李博科 王東文

·綜述·

膀胱癌特異性核基質(zhì)蛋白-4在膀胱癌研究中的進(jìn)展

李博科 王東文

膀胱癌是我國(guó)泌尿外科臨床上最常見的惡性腫瘤。根據(jù)腫瘤對(duì)膀胱壁的浸潤(rùn)深度，可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。近70%的患者為非肌層浸潤(rùn)性腫瘤，膀胱癌整體5年生存率可達(dá)77%，僅5.5%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。但由于膀胱癌具有較高的復(fù)發(fā)率，腫瘤惡性程度可伴隨復(fù)發(fā)、逐漸進(jìn)展等特點(diǎn)，使膀胱癌遠(yuǎn)期預(yù)后不佳[1]。低、中風(fēng)險(xiǎn)的膀胱癌患者在行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后1年分別有20%、40%的復(fù)發(fā)率，高風(fēng)險(xiǎn)患者復(fù)發(fā)率可達(dá)90%[2]。膀胱癌的早期診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)是治療的核心。長(zhǎng)期以來，膀胱鏡活檢一直作為早期診斷、術(shù)后隨診和預(yù)后監(jiān)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。為了提高無創(chuàng)檢測(cè)膀胱癌的水平，尿膀胱癌標(biāo)志物的研究受到了很大的關(guān)注，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)膀胱腫瘤相關(guān)抗原測(cè)定(BTAstat；BTAtrak)、核基質(zhì)蛋白(NMP)22、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)、免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)(ImmunoCyt)和熒光原位雜交(FISH)用于膀胱癌的檢測(cè)。多項(xiàng)研究顯示FISH技術(shù)具有較高的敏感性和特異性[3-6]，目前已有多種商品化的FISH試劑盒用于臨床。但對(duì)于有膀胱炎癥、結(jié)石、放療等病史者的尿液標(biāo)本，反應(yīng)性脫落細(xì)胞可能造成FISH結(jié)果的特異性降低[7]。Hajdinjak[8]選用FISH技術(shù)檢測(cè)尿液中脫落細(xì)胞染色體3、7、17和9p21的突變情況，Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)ISH診斷膀胱癌總體敏感度為72%，特異度為83%，ROC曲線下面積為0.867。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，F(xiàn)ISH檢測(cè)可用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)，其中9p21缺失可作為膀胱癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的敏感度為45.6%，特異度為85.3%[9]。然而，F(xiàn)ISH陽(yáng)性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一，對(duì)檢查員的技術(shù)要求高，檢查耗時(shí)較長(zhǎng)，且并非所有膀胱癌細(xì)胞的染色體都會(huì)呈現(xiàn)3、7、17或9p21的突變[10]。膀胱癌特異性核基質(zhì)蛋白-4(bladder cancer specific nuclear matrix protein-4, BLCA-4)是一種無創(chuàng)性、高敏感度、高特異度的膀胱腫瘤檢測(cè)指標(biāo)，具有廣闊的應(yīng)用前景，現(xiàn)對(duì)其在膀胱癌研究中的進(jìn)展作一總結(jié)。

一、BLCA-4的發(fā)現(xiàn)和生物學(xué)特性

核基質(zhì)是細(xì)胞核的框架，是細(xì)胞核內(nèi)除去核仁、核膜、核纖質(zhì)和染色質(zhì)以外的纖維蛋白網(wǎng)架體系。其主要成分為蛋白質(zhì)和RNA，功能除了維持細(xì)胞核形態(tài)以外，還參與基因轉(zhuǎn)錄加工、染色體的分配等重要的核內(nèi)反應(yīng)[11]。

NMP：1974年Berezney和Coffey[12]首先報(bào)道了NMP，NMP是細(xì)胞核的網(wǎng)狀骨架，約占全部核蛋白的10%，主要成分是纖維蛋白，不含脂質(zhì)、DNA和組蛋白。NMP在維持細(xì)胞核的形態(tài)結(jié)構(gòu)、染色體組裝、DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄等一系列活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。許多惡性腫瘤機(jī)體均發(fā)生NMP成分及結(jié)構(gòu)的變化，因此其可作為檢測(cè)惡變的指標(biāo)。NMP在不同的細(xì)胞及組織中，包括正常及腫瘤組織中顯示出一定的特征性及差異性[13]，這為篩選癌癥相關(guān)的特異性分子標(biāo)志物提供了可能。其中NMP22是美國(guó)FDA第一個(gè)批準(zhǔn)用于膀胱癌監(jiān)測(cè)的NMP，已經(jīng)在美國(guó)商品化應(yīng)用數(shù)年時(shí)間。但其檢測(cè)結(jié)果受血尿、尿路感染、尿液濃縮等因素影響較大[14]。隨著對(duì)NMP越來越多的研究，發(fā)現(xiàn)BLCA-4是具有潛在臨床應(yīng)用前景的膀胱腫瘤標(biāo)志物。

Getzenberg等[15]于1996年首次通過雙向凝膠電泳法，對(duì)17例膀胱癌患者的癌組織和正常人膀胱組織進(jìn)行對(duì)比研究分離出9種膀胱NMP，其中有6種僅在膀胱癌組織中表達(dá)，而在正常人膀胱組織中不表達(dá)，這6種膀胱癌NMP分別命名為BLCA-1、2、3、4、5、6。另外3種僅存在于正常的膀胱組織而癌組織中不表達(dá)，分別命名為BLNL-1、2、3。對(duì)膀胱癌細(xì)胞系253j、UMUC-2 和T24的研究發(fā)現(xiàn)，BLCA-1、2、3、4、6存在于3種癌細(xì)胞系中，僅BLCA-5不存在這些癌細(xì)胞系中。同樣BLNL-1、2、3也不存在上述膀胱癌細(xì)胞系中。NMP在細(xì)胞死亡后被釋放出來，以可溶性的復(fù)合物或片段(相對(duì)分子量為30 000左右)的形式存在于人的尿液中[16]，BLCA-4在正常膀胱組織中不表達(dá)而存在于膀胱癌組織中，所以尿中檢測(cè)出BLCA-4可以提示膀胱癌的存在。

二、BLCA-4在膀胱癌篩選和診斷中的研究

2000年Konety等[17]利用免疫印跡法檢測(cè)了12例病理結(jié)果確診為膀胱癌患者的癌組織、相鄰“正?！苯M織及11例病理結(jié)果排除膀胱病變的正常人膀胱組織中BLCA-4的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BLCA-4在膀胱癌患者癌組織及相鄰“正?！苯M織均有表達(dá)。12例膀胱癌患者的“正常”組織BLCA-4水平全部陽(yáng)性，癌組織中有9例陽(yáng)性(剩余3例在過度曝光后呈現(xiàn)低表達(dá))，11例正常人膀胱組織BLCA-4水平均未表達(dá)(在印跡分析中過度曝光也未表達(dá))。并且發(fā)現(xiàn)BLCA-4表達(dá)與腫瘤分期相關(guān)，然而再用ELISA檢測(cè)尿BLCA-4表達(dá)則與腫瘤分期沒有相關(guān)性。同時(shí)，他們用免疫測(cè)定法，分析了55例膀胱癌患者尿液樣本和51例正常人尿液樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)55例膀胱癌患者中有53例尿液中BLCA-4陽(yáng)性，靈敏度96.4%(95%置信區(qū)間：87.5%～99.6%)，51例正常人尿液中BLCA-4均為陰性，特異度100%(95%置信區(qū)間：93%～100%)。認(rèn)為BLCA-4存在于膀胱癌患者的癌組織和“正?！苯M織，并且BLCA-4是一項(xiàng)高敏感度、高特異度的膀胱癌尿液標(biāo)志物，可運(yùn)用于膀胱癌的篩選和早期診斷。

同年，Konety等[18]對(duì)51例正常對(duì)照受試者、55例膀胱癌患者和202例脊髓損傷患者的尿液通過免疫測(cè)定法檢測(cè)BLCA-4水平，評(píng)估了在脊髓損傷患者中BLCA-4水平與泌尿系感染、吸煙、留置尿管、膀胱炎的關(guān)系。結(jié)果表明51例正常對(duì)照者的尿液BLCA-4水平均低于臨界值(臨界值設(shè)為每微克蛋白13 OD)，55例膀胱癌患者中有53例尿液BLCA-4水平高于臨界值，202例脊髓損傷患者中有38例尿液BLCA-4水平高于臨界值。Konety等認(rèn)為尿液中BLCA-4水平的過表達(dá)有助于對(duì)普通人群和高危群體中進(jìn)行膀胱腫瘤的篩選和診斷，且尿液中BLCA-4水平與泌尿系感染、吸煙、留置尿管、膀胱炎均無相關(guān)性。

2010年，國(guó)內(nèi)孫忠全等[19]根據(jù)當(dāng)時(shí)已確定的BLCA-4的特異氨基酸片段序列：羥基端-EISQLNAGAC-氨基酸[17]，進(jìn)行多肽合成，將多肽用Imject Immunogen EDC Conjugation Kit耦聯(lián)KLH作為抗原，用雜交瘤細(xì)胞制備了BLCA-4單克隆抗體，利用得到的純化抗BLCA-4單克隆抗體檢測(cè)15例膀胱癌標(biāo)本，癌組織、癌旁組織、正常尿路上皮組織BLCA-4陽(yáng)性表達(dá)分別為14、13和0例，敏感度和特異度分別為93.3%和100%。由于檢測(cè)BLCA-4的抗體多為多克隆抗體，而單克隆抗體的制備將使BLCA-4的檢測(cè)結(jié)果更準(zhǔn)確，特異性更高，為進(jìn)一步研究提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

2011年，F(xiàn)eng等[20]為了探討B(tài)LCA-4在檢測(cè)我國(guó)漢族膀胱癌患者尿液的可行性，對(duì)我國(guó)漢族79例膀胱癌患者、31例尿路感染患者和29例正常對(duì)照者的尿液通過ELISA法逐一分析，結(jié)果顯示尿液BLCA-4水平在膀胱癌組顯著高表達(dá)且高于其他兩組，其表達(dá)水平與年齡、性別、生長(zhǎng)模式無關(guān)，敏感度為97.37%，特異度為100%，并且發(fā)現(xiàn)BLCA-4水平在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者中要高于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者。同時(shí)利用免疫組化法檢測(cè)53例膀胱癌組織、24例病理正常的癌旁組織和15例正常對(duì)照膀胱組織標(biāo)本的BLCA-4水平，腫瘤組織中BLCA-4有較高得分的染色，癌旁組織有41.67%發(fā)現(xiàn)BLCA-4陽(yáng)性，中國(guó)漢族正常膀胱組織中BLCA-4水平均為陰性。Feng等認(rèn)為BLCA-4存在于患者的組織和尿液中，通過檢測(cè)尿液BLCA-4水平診斷膀胱腫瘤是一種高靈敏度、高特異度的檢測(cè)方法，故BLCA-4在中國(guó)漢族膀胱癌人群中也有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

2014年，Xia等[21]通過檢索PubMed、EmBase(涵蓋1974年至今)和CBM(涵蓋1966年至今)數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，共有7篇文獻(xiàn)納入，納入研究對(duì)象877例，其中病例組312例，對(duì)照組565例，所有納入研究均使用ELISA法進(jìn)行BLCA-4的測(cè)定，結(jié)果顯示BLCA-4檢測(cè)的敏感度為0.85(95%置信區(qū)間：0.81～0.88)，特異度為0.97(95%置信區(qū)間：0.95～0.98)，擬合BLCA-4的SROC曲線下面積為0.980 6，表明尿BLCA-4水平的檢測(cè)可以作為一種快速、簡(jiǎn)便、無創(chuàng)的膀胱癌篩查方法。

為了探討B(tài)LCA-4在浸潤(rùn)性膀胱癌血液中的表達(dá)情況，王曉鵬[22]采用 ELISA 法檢測(cè) BLCA-4在實(shí)驗(yàn)組(72 例浸潤(rùn)性膀胱癌患者的血液、尿液和膀胱組織)、對(duì)照組(包括 78 例前列腺增生患者的血液、尿液和膀胱組織，44 例體檢正常者和 34例泌尿系結(jié)石患者的血液和尿液)中的水平及表達(dá)情況。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組浸潤(rùn)性膀胱癌患者尿液中BLCA-4含量中位數(shù)為1.593，增生組含量為0.319，結(jié)石組含量為0.238，正常組為0.194 ，浸潤(rùn)性膀胱癌患者尿液中BLCA-4 蛋白含量顯著高于其他3組(P<0.05)；而實(shí)驗(yàn)組浸潤(rùn)性膀胱癌患者血清中BLCA-4含量中位數(shù)為5.808，增生組、結(jié)石組、正常組血清中BLCA-4的含量分別為5.718、5.076、4.995，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

榜樣的力量是無窮的，宋市長(zhǎng)也明白這一點(diǎn)。第一次工作會(huì)他就讓秘書通知到市政府所在地的鎮(zhèn)里去開，而且強(qiáng)調(diào)會(huì)議要有效率，要開短會(huì)。保證會(huì)議上午十點(diǎn)半就能結(jié)束，各位鄉(xiāng)鎮(zhèn)長(zhǎng)下午就能回到本單位開會(huì)落實(shí)會(huì)議精神。

三、BLCA-4在膀胱癌預(yù)后中的研究

2012年，Zhao等[23]研究評(píng)估了BLCA-4的組織表達(dá)與膀胱癌患者預(yù)后的關(guān)系，通過免疫組化法檢測(cè)了325例膀胱癌患者組織標(biāo)本BLCA-4水平，結(jié)果顯示254例(78.2%)表達(dá)陽(yáng)性，178例(54.8%)表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，發(fā)現(xiàn)BLCA-4的過表達(dá)與腫瘤的分級(jí)、分期密切相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與患者的性別、年齡、腫瘤大小及數(shù)目相關(guān)。使用Kaplan-Meier法和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估生存分析，多變量分析顯示BLCA-4是預(yù)測(cè)膀胱腫瘤患者總體生存率的獨(dú)立影響因子，其高表達(dá)導(dǎo)致了膀胱癌患者較差的預(yù)后。Zhao等認(rèn)為BLCA-4可能成為膀胱癌預(yù)后的重要標(biāo)志物。

為了進(jìn)一步研究BLCA-4在膀胱癌患者術(shù)后監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)中的意義，蔣民軍等[24]采用ELISA法，對(duì)20例無泌尿系統(tǒng)疾病史的健康志愿者、30例泌尿系統(tǒng)良性病變(如膀胱炎、前列腺增生、膀胱結(jié)石等)患者及30例病理診斷為尿路上皮癌的初發(fā)膀胱癌患者術(shù)前和術(shù)后1、6個(gè)月和1年尿液中BLCA-4的表達(dá)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，以450 nm波長(zhǎng)測(cè)量吸光度值，BLCA-4值>13.00 A/μg protein為臨界參考值，健康對(duì)照組尿液中BLCA-4表達(dá)值的中位數(shù)為0.97 A/μg protein，良性病變組尿液中BLCA-4表達(dá)值的中位數(shù)為2.19 A/μg protein，膀胱癌患者尿液中BLCA-4表達(dá)值的中位數(shù)為39.48 A/μg protein，膀胱癌組與健康對(duì)照組、良性病變組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而健康對(duì)照組和良性病變組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，膀胱癌組有2例術(shù)前均診斷為膀胱癌T1期，行經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子切除術(shù)，病理診斷分別為低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤和低分級(jí)尿路上皮癌，術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)尿液中BLCA-4表達(dá)均降至17 A/μg protein以下，而術(shù)后1年時(shí)尿液中BLCA-4表達(dá)值分別為98.52 A/μg protein和128.79 A/μg protein，較同期患者明顯升高，當(dāng)時(shí)影像學(xué)及膀胱鏡檢查均未見異常，術(shù)后15個(gè)月時(shí)經(jīng)膀胱鏡和影像學(xué)檢查證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)。故認(rèn)為BLCA-4可作為監(jiān)測(cè)膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的標(biāo)志物之一，先于膀胱鏡和影像學(xué)檢查預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，但需要加大樣本量及加強(qiáng)隨訪密度時(shí)間以獲得更有信服力的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。

2013年Ji等[25]通過PCR和焦磷酸測(cè)序法對(duì)血液中白細(xì)胞DNA的總體低甲基化測(cè)定，檢測(cè)是否與膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。312例膀胱癌患者和361名健康對(duì)照者入選實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示膀胱癌組的中位甲基化水平(75.7% 5mC)明顯低于對(duì)照組(79.7% 5mC)。初步探討了在人血液中白細(xì)胞DNA的BLCA-4重復(fù)區(qū)域的總體低甲基化水平，會(huì)增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，并提出了BLCA-4低甲基化對(duì)于膀胱癌預(yù)后不良的患者可能是有價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物。

四、BLCA-4作用機(jī)制及靶向治療的研究

為了研究BLCA-4的可能作用機(jī)制，F(xiàn)eng等[26]對(duì)53例膀胱癌患者組織標(biāo)本進(jìn)行了BLCA-4水平的免疫組化染色，探討了其與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)、IL-8、色素上皮衍生因子(PEDF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及血管性假血友病因子在膀胱癌表達(dá)的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)BLCA-4的表達(dá)與IL-1α、IL-8、VEGF、MMP-9存在正相關(guān)，與PEDF、TNF-α、MVD不存在相關(guān)性。結(jié)果表明，BLCA-4未必在膀胱癌的促血管生成機(jī)制中起作用，但會(huì)與IL-1α、IL-8、VEGF、MMP-9相互作用，提高腫瘤的發(fā)生和侵襲。

五、結(jié)論和展望

膀胱鏡活檢仍是膀胱癌診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但對(duì)于早期或肉眼不可見的病變易遺漏，導(dǎo)致疾病的進(jìn)一步發(fā)展，威脅患者健康及生活質(zhì)量。BLCA-4可作為腫瘤標(biāo)志物，以其高敏感性、高特異性、無創(chuàng)性用于普通人群和高危群體的篩選、早期診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)，彌補(bǔ)膀胱鏡檢查中漏診及有創(chuàng)的不足。

經(jīng)總結(jié)后發(fā)現(xiàn)BLCA-4的研究有以下幾方面值得關(guān)注：①BLCA-4在正常人膀胱組織中未見表達(dá)，在膀胱癌組織和癌旁組織可見表達(dá)，因此可作為膀胱癌分子診斷的良好靶標(biāo)。②BLCAs的其余成員在膀胱癌研究中的角色還不明確，有待進(jìn)一步研究。③尿液中BLCA-4檢測(cè)的可重復(fù)性和標(biāo)準(zhǔn)化建立還不完善。④膀胱癌患者術(shù)后灌注前后BLCA-4的表達(dá)變化未見報(bào)道。⑤研制基于BLCA-4的光敏劑，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)病變部位，提高術(shù)中膀胱腫瘤電切的質(zhì)量，盡可能完全清除腫瘤的原發(fā)病灶具有一定臨床研究前景。

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(本文編輯：熊鈺芬)

·THP專欄·

吡柔比星膀胱灌注評(píng)估腫瘤組織藥物濃度和暴露時(shí)間或療效的關(guān)系

〔ArakawaM, et al. Exp Ther Med,2011,2(5):901-905〕

本項(xiàng)研究評(píng)估蒽環(huán)類藥物吡柔比星(THP)TURBT術(shù)后即刻單次膀胱灌注用于治療淺表性膀胱癌時(shí)，局部組織中藥物濃度和暴露時(shí)間或療效的關(guān)系。

研究入組22例淺表性膀胱癌患者(中低危)經(jīng)單次膀胱灌注THP(30 mg)治療，間隔一定時(shí)間后檢測(cè)腫瘤組織和血液中THP的濃度。在膀胱癌腫瘤組織中可以檢測(cè)到不同濃度(范圍：2.3～125 μg/g組織)THP，而在血液中沒有檢測(cè)到THP。

在30 min內(nèi)，腫瘤組織中THP的濃度隨著暴露時(shí)間延長(zhǎng)而增加，而與腫瘤大小相關(guān)性小。TURBT術(shù)后腫瘤膀胱灌注THP，沒有發(fā)現(xiàn)組織濃度與預(yù)防術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)存在顯著的相關(guān)性。所有患者均沒有發(fā)現(xiàn)與THP治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如膀胱刺激征、局部毒性等。

本研究提示，對(duì)于淺表性膀胱癌患者，在膀胱灌注THP時(shí)，應(yīng)該考慮藥物暴露時(shí)間和腫瘤大小的影響。腫瘤組織藥物濃度隨著暴露時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，30 min達(dá)到最大濃度。

(深圳萬(wàn)樂藥業(yè)有限公司學(xué)術(shù)部摘譯)

030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

王東文，E-mail:urology2007@126.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2015.06.016

2015-06-16)