楊大學(xué)綜述，周業(yè)江審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，四川瀘州646000）

胃癌中HER-2研究進(jìn)展

楊大學(xué)綜述，周業(yè)江審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，四川瀘州646000）

胃癌是世界上致死率第二高的癌癥，雖然近年來病死率有下降趨勢(shì)，但因針對(duì)其有效的檢查策略有限，常常在診斷時(shí)已是晚期，對(duì)于晚期患者的治療方案有限，且預(yù)后極差，實(shí)施規(guī)范治療的Ⅰ期胃癌的5年生存率為82%～95%，Ⅱ期為55%，Ⅲ期為15%～30%，而Ⅳ期僅為2%[1]。近年來隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，這些涉及到細(xì)胞分化、增殖、遷移和生的基因及分子機(jī)制也不斷被深入理解，取得可喜的成果。HER-2的過表達(dá)也越來越被認(rèn)為是一種發(fā)生于多種腫瘤如：乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺腺癌等[2]的分子異?，F(xiàn)象，并涉及到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等過程。而在胃癌中，大量的研究顯示HER2的過表達(dá)在胃癌發(fā)生發(fā)展中起作用，并與預(yù)后差和浸潤(rùn)性強(qiáng)等特征緊密相關(guān)。此外，體外和體內(nèi)胃癌模型的臨床前數(shù)據(jù)顯示抗HER-2治療有顯著性的抗腫瘤效應(yīng)（特別是直接靶向蛋白的單克隆抗體）。

1 HER-2分子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

1.1 HER-2的分子結(jié)構(gòu)

HER-2/neu是1981年Shih等在鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的原癌基因，通常在人類胎兒期表達(dá)，僅在成人部分組織中低水平表達(dá)。HER-2基因定位于人類染色體17q21上，與拓?fù)洚悩?gòu)酶基因Ⅱa臨近，是人類表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族的第二個(gè)成員，EGFR家族成員包括HER-1、HER-2、HER-3、HER-4，具有相似的分子結(jié)構(gòu)，不同的配體與胞外配體結(jié)合區(qū)結(jié)合，引起一系列的級(jí)聯(lián)瀑布式信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響細(xì)胞生物學(xué)結(jié)構(gòu)，包括細(xì)胞增殖、凋亡、黏附性、遷移和分化[3]。HER-2編碼相對(duì)分子量為185000Da的單鏈跨膜糖蛋白，即p185，屬于酪氨酸激酶(TK)受體，包括胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)，其胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）活性，HER-2不需要配體結(jié)合，是其他HER家族異源二聚體的首選組成部分，當(dāng)生長(zhǎng)因子與HER-1、HER-3或HER-4結(jié)合后，改變了蛋白胞外區(qū)的構(gòu)象，并能與HER-2手提分子形成異源二聚體，使胞內(nèi)區(qū)的PTK活性顯著增加，而且異源二聚體比相應(yīng)的同源二聚體更有效。二聚化后的HER-2通過三條通路傳導(dǎo)信號(hào)：P13K、MAPK和PLCγ,而不同的二聚化方式則會(huì)影響下游信號(hào)通路，引發(fā)不同的效應(yīng)。HER-2自身也是具有若干酪氨酸殘基（Tyr）磷酸化位點(diǎn)，PTK底物可識(shí)別自身磷酸化位點(diǎn)，并作用于特定的信號(hào)蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化和抗凋亡等過程，從而誘發(fā)腫瘤。細(xì)胞內(nèi)HER-2基因大量擴(kuò)增，會(huì)引起其蛋白產(chǎn)物p185的過表達(dá)，HER-2受體異源二聚體數(shù)量增加，引起細(xì)胞內(nèi)PTK的活性增加，發(fā)生酪氨酸自身磷酸化，激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)移途徑，從而使細(xì)胞大量增殖，同時(shí)抑制凋亡，促使癌變發(fā)生。

1.2 HER-2與腫瘤關(guān)系

近來的研究顯示HER-2在正常細(xì)胞發(fā)育的各個(gè)階段具有重要作用，而HER2過表達(dá)常常導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移，在嚙齒類動(dòng)物中腫瘤的出現(xiàn)需要HER-2基因突變，而在人類中，HER-2致瘤的潛能似乎是通過野生型HER-2基因的過表達(dá)實(shí)現(xiàn)，HER-2的過表達(dá)加強(qiáng)和延長(zhǎng)了信號(hào)傳導(dǎo)，從而刺激細(xì)胞的異常轉(zhuǎn)化[4]，如在乳腺癌中，HER-2過表達(dá)見于大約25%乳腺癌病例，并與腫瘤的惡性類型、可能的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及對(duì)內(nèi)分泌治療的抵抗性相關(guān)[5]。

2 HER-2與胃癌的關(guān)系

2.1 HER-2在胃癌中的試驗(yàn)證據(jù)

自Sakai K等于1986年首次描述HER-2過表達(dá)于胃癌后，針對(duì)HER-2過表達(dá)于胃癌的研究也掀開了新篇章。HER-2基因擴(kuò)增及過表達(dá)于胃癌患者的分布范圍較廣，而大量研究提示與臨床預(yù)后有關(guān)，從而為靶向治療提供可能。Shuyi Wang等[6]回顧性分析涉及多個(gè)研究的已發(fā)表的4342例關(guān)于HER-2過表達(dá)的患者資料顯示HER-2過表達(dá)于3.9%～51.1%的胃癌病例，并與患者年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤分化程度及TNM分期相關(guān)，15份研究中的6份研究單因素分析提示her-2/neu是總生存率的負(fù)面參數(shù)，造成HER-2陽性率范圍較大的原因可能為沒有統(tǒng)一的、科學(xué)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法及主觀等因素。Her-2全國協(xié)作組織[7]針對(duì)中國人的大宗病例的前瞻性研究和回顧性研究顯示在中國人胃癌HER-2蛋白過表達(dá)率為11.9%，基因擴(kuò)增率為14.8 %，其中腸型胃癌HER-2蛋白過表達(dá)率和和基因擴(kuò)增率均顯著高于混合型和彌漫型胃癌，高、中分化腺癌的過表達(dá)率和基因擴(kuò)增率均顯著高于低分化型，與Lauren分型結(jié)果相符，而檢測(cè)的HER-2基因擴(kuò)增與HER-2蛋白過表達(dá)有較好一致性，提示HER-2蛋白的過表達(dá)和HER-2基因擴(kuò)增參與胃癌的演進(jìn)，與胃癌的上述臨床病理參數(shù)有關(guān)，也是患者預(yù)后參考指標(biāo)之一。INT-0116/SWOG9008Ⅲ期臨床試驗(yàn)[8]共納入559例患者，以評(píng)估HER-2基因擴(kuò)增與過表達(dá)患者術(shù)后放化療帶來的益處，F(xiàn)ISH檢測(cè)胃癌標(biāo)本HER-2基因增殖為10.9%（28/258）,其中觀察組為13.5%（17/126），而治療組為8.3%（11/132），HER2擴(kuò)增和組織分型有關(guān)（28例HER2陽性中有27例為腸型胃癌，P＜0.001）,而和性別、年齡、種族、解剖部位、腫瘤分級(jí)等無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于只接受手術(shù)治療的患者,HER2擴(kuò)增患者的中位DFS為11月，OS為22月，而HER2未擴(kuò)增患者的DFS和OS則分別提高到17月和24月，提示HER2基因擴(kuò)增的患者并未從單純的放、化療中獲益，相反，沒有HER2擴(kuò)增或過表達(dá)的患者從放化療中獲得益處（具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），該研究提示HER2基因擴(kuò)增能影響患者對(duì)術(shù)后放化療藥物的反應(yīng)，結(jié)合在TOGAⅢ期隨機(jī)試驗(yàn)中，一線化療藥物聯(lián)合Trastizumab的HER-2陽性患者能在無進(jìn)展生存和總生存率上獲益，從而支持患者能從化療藥物聯(lián)合曲妥珠單抗等靶向性藥物的治療中獲益，而Trastizumab運(yùn)用于臨床也能在一定程度上改善患者的臨床結(jié)局。眾所周知，胃癌的不良預(yù)后因素與胃癌的病理分期、腫瘤部位、組織學(xué)類型、生物學(xué)行為（浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等）等相關(guān)，而HER-2過表達(dá)于胃癌患者，研究提示HER-2與這些臨床病理指標(biāo)相關(guān)，也提示針對(duì)HER-2過表達(dá)的藥物也有可能是治療胃癌的方案之一。結(jié)合考慮乳腺癌HER-2過表達(dá)者的單克隆抗體赫賽汀已進(jìn)入臨床應(yīng)用，并為患者帶來較好的臨床獲益的例子，我們也可以思考HER-2過表達(dá)的胃癌患者是否也能從赫賽汀等靶向治療中獲得益處。值得欣慰的是目前針對(duì)HER-2過表達(dá)于胃癌的深入研究及胃癌治療的藥物亦處于臨床試驗(yàn)階段，已期能為臨床提供更多臨床參考依據(jù)，為胃癌患者帶來更多治療選擇。

2.2Trastizumab在胃癌中的抗腫瘤效應(yīng)

曲妥珠單抗（Trastizumab，herceptin赫塞?。┦?998年FDA批準(zhǔn)上市的第一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，它可與這一受體的細(xì)胞外域直接結(jié)合而影響生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞，同時(shí)還可以下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡及通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性殺滅腫瘤細(xì)胞。大量研究證實(shí)，曲妥珠單抗可延長(zhǎng)原發(fā)性中轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌患者的生存率。曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌患者的有效性促使研究者開始探索它在HER-2陽性的其他類型的癌癥患者，包括胃癌患者的抗腫瘤效應(yīng)，在Herceptin聯(lián)合化療藥物的體外癌株試驗(yàn)[9]中觀察到根據(jù)HER-2在NCI-N87胃癌細(xì)胞株和SK-BR-3乳腺癌細(xì)胞株中表達(dá)水平的不同，Herceptin聯(lián)合阿霉素在除了YBC-3細(xì)胞株外的癌株中觀察到協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，聯(lián)合順鉑在NCI-N87癌株中觀察到協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，聯(lián)合紫三醇在YBC-3中觀察到協(xié)同效應(yīng)，而Herceptin聯(lián)合5-FU在所用癌株中均出現(xiàn)了拮抗效應(yīng)，Herceptin單獨(dú)使用在體外癌株中沒有觀察到影響細(xì)胞生長(zhǎng)等效應(yīng)，而在聯(lián)合抗腫瘤藥物后，其通過阻斷下游信號(hào)通路來抑制細(xì)胞生存和藥物抵抗基因表達(dá)來達(dá)到協(xié)同效應(yīng)。

2.3 貝伐單抗在胃癌中的抗腫瘤效應(yīng)

貝伐單抗是人源化的抗VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）的單克隆抗體，可與VEGFA（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體）特異性結(jié)合，阻斷其與受體相互作用，產(chǎn)生抗腫瘤血管的多種效應(yīng)，而血管生成在腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中具有重要作用，并與不良的臨床結(jié)局有關(guān)，HER2傳導(dǎo)的信號(hào)能下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，而VEGF是腫瘤血管生成的關(guān)鍵[10]，在體外抑制瘤試驗(yàn)中，Trastuzumab抗聯(lián)合VEGF-Trap阻斷VEGF和HER2有一定的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，比單用其中一種治療，聯(lián)合治療會(huì)出現(xiàn)更少的腫瘤細(xì)胞增殖、更多的細(xì)胞凋亡和降低腫瘤血管密度，提示二者聯(lián)合有協(xié)同效應(yīng)，首次證實(shí)在HER2陽性的胃癌中，比起單一阻滯，聯(lián)合阻滯HER2和VEGF信號(hào)會(huì)獲得更大的抑制效應(yīng)[11]。而在臨床試驗(yàn)中，亦提示貝伐單抗有類似效應(yīng)，AVAGAST隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)[12]共納入774例病例，以評(píng)估貝伐單抗聯(lián)合化療藥物作為一線治療方案與血漿VEGF-A之間關(guān)系，HER2陽性表達(dá)率為14%，對(duì)比低水平的患者，具有高水平VEGF-A的患者有OS提高趨勢(shì)，而且在血漿高水平VEGF-A的非亞洲區(qū)域患者能夠從貝伐單抗治療中在OS和PFS上獲益，而在納入研究的亞太地區(qū)病例有低水平的VEGF-A趨勢(shì)，也未觀察到上述從貝伐單抗中獲益的證據(jù)。在AVAGAST試驗(yàn)中也同時(shí)發(fā)現(xiàn)血漿VEGF-A在轉(zhuǎn)移性胃癌患者中是一種極差的預(yù)后因素，提示聯(lián)合貝伐單抗能為患者獲益。TOGA試驗(yàn)[13]是第一個(gè)評(píng)估Trastuzumab聯(lián)合化療藥物治療HER-2陽性的進(jìn)展期胃癌和胃食管結(jié)合部癌效果的隨機(jī)臨床Ⅲ期試驗(yàn)，共納入24個(gè)國家的122個(gè)研究中心，Trastuzumab聯(lián)合化療藥物組的中位OS為13.8月，而使用化療藥物對(duì)照組的中位OS為11.1月，中位PFS為6.7月對(duì)5.5月，Trastuzumab聯(lián)合化療藥物組的總體反應(yīng)率為提高到47.3%，而化療藥物組總反應(yīng)率為34.5 %，聯(lián)合Trastuzumab細(xì)胞的毒副作用實(shí)質(zhì)上并未增加，常見3/4級(jí)不良事件主要為中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、疲乏、貧血、體重減輕、血小板減少、粘膜炎癥等，但仍可接受，TOGA試驗(yàn)表明，Trastuzumab可以考慮作為HER-2陽性的胃癌（GC）或胃食管結(jié)合部癌（GEJC）治療的選擇治療方案。在國外，美國FDA和歐洲EMA已批準(zhǔn)Trastuzumab用于治療HER2陽性的胃癌（GC）或胃食管結(jié)合部癌（GEJ）。

2.4 與胃癌相關(guān)的其他治療途徑

隨著對(duì)HER-2在胃癌的研究越來越深入，以及對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識(shí)，包括幽門螺桿菌及siRNA等的研究也證實(shí)與HER-2過表達(dá)于胃癌有關(guān)。已證實(shí)幽門螺桿（Helicobacter pylori，HP）為胃癌的高危因素之一，并在HER-2陽性的胃癌患者中，HP陽性的患者具有較差的預(yù)后[14]；而使用siRNA可以抑制VEGF和HER-2的表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖分化，同時(shí)還可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，故siRAN也可以作為胃癌治療的新方向[15]。

3 小結(jié)與展望

隨著對(duì)HER-2等分子機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)及Trastuzum-ab運(yùn)用于臨床，為臨床治療帶來更多選擇方案，同時(shí)也帶來了新的問題有待進(jìn)一步研究:①目前并無統(tǒng)一的、科學(xué)的、能廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)篩選方法等，從而導(dǎo)致研究之間出現(xiàn)不統(tǒng)一的結(jié)論，為進(jìn)一步研究帶來不少阻力；②在使用EGFR靶向抑制劑后，腫瘤細(xì)胞能通過上調(diào)AXL或失去ECadherin獲得耐藥性[16]，從一方面可以解釋并不是所有HER-2過表達(dá)的胃癌患者均能從靶向治療中獲益，同時(shí)也提示胃癌的HER-2機(jī)制是否與其他信號(hào)通路相關(guān)，如Notch1[17]及MMPs等[18]；③AVAGAST試驗(yàn)[12]的研究顯示亞太地區(qū)患者與非亞太地區(qū)患者在VEGF-A上表達(dá)有不同的趨勢(shì)，從而從靶向治療中獲得并不理想的療效，考慮到胃癌有較大異質(zhì)性，提示針對(duì)中國地區(qū)胃癌患者，需進(jìn)一步研究其HER-2表達(dá)及能否從Trastuzumab等靶向治療中獲益。

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（2014-10-13收稿）

作者投稿系統(tǒng)http∶//xb.lzmc.edu.cn/

R735.2

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.02.027

楊大學(xué)（1985-），男，研究生，住院醫(yī)師，E-mail：380609005@qq.co m