嚴(yán)思佳綜述，艾小紅，賀修勝審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南衡陽421001）

SIRT1的功能及其在胃癌中的表達(dá)研究進(jìn)展

嚴(yán)思佳綜述，艾小紅，賀修勝審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南衡陽421001）

胃腫瘤/病理學(xué)； 基因； 預(yù)后； 乙酰化作用； 綜述

Sirtuin家族是酵母染色質(zhì)沉默信號(hào)調(diào)節(jié)因子 2（silent information regulator 1，SIRT2）的同源物，已發(fā)現(xiàn)其可延長(zhǎng)酵母生命周期[1]。Sirtuin家族是由 SIRT1~ SIRT7共7個(gè)成員組成，這些成員都有特定亞細(xì)胞定位[2]。SIRT1是Sirtuin家族中最有特點(diǎn)的一個(gè)，其他與衰老、代謝、能量限制，基因轉(zhuǎn)錄沉默、腫瘤的形成等有關(guān)，并通過對(duì)多種非組蛋白及組蛋白賴氨酸殘基進(jìn)行去乙酰化修飾來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。SIRT1屬于煙酰胺（NAD+）依賴的Ⅲ類組蛋白去乙酰酶Sirtuin家族，SIRT1的去乙酰酶目標(biāo)不僅限于組蛋白[3]，還作用于多種蛋白、腫瘤因子[4]。SIRT1引起組蛋白去乙?；图谆?，促進(jìn)CpG島的甲基化，抑制轉(zhuǎn)錄，腫瘤抑制蛋白的去乙酰化。SIRT1通過阻止腫瘤細(xì)胞的衰老和凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和再生，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及耐藥過程中起到了重要作用。

1 SIRT1 的結(jié)構(gòu)和特征

人類的SIRT1編碼基因位于染色體10q22.1，基因長(zhǎng)度為33000 bp，編碼的蛋白質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量為120000。SIRT1蛋白分布在細(xì)胞核中，由500個(gè)氨基酸殘基組成，第363位的組氨酸是其去乙酰酶化的必需基團(tuán)[5]。煙酰胺、sirtinol、cambinol是SIRT1的抑制劑，白黎蘆醇、櫆皮素是其啟動(dòng)劑。

2 SIRT1 生理功能

2.1 SIRT1作用于脫乙?；图谆揎椪{(diào)控組蛋白 SIRT1對(duì)相關(guān)組蛋白有脫乙?；饔茫@些蛋白包括H1組蛋白26位點(diǎn)賴氨酸（H1K26Ac），H3組蛋白9位點(diǎn)賴氨酸（H3K9Ac）和H4組蛋白16位點(diǎn)賴氨酸（H4-K16Ac）[6]。SIRT1對(duì)組蛋白的脫乙?；饔门c其促進(jìn)甲基組蛋白甲基化有密切關(guān)系。促進(jìn)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1的催化結(jié)構(gòu)域去乙?；笤黾悠涿富钚裕瑢?dǎo)致H3K9三甲基化水平增加[7]。此外，SIRT1和PCR4復(fù)合體的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2結(jié)合，間接調(diào)控H3K27和H1K26的甲基化[8]。

2.2 SIRT1通過非組蛋白的脫乙酰基來調(diào)控腫瘤細(xì)胞 SIRT1調(diào)控非組蛋白脫乙?；哪繕?biāo)基因分為以下三組：（1）轉(zhuǎn)錄因子：p53、E2F1、HIC1、FOXO、BCL6、Rb、TAF68、PGC18、PGC1a、p73、雄激素受體、NF-κB、HDAC4等[9-10]；（2）DNA修復(fù)蛋白：Ku70、Mre11-Rad50-Nbs1（MRN）；（3）信號(hào)因子：內(nèi)皮一氧化氮合成酶與Smad7。通過直接結(jié)合和脫乙酰基p53、FOXO1、FOXO3、E2F1、BCL6、TAFi68，SIRT1抑制p53、FOXO1、FOXO3、E2F1和RNA聚合酶。SIRR1的抑制劑cambinol作用于BCL6表達(dá)的Brukitt淋巴瘤細(xì)胞能夠?qū)е录?xì)胞凋亡，這一凋亡過程被認(rèn)為與BCL6與p53的超乙?；嚓P(guān)。

2.3 SIRT1與DNA修復(fù) SIRT1在DNA修復(fù)和維持基因組的穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用，具體來說，SIRT1-/-胚胎比野生型胚胎顯示更多的染色體畸變和受損的DNA修復(fù)[11]。SIRT1在雙鏈斷裂與Sir2p組蛋白修復(fù)酶相似，誘導(dǎo)斷裂處的表觀遺傳學(xué)改變引起染色質(zhì)的重飾[12]。

與DNA修復(fù)直接密切聯(lián)系的是Ku70，其在雙鏈斷裂時(shí)通過非同源性末端結(jié)（nonhomologous end joining，NHEJ）對(duì)DNA修復(fù)[13]。Ku70主要位于細(xì)胞核，然而參與DNA修復(fù)的小片段位于胞質(zhì)，這些小片段主要是對(duì)細(xì)胞凋亡的監(jiān)控。啟動(dòng)DNA修復(fù)，Ku70對(duì)多種賴氨酸乙?；?，引起Ku70的Bax蛋白分離，Bax蛋白從胞質(zhì)移位到線粒體外膜，促進(jìn)凋亡啟動(dòng)。SIRT1對(duì)Ku70去乙?；?，阻止Bax蛋白移位到線粒體，抑制凋亡過程的啟動(dòng)，誘導(dǎo)依賴Ku70的DNA修復(fù)[14]。

SIRT1也參與單鏈DNA的損傷修復(fù)，通過核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair，NER）途徑修復(fù)紫外線損傷的DNA。紫外輻射刺激著色性干皮病組蛋白（xerodermapigmentosum group A，XPA），核苷酸切除修復(fù)的核心蛋白。XPA與SIRT1結(jié)合，引起減少XPA乙?；竭@是NER通路發(fā)揮最佳功能的通路[15]。

2.4 SIRT1抑制細(xì)胞衰老、分化、凋亡，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成、血管舒張 SIRT1高表達(dá)來調(diào)控組蛋白的去乙?；?、組蛋白甲基化、啟動(dòng)子甲基化、抑制腫瘤轉(zhuǎn)錄抑制因子，如p53、FOXO、E2F1、Rb、BCL6、Ku70、Smad7，抑制細(xì)胞凋亡。但SIRT1并不總是抗凋亡。NF-κB在管理衰老、增殖和炎癥的基因表達(dá)中起到關(guān)鍵作用，SIRT1對(duì)NF-κB去乙酰化，調(diào)制DNA的結(jié)合和轉(zhuǎn)錄活動(dòng)[16]。SIRT1通過對(duì)FOXO1的去乙?；?，阻礙內(nèi)皮細(xì)胞的衰老、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、血管芽出、血管分支形成和血管形成[17]。

3 SIRT1 在腫瘤形成過程的相關(guān)性

SIRT1在腫瘤形成過程具有雙面性。SIRT1作為腫瘤抑制因子，通過抑制炎性反應(yīng)和多級(jí)致癌因素。相反地，SIRT1也能刺激腫瘤多種生長(zhǎng)機(jī)制，如阻遏腫瘤抑制因子的啟動(dòng)、啟動(dòng)癌基因蛋白類和發(fā)展有利于腫瘤生存的微環(huán)境[18]。研究發(fā)現(xiàn)，使用SIRT1的抑制劑能增加FOXO1的去乙?；蛦?dòng)基因的轉(zhuǎn)錄。SIRT1通過遏制FOXO1的啟動(dòng)，在前列腺癌癥發(fā)生發(fā)展中高表達(dá)[19]。SIRT1在卵巢漿液性腺癌的高表達(dá)與卵巢癌的分化、轉(zhuǎn)移和侵襲有密切關(guān)系[20]。SIRT1在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及惡性程度呈正相關(guān)，其主要通過SIRT1對(duì)抑癌基因p53去乙?；?，使細(xì)胞繞過p53介導(dǎo)的凋亡而繼續(xù)存活[21]。在胃癌、肝細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌中，SIRT1也是比正常組織的表達(dá)高[22-27]，有研究發(fā)現(xiàn)SIRT1在人類皮膚腫瘤中呈現(xiàn)低表達(dá)[28]。

4 SIRT1 在胃癌中的表達(dá)及意義

諸多研究表明，SIRT1高水平往往與胃癌TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵襲及其增殖狀態(tài)相關(guān)，并最終與患者預(yù)后相關(guān)。研究證實(shí)，在胃癌中SIRT1的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有密切關(guān)系。SIRT1陽性組標(biāo)本的生存率較陰性組低。Ki-67在SIRT1陽性組表達(dá)高于在陰性組[26]。在胃癌中DBC1和SIRT1呈負(fù)相關(guān)，二者在胃癌進(jìn)展過程和預(yù)后指標(biāo)中有關(guān)[24]。眾所周知，DBC1抑制SIRT1通過直接的蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用，從而促進(jìn)p53介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29]。DBC1直接結(jié)合到催化結(jié)構(gòu)域和抑制SIRT1的脫乙酰酶活性，然后提高p53的高度乙?；瑥亩种频蛲鯷30]。張波等[31]發(fā)現(xiàn)，SIRT1和P55IK在胃癌細(xì)胞里明顯高表達(dá)，與其TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，二者在胃癌組織存在共表達(dá)，且表達(dá)強(qiáng)度呈正相關(guān)性。

5 SIRT1 與EM T在胃癌中的表達(dá)及意義

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）是上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的一種生理病理現(xiàn)象，參與許多病理過程。EMT在胃癌的發(fā)生發(fā)展及侵襲與轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色。

最新研究證明，SIRT1調(diào)節(jié)EMT在腫瘤中的轉(zhuǎn)化作用，如人乳腺表皮細(xì)胞中，EMT誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，同時(shí)SIRT1是高表達(dá)的[32]。相反的，SIRT減少ZEB1的表達(dá)，ZEB1是EMT誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，然而在EMT的發(fā)生進(jìn)程中E-鈣黏蛋白表達(dá)下調(diào)。E-鈣黏蛋白水平降低可以引起細(xì)胞黏附力的下降、細(xì)胞侵襲力增強(qiáng)、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[32-33]。SITR1在EMT相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到重要作用。SIRT1的低表達(dá)能增加細(xì)胞和細(xì)胞間的黏附力，減少腫瘤細(xì)胞的侵襲力。此外，異位表達(dá)SIRT1增強(qiáng)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞的SIRT1的遷移，預(yù)示SIRT1可促進(jìn)細(xì)胞遷移。EMT與SIRT1聯(lián)合作用在胃癌中促進(jìn)腫瘤的侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后診斷，有效的治療靶點(diǎn)需進(jìn)一步求證。

6 展 望

SIRT1、NAD+依賴的組蛋白脫乙酰酶在很多生理病理過程中起到重要作用。已證實(shí)，SIRT1通過對(duì)多種蛋白的脫乙酰作用與凋亡、DNA修復(fù)和代謝。SIRT1也參與腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，但是對(duì)于SIRT1在腫瘤進(jìn)程中是起抑制還是促進(jìn)作用仍有爭(zhēng)議。SIRT抑制炎性反應(yīng)和促癌轉(zhuǎn)錄因子的活性。此外，SIRT1有助于保護(hù)基因穩(wěn)定。SIRT1在前列腺癌、肝細(xì)胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和結(jié)直腸癌中是高表達(dá)，在膀胱癌、惡性膠質(zhì)癌中是低表達(dá)。SIRT1在胃癌中高表達(dá)，通過許多腫瘤因子來調(diào)控胃癌的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后。EMT在腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲中起到重要作用。SIRT1與EMT的關(guān)系在前列腺、乳腺癌中已證實(shí)有正相關(guān)，而二者對(duì)胃癌的關(guān)系仍需進(jìn)一步證實(shí)。SIRT1與EMT是評(píng)價(jià)胃癌的預(yù)后和篩選高危轉(zhuǎn)移患者的指標(biāo)，并可以作為有效的治療靶點(diǎn)。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.018

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1009-5519（2015）09-1329-03

2014-10-10

2015-01-05）

嚴(yán)思佳（1989-），女，湖南永州人，碩士研究生，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床研究；E-mail：981284924@qq.com。

艾小紅（E-mail：1163504926@qq.com）。