2組不良反應(yīng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、藥物性肝損傷方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），試驗組中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和周圍神經(jīng)病變發(fā)生率明顯高于對照組，對照組胃腸道反應(yīng)和藥物性肝損傷發(fā)生率高于試驗組。2組在精神疾病及甲狀腺功能減低方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Table 2 Comparison of the occurrence of adverse reactions between the 2 groups[cases(%)]

3 討論

隨著不合理的聯(lián)合用藥、管理不善、不規(guī)律用藥及HIV感染流行等，結(jié)核耐藥菌和多重耐藥菌株不斷出現(xiàn)，全球疫情呈上升趨勢，對人類健康構(gòu)成嚴重的威脅[5]。而我國的MDR-TB病例總數(shù)排在世界第1位，是全球27個結(jié)核病高負擔(dān)國家之一[6]。MDR-TB已經(jīng)成為影響國家經(jīng)濟發(fā)展和社會穩(wěn)定的不安因素，故對MDR-TB的治療迫在眉睫，如何選擇適合、安全、有效的藥物是廣大臨床醫(yī)師所面臨的棘手問題。

環(huán)絲氨酸是20世紀50年代發(fā)現(xiàn)的一種廣譜抗生素，為D-丙氨酸類似物，通過抑制丙氨酸消旋酶和合成酶抑制細胞壁黏肽形成，使Mtb細胞壁缺損和耐酸能力減弱，從而起到殺菌和抑菌作用[7]。環(huán)絲氨酸口服吸收效果良好，3～4 h達到高峰血藥濃度，可廣泛分布于全身體液和組織中[8]，腦脊液中的濃度與血濃度相似，用于治療結(jié)核性腦膜腦炎效果較好，也可通過胎盤，從乳汁中排出，故妊娠和哺乳者慎用。由于我國內(nèi)地近50年來未使用環(huán)絲氨酸，Mtb臨床菌株對其有較高的敏感度，故環(huán)絲氨酸在治療MDR-TB方面有以下優(yōu)勢：①環(huán)絲氨酸的耐藥率較低，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥，在使用過程中不易產(chǎn)生耐藥性，即使單獨使用也不易產(chǎn)生耐藥性。②環(huán)絲氨酸的組織穿透力較強，分布廣泛，有助于殺傷隱藏在各種組織或體液中的Mtb。③環(huán)絲氨酸的肝毒性較低，即使是肝功能受損的患者也可使用[9]。環(huán)絲氨酸的不良反應(yīng)主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和精神障礙，氟喹諾酮類藥物亦可引起類似中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，作用機制是喹諾酮類藥物通過競爭性結(jié)合GABA受體，拮抗其中樞抑制作用而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。有文獻報道，左氧氟沙星的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率比較低，為0.2%～1.1%，而新型氟喹諾酮類藥物如莫西沙星，發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少見[10]。研究表明，氟喹諾酮類藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率與給藥途徑有關(guān)，靜脈注射不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于口服和局部用藥。本研究試驗組和對照組均口服同等劑量的左氧氟沙星或莫西沙星，2組治療第3、6、9、12、24月末痰菌陰轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。對照組中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為2.1%，試驗組高達26.0%，數(shù)據(jù)表明試驗組中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多為環(huán)絲氨酸所致。試驗組13例服藥初期出現(xiàn)頭暈和頭痛，程度尚可忍受，無須停藥，隨著服藥時間延長癥狀逐漸消失。1例出現(xiàn)抽搐現(xiàn)象，追問病史發(fā)現(xiàn)既往有酗酒史，服藥期間飲酒250～500m l/d。乙醇與環(huán)絲氨酸同服可因乙醇降低驚厥閾值而增加抽搐發(fā)作風(fēng)險[8]。停藥后抽搐消失，囑患者戒酒1個月后重服環(huán)絲氨酸，未再發(fā)現(xiàn)抽搐現(xiàn)象，故服用環(huán)絲氨酸期間必須禁酒。1例服藥早期出現(xiàn)焦慮癥狀，經(jīng)心理疏導(dǎo)后緩解，后期癥狀消失；1例服藥半年后出現(xiàn)輕度抑郁癥狀，停藥轉(zhuǎn)精神科給藥處理，服用抗抑郁藥物2個月后改用對氨基水楊酸治療，出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，可耐受。抑郁患者父母描述其從小性格內(nèi)向，沉默寡言，不善與人溝通交流，該患者SCL-90癥狀自評量表抑郁分量表服藥前為16分，服藥后為22分。得分在26分以上，表明個體的抑郁程度較強，生活缺乏足夠的興趣，可能會有想死亡的思想和自殺的觀念。得分在13分以下，表明個體抑郁程度較弱，生活態(tài)度樂觀積極。這例抑郁患者或許與特異性精神和神經(jīng)類型相關(guān)，與用藥時間和藥物濃度可能無直接關(guān)系。由于環(huán)絲氨酸同時影響維生素B6的代謝，WHO耐藥指南中推薦服用250mg環(huán)絲氨酸的患者同時補充50mg維生素B6以預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)毒性，減輕不良反應(yīng)。另外，異煙肼和丙硫異煙胺可以促進環(huán)絲氨酸血藥濃度升高，加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率，所以在聯(lián)合用藥時應(yīng)注意調(diào)整劑量并密切觀察。而苯妥英鈉可促使環(huán)絲氨酸的代謝減慢，使其毒性作用增強，故癲或患精神障礙者禁用。

對氨基水楊酸是WHO耐藥指南推薦用于治療MDR-TB的藥物之一。其作用機制是對氨基水楊酸作為葉酸前體對氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)類似物，阻斷以葉酸為輔酶的代謝通路，干擾Mtb的代謝，影響蛋白質(zhì)的合成而起到抑菌的作用。對照組消化系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、胃部灼熱感及腹瀉等（44例）和藥物性肝損傷（10例）。1例出現(xiàn)嚴重腹瀉，解水樣便10～12次/d，停藥后癥狀消失，改用環(huán)絲氨酸治療，未見明顯不良反應(yīng)。據(jù)日本的統(tǒng)計，藥物性肝損傷發(fā)生頻率高的藥物有利福平、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、對氨基水楊酸等；藥物性肝損傷發(fā)生頻率低的藥物有異煙肼；基本不發(fā)生藥物性肝損傷的藥物有鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇和環(huán)絲氨酸[11]。2例出現(xiàn)甲狀腺功能減退伴甲狀腺代償性肥大，加服甲狀腺素片40mg/d，每月監(jiān)測甲狀腺激素基本維持正常水平，直至療程結(jié)束。據(jù)國外文獻報道，對氨基水楊酸和（或）丙硫異煙胺導(dǎo)致藥物性甲狀腺功能減退發(fā)生率高達10%～40%，其中丙硫異煙胺與對氨基水楊酸聯(lián)合應(yīng)用比單獨應(yīng)用其中任何一種藥物引起甲狀腺功能減退的危險性大，發(fā)生率高達40%及以上[12]。故在中國全球基金結(jié)核病項目（一期）實施細則中指出，在二線抗結(jié)核藥物來源充足以及患者身體條件允許時，盡量避免丙硫異煙胺與對氨基水楊酸聯(lián)合應(yīng)用，可選擇環(huán)絲氨酸替代對氨基水楊酸。

綜上所述，環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸在治療耐藥Mtb方面效果相當(dāng)，試驗組和對照組痰菌陰轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但2組均可引起諸多不良反應(yīng)，環(huán)絲氨酸中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)高于對照組，而對氨基水楊酸引起消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)遠高于試驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。環(huán)絲氨酸作為耐藥指南推薦可選擇的第4組藥物，值得在臨床上推廣應(yīng)用，但不能忽視其不良反應(yīng)，應(yīng)注意加強觀察和藥物監(jiān)測，及時評價不良反應(yīng)并進行干預(yù)。

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（2015-04-16收稿 2015-06-28修回）

（責(zé)任編委 曲 芬 本文編輯 王 姝）

Efficacy and safety of the use of cycloserine in treatment ofmulti-drug resistant tuberculosis

PEIJie,YIN Chun-lian,QINWei,SU Guo-sheng
Department of Tuberculosis,Fourth People's Hospital of Nanning,Guangxi AIDSClinical Treatment Center(Nanning),Nanning,
Guangxi Zhuang Autonomous Region 530023,China

Objective To investigate the efficacy and safety of the combination use of cycloserine and anti-tuberculosis(TB) drugs formulti-drug resistant TB(MDR-TB).Methods A totalof98 patients treated in Fourth People'sHospitalof Nanning,whowereenrolled in the global round 5 MDR-TB fund project,were selected.All the patients were divided into 2 groups,an experimental group(n=50)and a control group(n=48).Based on standard MDR-TB treatment,the experimental group was given cycloserine and the control group para-aminosalicylic acid additionally.The therapeutic efficacy and adverse reactions of the 2 groups were compared.Results The sputum negative conversion rates atmonths 3,6,9,12,and 24 of treatmentwere not significantly different between theexperimentalgroup and the controlgroup(P＞0.05).The occurrence ofadverse reactions in centralnerve system and peripheral neuropathy in the experimentalgroup was significantly higher than that in the controlgroup,while the occurrence ofadverse reactions in gastrointestinal tract and drug-induced liver injury in the control group was significantly higher than that in the experimental group (P＜0.01).Conclusions Cycloserine and para-aminosalicylic acid are equally effective in treatmentofMDR-TB.However,theymay cause adverse reactions,which should be studied deeply.

tuberculosis,pulmonary;antitubercular agents;cycloserine;treatmentoutcome

R521

A

1007-8134(2015)04-0237-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.04.013

中國全球基金廣西結(jié)核病項目一期項目（GF-CHN-GX-TB-14-11）

530023，廣西南寧市第四人民醫(yī)院廣西艾滋病臨床治療中心（南寧）結(jié)核病科（裴潔、銀春蓮、覃偉、蘇國生）