陳曉麗，陳 秀

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經內科，四川 瀘州 646000)

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心房顫動的腦卒中風險評估研究進展

陳曉麗，陳 秀

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經內科，四川 瀘州 646000)

心房顫動是臨床常見的心律失常之一，其最嚴重的并發(fā)癥是缺血性腦卒中。心房顫動患者腦卒中風險評估在臨床診療中有著至關重要的作用，成為目前研究熱點。筆者結合近年來國內外研究成果及多項權威指南對心房顫動的腦卒中風險評估方法進行綜述。

心房顫動；腦卒中；風險評估

心房顫動(atrial fibrillation，AF)簡稱房顫，是目前臨床常見的心律失常之一，其發(fā)生率隨著人口老齡化的突出及心血管疾病發(fā)病率的升高而升高。缺血性腦卒中是房顫主要栓塞性事件，屬最嚴重的并發(fā)癥，多系左心房血栓栓子脫落，從而引起腦動脈栓塞所致[1]。與非房顫相關腦卒中相比，房顫相關腦卒中具有病情重、醫(yī)療費用高、高致殘率和高致死率的特點。目前對高危的房顫患者主要使用抗凝劑預防卒中發(fā)生，故篩選出房顫腦卒中的高危人群，無論是對減少卒中發(fā)生還是減少抗凝劑所致出血發(fā)生都有重要的意義。因此，房顫患者腦卒中的風險評估至關重要。本文對目前卒中風險評估的應用、進展及存在的爭議做一綜述。

1 臨床危險因素評估

對房顫腦卒中臨床危險因素的檢出，有利于篩選出高危人群并及早進行干預。國內外對房顫患者臨床危險因素研究較多。早前便有學者對5項隨機對照試驗結果進行分析，發(fā)現：卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)病史、高血壓、糖尿病、高齡及心力衰竭與房顫腦卒中風險密切相關[2]，并且發(fā)現越來越多的臨床危險因素也參與房顫腦卒中風險的預測。其中卒中/TIA病史、高血壓、糖尿病等這些危險因素基本得以證實，故現就近年來存在一定爭議及最新研究熱點的一些臨床因素闡述如下。

1.1 年齡 年齡是一種不可控危險因素。不同年齡段患者，其卒中發(fā)病率、臨床表現、預后等都存在很大差異。已有研究顯示[3]，年齡>75歲的房顫患者發(fā)生卒中風險顯著提高，且隨著年齡增長卒中風險不斷增加，可能原因需綜合考慮動脈粥樣硬化、心房擴大、左心耳流速減慢等多種因素。但英國一項大樣本回顧性研究發(fā)現年齡≥65歲的患者腦血管及冠狀動脈疾病發(fā)病率增高，且隨年齡增長而不斷增長，可以理解為年齡作為一項危險因素其節(jié)點應定在65歲及以上[4]。同樣，Lip等[5]認為CHADS2評分低估了年齡預測卒中風險的作用，因而制定CHA2DS2-VASc評分時便將年齡劃分為65～74歲(記1分)及≥75歲(記2分)兩層。需要提出的是：即使高齡是房顫患者卒中明確的獨立危險因素，但隨著發(fā)病逐漸年輕化的趨勢，臨床醫(yī)師不能忽視青年房顫患者的卒中發(fā)生。國外一項調查發(fā)現[6]，年齡<45歲的腦卒中患者約45%患房顫。另外，青年患者受房顫影響更大，其所需住院時間及恢復時間均更長[7]，但此結論相關研究較少，有待大量樣本研究證實。

1.2 性別 既往研究認為，無論男性還是女性房顫患者發(fā)生卒中的風險都隨年齡增加而明顯增加，從而忽略性別差異的影響。后來有研究發(fā)現[8]，45～54歲的女性較同齡男性更易發(fā)生卒中，考慮原因包括口服避孕藥、雌激素水平變化、偏頭痛等，從而女性這一危險因素逐漸得到大家的重視。一項多國聯合的隊列研究以39 398例男性和44 115例女性房顫患者為研究對象，其結果發(fā)現女性發(fā)生卒中風險高于男性，且與抗凝藥的使用無關，故女性作為房顫腦卒中危險因素逐漸得到大家的認可。繼而2014年AHA/ASA制定了首部女性卒中預防指南，考慮這一特殊群體，其建議建立一套專門針對女性卒中的評分系統，強調女性這一重要因素在卒中的發(fā)病所起的作用[9]。

1.3 其他 類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一常見病、多發(fā)病。近年有研究發(fā)現RA患者房顫及卒中風險均增加，因此可能作為卒中風險評估的一種參考，但具體機理目前不明確[10]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是缺血性腦卒中的獨立危險因素，是目前研究熱點，且與房顫密切相關，可作為房顫腦卒中風險評估的指標之一[11]?？傊?，臨床危險因素對評估房顫腦卒中風險意義重大，且這些因素大多較易獲取，故臨床醫(yī)師在診療中對這部分患者要引起高度重視。

2 血清生物標志物評估

隨著醫(yī)學檢驗技術的飛速發(fā)展，各類血清生物標志物可用于臨床診療中對房顫腦卒中患者的風險評估。這些指標優(yōu)點在于能夠量化，在一定程度上改進卒中風險評估的不足。下面針對心臟、腎臟及炎性介質代表的標志物做一闡述。

2.1 B型尿鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP) BNP是心肌細胞合成的具有生物學活性的天然激素，主要在心室表達，同時也存在于腦組織中，其在心血管疾病中的應用較廣，是心臟標志物的主要代表之一。研究發(fā)現BNP可獨立預測房顫患者的左心耳血栓，從而預測腦卒中風險，而當BNP≤500 pg/mL時血栓存在的概率極小，患者左心耳血栓全部經食管超聲證實更具可靠性[12]，可能機理為患者的BNP水平與左心耳血流速度相關。NT-proBNP是proBNP裂解的非活性的N端碎片，大規(guī)模RE-LY試驗結果發(fā)現NT-proBNP較高的患者卒中風險遠高于NT-proBNP正常者，與房顫卒中事件獨立相關[13]。以上研究觀點均表明血漿BNP是重要的預測房顫腦卒中的生物標志物。

2.2 胱抑素C(cystatin C，CysC) 1983年Anastasi等首次在雞蛋清中分離純化得到高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，即CysC，可用于評價早期腎功能損害。慢性腎臟病(chronic kidney dielace,CKD)患者房顫發(fā)病率為7%～18%，較一般人群高，尤其接受透析治療者比例高達13%～27%，說明二者之間具有一定相關性[14]。CysC作為腎臟的代表物之一，其高水平直接與房顫的發(fā)生及卒中風險相關[15]。另外，國內一項研究將腎功能正常或輕度異常的腦梗死患者作為研究對象，發(fā)現血清CysC水平同樣與房顫相關，反之可通過檢測血清CysC來預測房顫患者卒中風險，而不考慮腎功能是否正常[16]。

2.3 C-反應蛋白(C-reaction protein，CRP) CRP是由肝臟生成的血漿蛋白，主要被當作急性期炎癥反應的指標，同時是腦梗死的始動因子之一，二者的相關性已得以證實。有研究表明高水平的CRP是房顫的獨立危險因素，在房顫患者中其水平高于一般健康人群，但與房顫類型無明顯統計學差異[17]。同樣高敏C-反應蛋白(hs-CRP)在房顫患者中水平較正常人群高，且與CHADS2分值呈正相關，考慮加入該評分系統后可能增加CHADS2評分的準確性，故可作為房顫卒中風險評估的客觀指標[18]。

2.4 其他血清生物標志物 如同型半胱氨酸、紅細胞壓積、紅細胞分布寬度及反映凝血功能的指標(如D-二聚體、纖維蛋白原等)等，都可能參與房顫腦卒中的風險預測，必要時將這些預測因子加入現有的評分系統，從而彌補其不足。

3 器械檢查評估

即使積極抗凝治療，我國房顫卒中發(fā)病率仍居高不下，住院腦卒中患者考慮病因為房顫栓塞者高達24.8%，其中年齡≥80歲者占32.86%[19]。此現狀不容樂觀，也間接說明臨床醫(yī)師診療工作中可能忽略了一部分高?；颊撸识喾矫嬖u估房顫腦卒中風險從而積極干預治療至關重要。目前，各種器械檢查如超聲心動圖(包括經胸壁、經食管)、頸部及雙下肢血管超聲、計算機斷層掃描、磁共振成像等從不同方面來預測卒中風險而逐漸廣泛應用于臨床。

3.1 經胸壁超聲心動圖(trans thoracic echocardiography，TTE) TTE在判定心臟結構、血流速度及左心室收縮功能(左室射血分數)等方面有實用價值，能直觀檢測左房大小、計算左室射血分數、左房應變和應變率等，且簡便易行，容易被患者接受。擴大的左房可導致房顫的發(fā)生和持續(xù)，也是血栓形成的場所。張學義等[20]通過TTE對房顫患者進行左心房檢查，認為左房面積增大是房顫患者缺血性卒中的獨立危險因素。國外一項針對房顫患者的前瞻性試驗發(fā)現[21]，所有患者都是在左心房增大的基礎上發(fā)生的腦卒中，特別是左房容積指數≥32 mL/m2(正常值<28 mL/m2)時。左室射血分數是TTE常規(guī)檢查指標，反映左心室的收縮功能，LVEF降低反映房顫患者腦卒中風險增加。CHA2DS2-VASC評分系統則以LVEF<40%(正常LVEF>55%)視為心力衰竭(記1分)，是房顫患者腦卒中的危險因素[5]。

此外，TTE其他相關指標如左室質量指數、左房應變和應變率及二尖瓣環(huán)速度等對評估房顫卒中風險可能也有幫助。LVEF與左房容積指數聯合應用還可判斷左心耳血栓情況，如LVEF比左房容積指數<1.5時預測左心耳血栓的特異度為55.6%，靈敏度達100%[22]，而LVEF及左房容積指數在正常范圍時則未發(fā)現左心耳血栓[23]，適用于有經食管超聲心動檢查禁忌證的患者。總之，TEE可用于房顫腦卒中的風險評估，是不可替代的一種檢查手段。

3.2 經食管超聲心動圖(trans esophageal echocardiography，TEE) TEE是經食管從心臟后方向前近距離探查其深部結構，避免了胸壁、廢氣等干擾因素，能清晰顯示左心房及左心耳圖像，并能發(fā)現該部位的血栓。左心耳血栓意味著心源性栓塞風險增加，應用TEE可早期篩選出房顫患者高危因素，使其得到更及時的治療，降低卒中風險。左房自發(fā)性顯影是TEE檢查中出現的動態(tài)云霧狀聲影，與左心耳血流速度降低有關，密集的自發(fā)顯影是房顫患者發(fā)生卒中的一個重要提示[24]。同樣，如左心耳深度、左心耳最大排空速度、復雜的主動脈斑塊等指標也因可能成為房顫患者卒中風險識別指標而逐漸受到重視。但TEE檢查中的左心耳口徑可能與房顫類型相關，卻不參與卒中風險的評估[25]。TEE較TTE提高了診斷的敏感性和可靠性，尤其對較小血栓更具優(yōu)勢，但TEE作為一種創(chuàng)傷性操作而在臨床應用有一定的局限性，故臨床上需合理選擇這2種檢查方法，力求個體化，最終達到盡量準確地評估卒中風險這一共同目的。

3.3 其他 除TTE、TEE外，CT、MRI也都是檢查左心耳血栓、主動脈斑塊、左房大小等指標的較好輔助檢查手段，此外，組織多普勒成像、三維TEE等新技術也被臨床用于檢查左心耳病變，從而全面評估相關風險。頸動脈及雙下肢動脈超聲可評價動脈粥樣硬化、斑塊形成，這些都是房顫腦卒中的危險因素。

4 卒中風險分層評估

卒中風險分層通過相關危險因素評估房顫患者并發(fā)腦卒中風險，根據得分判斷患者危險程度，從而選擇相應治療方案。目前應用最多的是經典的CHADS2方案和晚近開始使用的CHA2DS2-VASc方案，同一患者的評估結果因不同的危險分層方法可能不同，并且會影響治療策略。

4.1 CHADS2評分 2006年ACC/AHA/ESC房顫管理指南推薦CHADS2評分作為非瓣膜性房顫患者卒中風險評估分層方法，是目前較為常用的分層方案，根據充血性心衰 (1分)、高血壓病(1分)、年齡≥75歲(1分)、糖尿病 (1分) 和既往卒中或TIA病史 (2分)來計算得分，總分值在0～6分之間，0分為低危，1分為中危，≥2分為高危。將分值高低作為抗凝或抗血小板治療的參考，高危表示存在高卒中風險，應口服華法林抗凝治療；中危時口服抗凝或阿司匹林均可，但以口服抗凝藥物優(yōu)先；低危時口服阿司匹林或不予抗凝均可，但以不抗凝優(yōu)先。隨著臨床應用的深入，越來越多學者對CHADS2評分系統的預測效能提出了質疑，最具代表性的是Lip等[5]把不同年齡層次、血管疾病及女性因素首先提出來重新制定了一個新的評分系統，即CHA2DS2-VASc，彌補了CHADS2評分法的不足。

4.2 CHA2DS2-VASc評分 2010年ESC房顫治療指南推薦使用CHA2DS2-VASc 評分，在CHADS2評分基礎上增加了血管疾病、年齡65～74歲和女性3個危險因素 (各記1分 )，并將年齡≥75歲改為2分，總分值在0～9分之間，其分值高低與抗凝或抗血小板治療的對應關系與CHADS2評分類似。目前CHA2DS2-VASc評分在國內外應用均較廣。研究顯示[26]，CHADS2評分對低危患者的評估不夠細致，當CHADS2評分在0～1分的房顫患者腦卒中的發(fā)病率仍較高，故此時CHA2DS2-VASc評分可能更具卒中的預測價值，既可排除真正的低?；颊?，又能使患者得到及時的治療，故2014年美國ACCF/AHA/HRS房顫指南推薦使用CHA2DS2-VASc評分法；而CHADS2評分高危時，則二者區(qū)別不大。

需要指出的是，CHA2DS2-VASc方案較CHADS2評分系統具有以下幾個特點：(1)評分內容更加全面，將性別因素納入考慮范圍，年齡≥75歲、血栓病史作為主要危險因素；(2)針對年齡區(qū)別對待，年齡65～74歲記1分，75歲及以上記2分；(3)抗凝適應證更廣泛，要求更嚴格[27]。故目前國外主要使用CHA2DS2-VASc方案評估卒中風險。國內有對比研究顯示2種評分系統優(yōu)劣比較一直存在爭議[28]。據產生背景分析，CHADS2評分是在抗凝起初階段產生，而CHA2DS2-VASC評分是在抗凝治療已達到一定水平的產物，故結合到我國抗凝現狀不理想及CHADS2方案自身的更簡便、更易掌握等優(yōu)點，CHADS2方案更適合在我國應用及在廣大基層醫(yī)院推廣。2014年加拿大房顫管理指南也提出CHADS2評分仍作為評估腦卒中風險的主要依據。但無論何種說法，應用時2種方案沒有絕對的取代，仍需要個體化對待。另外，房顫患者的卒中風險是不斷變化的，故需要定期進行評估。

5 總結與展望

結合以上觀點，隨著房顫發(fā)病率的增加，要加強檢測卒中風險的力度，從而對降低房顫并發(fā)癥及減輕家庭和社會的精神、經濟負擔均十分重要。臨床醫(yī)師在診療工作中可運用不同方法從不同方面來預測房顫患者卒中風險，且某些預測方法在一定程度上也存在相關性，如有研究表明臨床危險因素聯合CRP有助于排除房顫患者在TEE檢查中出現的自發(fā)性回聲增強的情況，特別是對低-中危患者[29]。目前CHADS2及CHA2DS2-VASc系統雖然是應用較廣泛的評分系統，但仍存在不足，當評分為低危時，還需結合臨床相關其他危險因子篩查出需要抗凝治療的患者。總之，房顫腦卒中患者的栓子來源是多因素的，故無論是臨床危險因素還是生物標志物，是相關器械檢查還是風險分層評估，對于評價一個房顫患者的卒中風險，都不能完全獨立，而是相輔相成，共同作用，并且還有更多的評估方法需要我們去發(fā)現，以期達到最理想的效果。

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陳秀，706665270@qq.com

R541.7+5

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.002

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20151113.1340.050.html

2015-04-09)