徐 艷，唐興江

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

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·綜 述·

急性腦梗死后應(yīng)激性高血糖的研究進(jìn)展

徐 艷，唐興江

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

糖尿病高血糖為導(dǎo)致腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)非糖尿病患者急性腦梗死后可能出現(xiàn)應(yīng)激性血糖升高，發(fā)生率高，對腦梗死的預(yù)后有重要影響。本文就急性腦梗死后出現(xiàn)的應(yīng)激性高血糖的概念、發(fā)病機(jī)理、高血糖對腦梗死預(yù)后的影響以及防治措施加以綜述。

急性腦梗死;；應(yīng)激性高血糖；發(fā)病機(jī)理；防治措施

糖尿病高血糖為導(dǎo)致腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)非糖尿病患者急性腦梗死后可能出現(xiàn)應(yīng)激性血糖升高，發(fā)生率可達(dá)36%以上[1-2]，對腦梗死的預(yù)后有重要影響。本文就急性腦梗死后出現(xiàn)的應(yīng)激性高血糖的概念、發(fā)病機(jī)理、高血糖對腦梗死預(yù)后的影響以及防治措施加以綜述。

1 腦梗死后應(yīng)激性高血糖的概念和梗死分型特點(diǎn)

應(yīng)激性高血糖是指既往無糖尿病病史，機(jī)體受應(yīng)激作用后引起的血糖升高。目前對應(yīng)激性高血糖的血糖水平?jīng)]有明確的標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者認(rèn)為至少兩次測得空腹血糖(至少8 h內(nèi)無任何熱量攝入)≥6.9 mmol/L，隨機(jī)血糖(1 d內(nèi)任意時(shí)間，無論上一次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量)≥11.1 mmol/L，即可認(rèn)為是應(yīng)激性高血糖[3]。現(xiàn)普遍認(rèn)為空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)為≥7.0 mmol/L，2次空腹血糖在6.1～<7.0 mmol/L時(shí)為空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)，隨機(jī)血糖在7.8～<11.1 mmol/L時(shí)為糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)。腦梗死后出現(xiàn)血糖升高有很多原因，可能為既往患有糖尿病或糖耐量減低，腦梗死發(fā)生前未明確診斷，也可能為非糖尿病患者腦梗死后引起的應(yīng)激性血糖升高。國外學(xué)者對腦卒中患者3個(gè)月的糖胰島素卒中試驗(yàn)(GIsT)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在既往未明確糖尿病診斷的患者中，21%患有糖尿病，37%存在IGT，僅42%患者腦卒中前血糖正常[4]。為明確是否是腦卒中后應(yīng)激性高血糖，臨床上可行糖化血紅蛋白檢測及患者病史加以區(qū)別[5]。腦卒中后應(yīng)激性高血糖者糖化血紅蛋白值正常，糖化血紅蛋白的值越低發(fā)生卒中后應(yīng)激性高血糖的風(fēng)險(xiǎn)就越低，糖尿病患者及糖耐量異常者糖化血紅蛋白值升高。腦梗死后應(yīng)激性高血糖者隨著病情穩(wěn)定及時(shí)間推移(2周左右)血糖可逐漸恢復(fù)到正常水平[6]。曾俠林等[7]對腦梗死后應(yīng)激性高血糖及梗死分型的研究發(fā)現(xiàn)腦梗死類型與腦梗死后應(yīng)激性高血糖有關(guān)：完全前循環(huán)梗死組高血糖發(fā)生率最高(58.2%)，其次為腔隙性腦梗死組(24.5%)和后循環(huán)梗死組(22.5%)，部分前循環(huán)梗死患者高血糖發(fā)生率最低(17.3%)。閆西茹等[8]對應(yīng)激性高血糖對急性腦梗死患者臨床預(yù)后的影響分析研究結(jié)果提示：腦梗死后應(yīng)激性高血糖組入院時(shí)神經(jīng)功能缺損評分較正常血糖組高，且高血糖組以大病灶腦梗死占多數(shù)(86.7%)，正常血糖組占48.3%。但尹媚[6]對腦梗死合并糖尿病組及合并應(yīng)激性高血糖組發(fā)生腦梗死類型頭顱CT檢查統(tǒng)計(jì)結(jié)果是2組無顯著性差異。

2 腦梗死后應(yīng)激性高血糖的發(fā)病機(jī)理

腦梗死后出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖的發(fā)病機(jī)理有很多可能性，目前比較認(rèn)可的機(jī)理有：(1)腦梗死后腦組織缺血缺氧，下丘腦調(diào)節(jié)功能受損，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，引起皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素等兒茶酚胺物質(zhì)生成增多，糖代謝紊亂，血糖非特異性升高，這是腦梗死后應(yīng)激性高血糖發(fā)生的最主要原因。鞏林靜等[9]對腦梗死急性期皮質(zhì)醇的研究顯示：應(yīng)激性高血糖組第1天、第10天血皮質(zhì)醇的含量比糖尿病組及正常血糖組的皮質(zhì)醇均增高，其機(jī)理可能是腦梗死后腦水腫引起側(cè)腦室受壓、腦組織移位，使下丘腦受刺激，從而引起皮質(zhì)醇分泌增加。動態(tài)監(jiān)測血糖水平，腦梗死后空腹血糖明顯升高，隨著腦梗死病情的好轉(zhuǎn)，血糖水平也逐漸降至正常，支持腦梗死后血糖升高與急性應(yīng)激具有相關(guān)性。(2)在腦梗死期間，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，胰島素生物學(xué)效應(yīng)減低，機(jī)體對胰島素敏感性降低，胰島素相對不足，刺激機(jī)體胰島素代償性分泌增加，同時(shí)胰島素受體數(shù)量減少或胰島素受體結(jié)構(gòu)功能改變，誘導(dǎo)胰島素抵抗，血糖不能被機(jī)體較好地利用，從而升高血糖[10]。(3)腦梗死后患者腦水腫可刺激下丘腦及垂體對生長激素等升血糖激素的分泌增加，生長激素可以拮抗胰島素的降血糖作用，抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)脂肪分解和糖異生，升高血糖[11]。(4)急性腦血管病時(shí)腦干缺血壞死，導(dǎo)致腦干的糖調(diào)節(jié)中樞可能受到影響，導(dǎo)致糖代謝失衡，也可進(jìn)一步影響下丘腦激素的分泌，引起血糖升高[12]。(5)應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)、一氧化氮(NO)等的大量釋放，可對細(xì)胞造成損害，可使兒茶酚胺、 胰高血糖素等升血糖激素分泌增加，并介導(dǎo)胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖升高[13]。(6)杜亞蘆等[14]對腦梗死患者急性期發(fā)生高血糖的危險(xiǎn)因素分析的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：收縮壓及血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)是腦梗死應(yīng)激性高血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下炎性反應(yīng)的結(jié)果。

3 高血糖對腦梗死的影響

在高血糖對腦梗死的影響中，有研究顯示，血糖中度升高可減少腔隙性腦梗死的梗死面積，有利于腔隙性梗死的神經(jīng)功能恢復(fù)，但對于非腔隙性腦梗死患者因血糖水平逐漸升高可降低其有利因素，腦梗死的嚴(yán)重程度、梗死面積的大小、預(yù)后情況與血糖水平呈正相關(guān)[15]。(1)急性期腦梗死患者，機(jī)體空腹血糖顯著升高，葡萄糖進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，激活醛糖還原酶，造成神經(jīng)纖維軸索和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)滲透壓發(fā)生改變，Na+-K+-ATP酶活性下降，水鈉潴留，引起細(xì)胞水腫壞死，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的進(jìn)一步不可逆損傷[16]。(2)同時(shí)血糖升高可促進(jìn)血管基底膜的非酶促糖基化反應(yīng)的發(fā)生，機(jī)體糖基化終末產(chǎn)物堆積，增加細(xì)胞內(nèi) NADPH+/NADP+的比例，NADP+可促使前列腺素G2轉(zhuǎn)化為前列腺素H2，并引起大量氧自由基生成，加重腦細(xì)胞損傷[17-18]。(3)腦梗死患者多合并有脂質(zhì)代謝紊亂，低密度脂蛋白增加，高血脂可引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，加重炎性反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)。高血糖狀態(tài)下，可引起低密度脂蛋白氧化，糖化的低密度脂蛋白被巨噬細(xì)胞吞噬后轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞，在血管壁內(nèi)附著，加速動脈粥樣硬化，加速腦血管病并發(fā)癥形成，影響預(yù)后。(4)腦梗死后腦組織缺血缺氧，在高血糖狀態(tài)下葡萄糖發(fā)生無氧酵解，乳酸生成增多，細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，血管通透性增加，血腦屏障被破壞，增加自由基生成，致缺血再灌注損傷，加速缺血半暗帶腦組織的死亡，擴(kuò)大梗死面積，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損。有研究表明[19]，腦梗死患者在入院后4周進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評定，血糖升高組的神經(jīng)功能基本痊愈率明顯低于血糖正常組，進(jìn)一步證實(shí)非糖尿病的急性腦梗死患者的血糖升高水平與腦梗死病灶大小和神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失程度成正比。(5)高血糖可引起血液黏滯度明顯升高，微小血管發(fā)生彌散性損害，減少舒血管因子NO的生成，引起血管痙攣收縮，影響腦梗死區(qū)域內(nèi)血液循環(huán)，血液黏滯度增高使梗死區(qū)側(cè)支循環(huán)血流緩慢，加重腦缺血損傷，導(dǎo)致梗死面積增大[20]，腦梗死后應(yīng)激性血糖升高幅度越大，腦梗死程度越嚴(yán)重，預(yù)后越差[21]。(6)興奮性氨基酸介導(dǎo)的毒性作用是高血糖加重神經(jīng)元損傷的另一途徑。對大鼠腦缺血后高血糖實(shí)驗(yàn)研究中，可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外興奮性氨基酸明顯升高，興奮性氨基酸主要是谷氨酸堆積，可以活化突觸后谷氨酸受體，特別是 N-甲基-D-天(門)冬氨酸受體，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，線粒體被破壞或腫脹，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。(7)高血糖可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血小板聚集，激活纖溶系統(tǒng)，增加腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化。馬艷霞等[22]對腦梗死后應(yīng)激性高血糖研究顯示：應(yīng)激性高血糖組入院后神經(jīng)功能損傷較嚴(yán)重，溶栓后24 h的NIHSS評分、90 d 的MRS評分均高于正常血糖組，出血轉(zhuǎn)化率大于正常血糖組。(8)腦梗死患者長期臥床，高血糖可直接損害補(bǔ)體功能，降低粒細(xì)胞黏附、趨化、吞噬作用和細(xì)胞殺傷能力，從而降低機(jī)體的免疫防御能力，導(dǎo)致腦梗死患者感染的發(fā)生率增加和器官功能發(fā)生障礙，而感染及器官功能不全又可加重應(yīng)激性高血糖，二者之間形成惡性循環(huán)，可進(jìn)一步加重病情，影響腦梗死患者的預(yù)后。

4 腦梗死后應(yīng)激性高血糖的防治措施

對腦卒中急性期血糖變化及其與預(yù)后的關(guān)系的研究表明,入院隨機(jī)血糖≥8 mmol/L是影響腦卒中預(yù)后的獨(dú)立因素[23]。目前對腦梗死后高血糖的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，尚無統(tǒng)一定論。美國心臟協(xié)會及卒中協(xié)會指出卒中后24 h內(nèi)血糖持續(xù)升高(>7.8 mmol/L)者預(yù)后差，應(yīng)對卒中患者嚴(yán)格控制血糖[24]；美國糖尿病學(xué)會2008年版指南認(rèn)為對于重癥患者應(yīng)該進(jìn)行胰島素治療使血糖<7.0 mmol/L，并且盡量接近 6.1 mmol/L；歐洲卒中組織建議血糖>10 mmol/L 時(shí)，需進(jìn)行胰島素干預(yù)降糖治療[25]；中國腦卒中防治指南推薦急性卒中患者血糖應(yīng)控制在8.3 mmol/L 以下。結(jié)合相關(guān)研究結(jié)果及指南意見，腦梗死后血糖控制在6.1～10.0 mmol/L之間是相對安全的，在這個(gè)范圍中可減輕其對腦組織損傷，避免低血糖的發(fā)生，又不致于減低血糖而使缺血腦組織的能量代謝發(fā)生障礙，從而可以改善預(yù)后，爭取神經(jīng)功能的早期康復(fù)，降低致殘率及病死率。2009年美國內(nèi)分泌學(xué)會及美國糖尿病學(xué)會就血糖管理問題發(fā)布了聯(lián)合聲明，對血糖水平>10.0 mmol/L的危重患者應(yīng)早期積極使用靜脈胰島素降糖治療，同歐洲卒中組織的降糖意見一致。因此，當(dāng)隨機(jī)血糖>10.0 mmol/L時(shí)需進(jìn)行降糖治療，將血糖控制在6.1～10.0 mmol/L之間。謝琰臣[26]認(rèn)為早期胰島素治療可以通過調(diào)節(jié)血糖、上調(diào)細(xì)胞外抑制性神經(jīng)介質(zhì)r-氨基丁酸水平、降低NO的神經(jīng)毒性、減輕Ca2+超載、清除自由基等方面起到調(diào)節(jié)血糖及神經(jīng)保護(hù)作用。同時(shí)胰島素有抗炎、抑制血小板聚集、擴(kuò)血管、抑制蛋白質(zhì)分解、刺激必需氨基酸的合成等作用，可以減輕應(yīng)激作用對機(jī)體的不利影響、改善腦梗死的預(yù)后、預(yù)防腦梗死的再發(fā)。對于腦梗死后應(yīng)激性高血糖患者，在治療腦梗死的同時(shí)，早期積極地使用胰島素降糖治療是一個(gè)重要且關(guān)鍵的治療手段，同時(shí)避免使用糖水及糖皮質(zhì)激素等升血糖藥物。因應(yīng)激性高血糖可以通過加重腦組織內(nèi)乳酸堆積，增加自由基形成和興奮性氨基酸的產(chǎn)生等多種途徑加重缺血性腦損傷。我們可以通過干預(yù)這些不利因素來減輕腦組織的損傷，早期應(yīng)用抗自由基藥物如依達(dá)拉奉、抑制興奮性氨基酸產(chǎn)生的藥物、胰島素降糖、抗血小板聚集等藥物加強(qiáng)治療，改善腦梗死預(yù)后。

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徐艷,501914485@qq.com

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A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.001

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20151113.1337.030.html

2015-04-27)