張曼 綜述 王禮琳 張進 審校

(1．昆明理工大學，云南 昆明 650550;2．云南省第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明 650032)

慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的終末階段，預后較差，嚴重威脅患者生命。盡管慢性心力衰竭治療近30年已有很大進展，但惡性心律失常導致的心臟性猝死仍然是其主要死亡原因之一。利用細胞膜片鉗技術，多項研究均發(fā)現(xiàn)在心力衰竭患者和實驗性犬心力衰竭模型中左心室晚鈉電流(late sodium current，INaL)的明顯增強。近年來研究證實，早后除極(early afterdepolarization，EAD)的發(fā)生與INaL的異常升高密切相關，后除極觸發(fā)的異常電活動可能是臨床上引起心律失常的重要機制之一［1］。因此，對INaL的電生理學特性及發(fā)生機制已引起了人們廣泛關注。

1 INaL的概念

INaL是一種電壓依賴式鈉通道電流。正常情況下，心肌細胞除極時，鈉通道開放，允許鈉離子(Na+)順著濃度梯度快速內(nèi)流而形成“棘形”峰鈉電流(peak INaT)，但鈉通道開放時間只有幾毫秒即迅速失活而關閉。鈉通道失活不是瞬時整齊、立即完成的，而是緩慢失活，因而在復極的平臺期遺留一個持續(xù)數(shù)百毫秒的、很小的內(nèi)向電流，稱為INaL。

1.1 INaL的形成機制

電壓依賴式鈉通道是由幾個亞基構(gòu)成的分子復合體，由SCN5A(也稱Nav1.5)基因編碼的核心成分α亞單位和SCN1B-4B 基因編碼的輔助蛋白β 亞單位構(gòu)成。但只有成孔的α 亞單位是維持鈉通道功能和形成鈉電流所必需，因而是鈉電流的主要功能單位，而β亞單位通過和α 亞單位共同表達對鈉通道功能產(chǎn)生影響，是鈉電流密度的輔助亞基和調(diào)節(jié)器。有研究表明，成年犬心肌細胞SCN5A(Nav1.5)是INaL的重要貢獻成分［2］。早期研究表明，心肌細胞離子通道基因突變引起遺傳性心律失常LQT3，其機制可能是SCN5A基因突變導致α 亞單位功能下調(diào)，α 亞單位和β 亞單位在心臟中的相互作用被破壞，其結(jié)果是引起INaL的異常增強和惡性心律失常。但最近的研究發(fā)現(xiàn)，先前認為由SCN5A 編碼的INaL中僅部分對于河豚毒素(TTX)敏感，另一部分對于TTX 不敏感［3］，這提示INaL可能存在兩種成分，其中另一種成分，則可能是曾經(jīng)在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的由SCN10A 基因編碼的Nav1.8鈉電流，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它也存在于人類心臟［4-5］，可能與多種心律失常的發(fā)生有關［6-7］。

1.2 INaL的生理特性及其意義

與心室肌短暫內(nèi)向INaT相比，INaL具有許多不同的特性:(1)INaL的振幅比其相鄰的瞬時鈉電流小，大約是INaT幅度的1%～3%;(2)持續(xù)時間長，衰減速度緩慢是INaL的另一個重要特征。INaL的持續(xù)時間一般可達到數(shù)百毫秒，有些實驗可達到幾秒，而且無電壓依賴性失活;(3)在較低電位被激活。 －70 mV 開始激活，－50 mV 時50%激活。另外，此電流也能在正電位被觀察到;(4)對鈉通道阻滯劑更為敏感。用0.1 μmol 的TTX 即可阻斷持續(xù)性鈉電流，而短暫鈉電流在此濃度幾乎不受影響。+10 mV 時，TTX 對持續(xù)性鈉電流不產(chǎn)生影響。同樣，INaL對抗心律失常藥利多卡因敏感性也比較高。

正常情況下，持續(xù)性鈉電流被認為是一種基礎電流，它參與突觸電位的形成，參與維持動作電位平臺期，并可增加細胞動作電位的節(jié)律性和可重復性，在不同的刺激頻率下，它的阻斷都會引起細胞膜超極化，明顯縮短心室肌動作電位時程(APD)。

1.3 影響INaL的因素

病理情況下，鈉通道快速開放后不完全性失活增強，即引起INaL的增強，表現(xiàn)為動作電位期間Na+流不斷向細胞內(nèi)流入，內(nèi)向電流加大，使動作電位延長。引起INaL增強的病理學因素包括:(1)心肌細胞缺血缺氧時，細胞內(nèi)持續(xù)性鈉電流的幅度會增大。據(jù)文獻報道，缺氧可增大心室肌細胞的INaL，加入一氧化氮合成酶抑制劑(L-硝基精氨酸甲酯)或還原劑(1，4-三硫代蘇糖醇)之后，可使增大的INaL明顯減小。說明缺氧條件下INaL增大的機制可能是此時心肌產(chǎn)生較多的一氧化氮通過氧化細胞膜上鈉通道蛋白所致［8］。David等以全細胞記錄技術記錄到在缺氧狀態(tài)下大鼠心室肌細胞中的持續(xù)性鈉電流。實驗觀察到INaL通道的開放概率、其電壓依賴性及通道活性均增加［9］。并且由于細胞內(nèi)Na+增多，隨之通過Na+-Ca2+交換導致細胞內(nèi)Ca2+超載而縮短電位時程引起細胞損傷。此外，心肌缺血時，溶血磷脂酰膽堿可以快速聚集在心肌細胞，明顯降低INaT，增加晚鈉通道同步開放，增加持續(xù)性的INaL［10］。 (2)有4 種類型的先天性的長QT 綜合征(LQTS)與其相關，包括 LQT3、LQT9、LQT10、LQT12。遺傳性LQTS3 型SCN5A 基因突變使Na+通道失活延遲，INaL升高，導致APD 延長，心電圖表現(xiàn)為QT 間期延長，易誘發(fā)EAD 及嚴重的室性心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。INaL增強可增加遲后除極(delay afterdepolarizations，DAD)、EAD 的發(fā)生，以及T波電交替的出現(xiàn)，這將增加心律失常的發(fā)生。(3)病理條件下離子通道發(fā)生重構(gòu):最近有關慢性心力衰竭時心律失常發(fā)生機制的研究中，對于INaL增強而出現(xiàn)的后除極給予了特別關注。既往和最近多項研究表明，心力衰竭時SCN5A 編碼的核心成分α 亞單位在轉(zhuǎn)錄后水平減少，而β1亞單位不變，相對高表達的β1亞單位可能通過對α 亞單位的正向調(diào)節(jié)作用引起衰竭心肌中INaL異常升高［11］。新近，Mishra 等［12］的研究表明，在犬衰竭心肌中INaL異常增強，其機制可能是心肌中α 亞單位減少而β1亞單位相對增多而導致INaL增強。相反，人為用β1亞單位反義寡核苷酸沉默β1亞單位使β1亞單位對α 亞單位的正調(diào)控減弱而導致INaL的顯著減少。以上這些研究結(jié)果均提示衰竭心肌中SCN5A 編碼的核心成分α 亞單位在轉(zhuǎn)錄后水平減少，進而導致α 亞單位和β1亞單位的比例失調(diào)，β1亞單位對α 亞單位的正向調(diào)節(jié)作用增強而導致INaL異常升高。但是目前還不清楚衰竭心肌中SCN5A 編碼的α 亞單位在轉(zhuǎn)錄后水平下降的具體機制。

2 慢性心力衰竭心室肌INaL參與后除極及惡性心律失常

后除極是指一次正常的動作電位之后發(fā)生的震蕩性電位。根據(jù)后除極在動作電位時相中出現(xiàn)的早晚將后除極分為EAD 和DAD。EAD 的發(fā)生與INaL的異常升高密切相關，而DAD 的發(fā)生與鈣超載和鈣通道電流(ICaL)失調(diào)密切相關。衰竭心肌中的INaL較正常心肌明顯增加，衰竭心肌復極時間較正常心肌明顯延長。增加的INaL導致了Na+內(nèi)流的增加和鈉鈣交換體活性的增強，結(jié)果引起鈣超載。增加的INaL和鈣超載分別導致了EAD 和DAD，EAD 和DAD 極易引發(fā)惡性心律失常包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。近年來研究證實，后除極觸發(fā)的異常電活動可能是臨床上引起心律失常的重要機制之一，已引起了人們的廣泛關注。

用細胞膜片鉗技術，多項研究均發(fā)現(xiàn)在人心力衰竭病例和實驗性犬心力衰竭模型中出現(xiàn)了左心室明顯增強的INaL，這種改變對增加動作電位期間Na+的流入，延長APD，從而增加Ca2+的流入，以增強心肌細胞的收縮力具有積極的代償意義。但由于INaL緩激活、緩失活的電生理特性使INaL持續(xù)心室復極的全過程，另外，在心室復極的平臺期，當整個膜電流相對較小時，相對于外向K+電流而言，內(nèi)向INaL就是一種去極化電流，衰竭心肌中少量增加的INaL就能顯著延長APD，從而加劇心室跨壁復極離散度和EAD 的發(fā)生。而鈉電流的增加和APD 的延長增加了鈉泵的活性，增強了鈉鈣交換體的活性，以及L 型鈣離子通道的Ca2+內(nèi)流，結(jié)果導致鈣超載和DAD 的發(fā)生?？傊?，衰竭心肌中異常升高的INaL導致復極時間的延長和復極離散度的增加引發(fā)了后除極和惡性心律失常包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速［13］。

3 INaL抑制劑

3.1 幾種常用的INaL抑制劑

INaL抑制劑包括TTX、利多卡因、美西律、奎尼丁、胺碘酮和雷諾嗪等。幾種藥物對INaL的選擇性、敏感性和作用機制均有差異。其中，雷諾嗪是對INaL選擇性最高的藥物。

與瞬時鈉電流相比，較低濃度的TTX、利多卡因或奎尼丁便可阻斷持續(xù)性鈉電流。利多卡因和奎尼丁在臨床治療濃度可阻斷INaL，而對INaT的影響極小，兩者的差異在于利多卡因縮短動作電位平臺期而奎尼丁延長平臺期，這是因為后者對鉀電流更大的抑制作用。

由于阻斷INaT具有導致傳導減慢或傳導阻滯等致心律失常作用，所以使用高選擇性阻斷INaL而對INaT影響很小的藥物非常重要。近年來，抗心絞痛藥物雷諾嗪以其對INaL的高度選擇性，成為研究者們的研究重點。

3.2 雷諾嗪抗心律失常的作用機制

雷諾嗪是一種新近開發(fā)的使用在臨床實踐中的抗心絞痛藥物。實驗模型［14］和臨床報告［15］都表明雷諾嗪在抗心律失常方面存在很大的潛力，例如在缺血和藥物引起的或者LQTS 的治療方面。雷諾嗪抗心律失常效應是通過阻斷INaL實現(xiàn)的［16］。據(jù)報道，雷諾嗪能夠抑制缺血導致的心室顫動［17］。另有報道指出，低濃度的雷諾嗪(10 μmol/L)能夠有效抑制過氧化氫導致的大鼠心室顫動，因為過氧化氫能夠增強INaL，而雷諾嗪對INaL的抑制可能是其抑制心室顫動的主要原因［18］。在MERLIN-TIMI 36 研究中，雷諾嗪能夠顯著抑制6 560 例急性非ST 段抬高型心肌梗死患者室性心動過速(＞8 次/min)的發(fā)生率［19］。雷諾嗪主要作用于失活態(tài)，隨著刺激頻率的加快和通道結(jié)合率上升，其阻滯作用加強，所以雷諾嗪存在頻率依賴性和使用依賴性［20］。單細胞INaL研究表明，INaL的幅度在心率慢時比心率快時明顯增大，刺激頻率增加時，隨心搏次數(shù)增加，INaL的幅度迅速衰減，大約10 s 后進入平臺期，選擇性阻斷INaLTTX(1 μmol/L)和雷諾嗪(10 μmol/L)選擇性地阻斷心肌細胞INaL，提示INaL的頻率依賴性是APD/QT 間期反向頻率依賴性的基礎。INaL的阻斷可以縮小APD/QT 間期的延長及逐搏變異性的反向頻率依賴性，因此，雷諾嗪可能用來治療與緩慢心率、長間歇和心臟停博相關的室性心律失常。

雷諾嗪對心房選擇性較大，為快速結(jié)合、快速解離的藥物。雷諾嗪能抑制心房肌細胞內(nèi)的INaT，從而增加后復極，減緩傳導速度和降低舒張的閾值。目前對心房肌細胞INaL的作用機制研究較少。心房肌細胞和心室肌細胞的INaT與INaL的一般特性相似。但是存在房室之間的差異。心房細胞比心室肌細胞的INaT密度高很多，且具有更加極化的靜息膜電位，鈉通道的可利用度較低［21］。選擇性INaL抑制劑雷諾嗪可以阻斷INaT而發(fā)揮抗心房顫動作用，其抗心房顫動的電生理基礎主要是降低頻率依賴的興奮性，延長復極后不應期，從而延長有效不應期，降低心房內(nèi)傳導時間、心房最大可激動頻率、心房顫動發(fā)生率和心房顫動的負荷。雷諾嗪在有效抑制心房INaT的濃度時(5～10 μmol/L)可導致一個顯著的頻率依賴性的興奮性抑制和復極后不應期延長，并能有效預防和終止心房顫動。

4 結(jié)束語

綜上所述，惡性心律失常是慢性心力衰竭患者的主要死亡方式。INaL異常增強是衰竭心肌發(fā)生后除極和惡性心律失常的重要機制，為防治惡性心律失常提供了新的靶點和方向。選擇性INaL抑制劑(雷諾嗪)在治療濃度下不阻斷心室肌細胞的快鈉電流也不延長或輕度延長APD，在治療復極異常相關的室性心律失常時顯示出比傳統(tǒng)抗心律失常藥物更安全、更有效的優(yōu)越性。且選擇性INaL抑制劑(雷諾嗪)對房性和室性心律失常均有效，因而心臟INaL抑制劑的研究和應用可能是未來抗心律失常藥物新的研究方向。

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