雙衛(wèi)兵 鄧欣

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前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療

雙衛(wèi)兵 鄧欣

骨組織由于其血供豐富及特殊生長微環(huán)境，在所有的器官系統(tǒng)中，骨骼是轉(zhuǎn)移性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，惡性腫瘤血行轉(zhuǎn)移時骨骼發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率僅次于肺和肝。骨轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是臨床嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的死亡率和致殘率高達(dá)20%和45%[2-3]。在泌尿系腫瘤中，前列腺癌、腎癌和膀胱癌經(jīng)常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移可發(fā)生在原發(fā)腫瘤診斷治療前、治療中或治療后。80%骨轉(zhuǎn)移在軀干骨的紅骨髓，按照轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，依次為椎體骨、盆腔骨、肋骨、頭顱骨、肱骨、股骨、胸骨、肩胛骨等。骨轉(zhuǎn)移骨破壞形式大多為溶骨性，少數(shù)為成骨性或混合性。成骨性骨轉(zhuǎn)移絕大多數(shù)來自于前列腺癌。

前列腺癌是男性發(fā)病率最高、病死率第2位的惡性腫瘤，具有明顯的嗜骨性轉(zhuǎn)移特征，70%的前列腺癌患者在疾病過程中會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移以異常隆起的成骨性表現(xiàn)為首要特征，可引起膠原降解和骨形成相關(guān)分子表達(dá)上調(diào)。同時，患者的溶骨性標(biāo)志物也有上調(diào)，提示破骨細(xì)胞也參與了成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移病灶的形成[4]。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移可伴有骨痛、癱瘓、貧血等并發(fā)癥，轉(zhuǎn)移灶局部的新生骨機械性能不良，易發(fā)生骨折，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的目的在于緩解骨轉(zhuǎn)移灶引起的疼痛，改善患者運動機能，防止骨相關(guān)事件(skeletal-related event, SRE)的發(fā)生。常用的治療方式有鎮(zhèn)痛治療、內(nèi)分泌治療、化療、放療、同位素治療、雙磷酸鹽類藥物治療、分子靶向治療等。

一、鎮(zhèn)痛治療

1.三階梯藥物鎮(zhèn)痛：目前臨床上應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥物多為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥，以嗎啡為代表的強阿片類藥加以其他輔助藥物能使大多數(shù)患者癌痛獲得滿意緩解?？焖凫o脈注射嗎啡可以緩解重度癌痛[5],但臨床上常常會有嗎啡耐藥。氟吡汀(Flupirtine)是一種非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥物，具有肌肉松弛和神經(jīng)保護(hù)作用。作為一種新型鎮(zhèn)痛藥，F(xiàn)lupirtine和阿片類藥物聯(lián)合使用具有良好的應(yīng)用前景。研究證實Flupirtine在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移時可以作為嗎啡鎮(zhèn)痛的有效輔助藥[6]。

2.硬膜外輸注法(椎管內(nèi)給藥)：椎管內(nèi)給藥系統(tǒng)(intrathecal drug delivery system, IDDS)適用于晚期癌痛口服嗎啡或其他全身途徑給藥鎮(zhèn)痛效果差或發(fā)生嚴(yán)重的全身用藥不良反應(yīng)的患者。接受椎管內(nèi)注射嗎啡治療后，患者生活質(zhì)量可大大提高，疼痛指數(shù)從10降到3.5[7]。目前，一種ω-芋螺毒素—來考諾肽(Leconotide)，具有毒性小、鞘內(nèi)注射安全、耐受性好等特點，且可以靜脈注射而不會產(chǎn)生嚴(yán)重的心血管毒性，更有利于患者接受IDDS治療[8]。

3.患者自控鎮(zhèn)痛：患者自控鎮(zhèn)痛技術(shù)(patient controlled analgesia, PCA)的最大特色是讓患者自己嘗試控制自身疼痛。它將傳統(tǒng)的一次性口服、肌注或靜脈給藥方式改為小劑量、分次給予，滿足了個體對鎮(zhèn)痛藥的需求。根據(jù)給藥途徑的不同可分為：①患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia, PCIA)；②患者硬膜外自控鎮(zhèn)痛(patient controlled epidural analgesia, PCEA)；③患者皮下自控鎮(zhèn)痛(patient controlled subcutaneous analgesia, PCSA)。國內(nèi)目前采用最多的是PCEA，PCEA較其他PCA方法能更好地控制疼痛，該技術(shù)使用PCA泵將小劑量阿片類藥物或與低濃度局麻藥配伍緩慢勻速注入硬膜外腔而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，該法可以在家庭中使用，是一種安全、有效的鎮(zhèn)痛手段[9]。

二、內(nèi)分泌治療

對于激素敏感型前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，內(nèi)分泌治療是主要的治療手段。目前主要采用最大雄激素阻斷療法(MAB)和間歇雄激素阻斷療法(ISA)。

MAB可以最大限度地阻斷雄激素對前列腺癌細(xì)胞的促生長作用，被認(rèn)為是晚期前列腺癌最好的內(nèi)分泌治療方式。具體治療方法：雙側(cè)睪丸切除或促黃體生成激素釋放激素(LHRH)類似物加非甾體類抗雄激素藥物(如氟他胺、比卡魯胺)。

ISA的治療理念基于間斷抑制雄激素后，存活的癌細(xì)胞得到雄激素補充后可正常分化，并恢復(fù)細(xì)胞的凋亡能力，從而延遲了雄激素非依賴細(xì)胞的進(jìn)展過程[10]。

三、化療

約有30%的晚期前列腺癌對內(nèi)分泌治療不敏感，而且激素敏感型前列腺癌患者經(jīng)12～18個月內(nèi)分泌治療后往往轉(zhuǎn)變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔?castrate resistant prostate cancer, CRPC)?；熕幬镌诟纳乒敲芏群鸵种妻D(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞增殖等方面有一定作用[11]，是CRPC骨轉(zhuǎn)移有效的治療手段?；熗ǔＥc同位素治療聯(lián)合應(yīng)用。

對于CRPC患者，可采用以多西紫杉醇為主的一線化療方案。研究證實，以多西紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案可以延長CRPC患者的生存時間[12]。

目前比較常用的化療方案有以多西他賽(docetaxel)為基礎(chǔ)的化療方案和以米托蒽醌(mitoxantrone)為基礎(chǔ)的化療方案。多西他賽治療失敗后的二線治療方案有：卡巴他賽(cabaztaxel)[13]、醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)+強的松、磷酸雌莫司汀(estramustine)+長春新堿(vinblastine)、磷酸雌莫司汀(estramustine)+VP16(etoposide)等。

四、放療

放射治療是骨轉(zhuǎn)移患者最常用的姑息治療手段，能有效地控制骨轉(zhuǎn)移灶并緩解疼痛、降低并發(fā)癥的發(fā)生。放療治療骨轉(zhuǎn)移緩解疼痛的機制尚不完全清楚?？赡艿脑蚴钦丈浜蟛≡畹目s小，減輕了骨膜和骨髓腔的壓力，使得疼痛緩解。但射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷不是唯一的機制。相當(dāng)一部分患者放療后48 h內(nèi)疼痛就可緩解，疼痛早期緩解的原因可能是射線對炎癥細(xì)胞的殺滅，局部炎性因子釋放減少。此外，放療對破骨細(xì)胞活性的抑制也是疼痛緩解的可能原因。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者近距離照射治療(包括短暫插植治療和永久性粒子種植)是禁忌，故而用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的放射治療按照射范圍來劃分可分為局部外照射和半身照射(half-body irradiation, HBI)，按治療療程長短來劃分可分為短療程的單次照射和相對長療程的多次照射。

1.局部外照射放療：外照射放療(external beam radiotherapy，EBRT) 主要用于骨轉(zhuǎn)移灶局限于一處或幾處的前列腺癌患者?？删徑夤寝D(zhuǎn)移瘤引起的疼痛，減少或消除鎮(zhèn)痛藥的使用，減少病理性骨折的發(fā)生，減輕腫瘤對脊髓的壓迫，明顯改善患者的生存質(zhì)量。但對延長總生存期(overall survival, OS)作用不大。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為放療會造成骨質(zhì)丟失，但事實上，放療還能使轉(zhuǎn)移灶再骨化。研究發(fā)現(xiàn)對于65%～85%的非骨折破骨性骨轉(zhuǎn)移患者，放療后會出現(xiàn)再骨化現(xiàn)象，而且絕大部分患者的骨化是成熟且分化良好的，和正常的成骨過程類似[14]。

有關(guān)骨轉(zhuǎn)移放射鎮(zhèn)痛的最佳照射劑量、分割方式文獻(xiàn)報道有較大分歧，目前無經(jīng)典的劑量-時間分割模式。目前常用的分割方案有以8 Gy/次的單次治療方案和以30 Gy/10次(3 Gy/次)、20 Gy/5次(4 Gy/次)等多次治療方案。多項隨機對照研究顯示低分割放療與常規(guī)放療的效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，單次方案與多次方案在疼痛緩解率上無明顯區(qū)別；單次方案治療后疼痛復(fù)發(fā)率較多次方案明顯增高，但單次方案從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度看要優(yōu)于多次方案[15-16]。

數(shù)據(jù)圖像引導(dǎo)立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT) 是一項新興的技術(shù)。與EBRT相比，SBRT能更好地控制骨轉(zhuǎn)移灶的相關(guān)疼痛和該部位的腫瘤[17]。近年來，SBRT在前列腺癌發(fā)生椎骨轉(zhuǎn)移時已經(jīng)被臨床所采用，但僅在少量的臨床指南中推薦使用SBRT治療局限性轉(zhuǎn)移。SBRT仍需要更多的臨床試驗加以驗證。

2.HBI放療：對于大部分骨轉(zhuǎn)移患者而言，放療的照射范圍通常為病灶局部，但如果病灶多發(fā)、患者預(yù)期生存時間較短，也可以采用HBI。

HBI主要被用于止痛劑無效，其他治療如內(nèi)分泌治療、化療、局部放療也無效的多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移疼痛劇烈的患者。HBI的照射范圍為上半身或下半身。HBI比局部分次照射效果好，疼痛復(fù)發(fā)少。但HBI有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放射性肺炎綜合征、低熱等不良反應(yīng)，故而限制了其在臨床上的廣范使用[18]。

五、同位素治療

2014版EAU指南建議：對于骨轉(zhuǎn)移性疼痛，應(yīng)早期行姑息治療，包括同位素治療。同位素治療主要用于廣泛性骨轉(zhuǎn)移引起的常規(guī)方法無法緩解的疼痛。該方法將親骨的同位素經(jīng)靜脈注入體內(nèi)，其與正常骨組織或非骨組織結(jié)合很少，絕大部分與骨轉(zhuǎn)移灶的骨組織相結(jié)合，并發(fā)射低能量的射線而起到治療的作用。對于緩解劇烈骨痛，同位素治療具有姑息治療的作用。雖然EAU指南強調(diào)了同位素有利于提高患者生存率，但對這類藥物如何使用卻沒有給出具體的建議。

理想的同位素應(yīng)特定靶向骨轉(zhuǎn)移病變中的腫瘤細(xì)胞而不影響周圍相鄰的骨髓[19]。多項臨床試驗已經(jīng)證明鍶-89(strontium-89,89Sr)和釤-153(samarium-153,153Sm)對于有癥狀的CRPC患者而言可有效控制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛[20]。這兩種發(fā)射β射線的同位素已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性CRPC。目前，臨床上應(yīng)用最多的是89Sr。與常規(guī)外放療相比，89Sr對CRPC的治療更為有效，其在骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的生物半衰期大于50 d，注射后一般7～20 d治療效果就顯現(xiàn)，緩解作用可維持1～15個月，且治療有效者重復(fù)治療仍然有效。但是由于具有較高的粒子射線能量，89Sr血液毒性較153Sm高[20]，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板減少[21]。

鐳-223(radium-223，223Ra) 治療是前列腺癌伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者的另一種選擇。在有兩處或多處骨掃描可見的轉(zhuǎn)移、但沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移證據(jù)的CRPC患者中，223Ra治療能改善OS和提供更好的生活質(zhì)量。即使患者的一般身體狀況不佳，也可以考慮選擇223Ra治療。223Ra發(fā)射α射線，α射線較β射線的穿透閾值小，在成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者中223Ra的骨骼吸收量是服用劑量的40%～60%，因此223Ra與其他核素相比在骨髓毒性方面有重大優(yōu)勢[22]。2012年美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)會議上公布的一項Ⅲ期臨床試驗表明：與安慰劑組相比，接受223Ra治療的伴有骨轉(zhuǎn)移CRPC患者的OS明顯延長[23]。

研究發(fā)現(xiàn)，同位素與其他藥物聯(lián)合亦有較好療效。與化療藥物聯(lián)合使用具有良好耐受性，能顯著改善骨痛癥狀并可增加OS[24-26]。與唑來膦酸聯(lián)合使用治療CRPC骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛也取得了很好療效[27]。

由于同位素通過腎臟排泄，故腎功能不全的患者應(yīng)慎用。此外，在治療過程中約10%～20%的患者出現(xiàn)骨痛加劇情況，這種現(xiàn)象被稱為骨痛閃爍[28]，這一現(xiàn)象與病灶的局部充血、腫脹有關(guān)，臨床上無需特殊處理，待局部反應(yīng)消退，疼痛就會減輕或消失。

六、雙膦酸鹽類藥物治療

雙膦酸鹽類是人工合成的，與骨細(xì)胞具有高度親和力的焦磷酸鹽類似物。雙膦酸鹽類包括不含氮類和含氮類兩種類型。它可抑制破骨細(xì)胞對骨小梁的破壞和溶解、阻止骨腫瘤誘發(fā)的骨溶解和骨吸收，通過抑制骨質(zhì)流失來緩解骨痛[29]。

唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽藥物，為含氮雙磷酸鹽，是目前抑制骨轉(zhuǎn)移和抗骨吸收的作用最強的雙膦酸鹽類藥物[30-31]。其被ASCO推薦為治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的一線藥物。唑來膦酸治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤病灶的機制可歸納為5個方面：①直接阻擋破骨細(xì)胞對骨的破壞；②抑制破骨細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡；③抑制破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細(xì)胞；④抑制腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動增強；⑤抑制破骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎性介質(zhì)。

唑來膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移時，聯(lián)合內(nèi)分泌治療[32]、化療[33]、放療[34]等可產(chǎn)生協(xié)同治療作用，而不良反應(yīng)無明顯差異。

唑來膦酸存在潛在腎毒性，使用時要注意患者腎功能情況。唑來膦酸的適當(dāng)使用是相對安全的，但長期使用也會帶來許多并發(fā)癥。FDA專家推薦方案：唑來膦酸4 mg每隔3～4周靜注1次，靜注時間至少15 min。臨床使用時不建議增加唑來膦酸的劑量及縮短靜注時間。

七、分子靶向和免疫治療

核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-kappa B, RANK)、核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, RANKL)、骨保護(hù)素(osteo-protegerin, OPG)系統(tǒng)，即RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)直接參與破骨細(xì)胞的活性及功能調(diào)節(jié)，是骨代謝的主要調(diào)節(jié)因子。破骨細(xì)胞的形成依賴于基質(zhì)細(xì)胞和骨母細(xì)胞分泌的巨噬細(xì)胞集落刺激因子和RANKL[35]。RANKL已被證明有助于骨質(zhì)破壞的惡性循環(huán)和腫瘤生長[36]。

狄諾塞麥(Denosumab, 舊稱AMG162)是結(jié)合并中和RANKL的全人源化的單克隆抗體，可抑制破骨細(xì)胞活性和生長。Denosumab與RANKL結(jié)合特異性高，對免疫系統(tǒng)及其他調(diào)節(jié)系統(tǒng)影響微弱，不會誘發(fā)針對調(diào)節(jié)蛋白的自體免疫反應(yīng)，且半衰期長、使用頻率少、應(yīng)用方便。由于抑制RANKL進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的活性，Denosumab在增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度方面較雙膦酸鹽更具優(yōu)勢。在減少前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE方面，Denosumab是唯一證明優(yōu)于唑來膦酸的藥物[37]。在腫瘤骨代謝正?；矫婧脱娱L這些患者疼痛惡化的時間方面，Denosumab亦優(yōu)于唑來膦酸。Denosumab的優(yōu)勢還在于能在破骨細(xì)胞成熟和開始骨吸收之前對其產(chǎn)生作用，而不像雙膦酸鹽只靶向作用于完全成熟的破骨細(xì)胞。此外，Denosumab還能減少化療誘發(fā)的急性期反應(yīng)，如發(fā)熱、肌肉痛和腎毒性等。

隨著對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移分子機制的了解不斷深入，一些新的靶向藥物或許能在未來更好地控制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛。研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑——達(dá)沙替尼(Dasatinib)可以刺激鼠原始成骨細(xì)胞骨形成的活性，減少成骨細(xì)胞產(chǎn)生的RANKL[38-39]。在前列腺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移模型中，Dasatinib可增加25%骨密度，與多西紫杉醇聯(lián)用治療效果更佳[40]。Dasatinib對CRPC伴有骨轉(zhuǎn)移患者SRE和OS影響的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。其他酪氨酸激酶抑制劑如Saracatinib、Bosutinib對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛相關(guān)的Ⅰ期臨床研究也正在進(jìn)行[41-42]。

此外，wnt信號通路抑制劑、β轉(zhuǎn)化生長因子信號通路抑制劑在治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中可能有作用[43-44]。

八、手術(shù)治療

手術(shù)治療的目的是減少體內(nèi)腫瘤負(fù)荷、減輕癥狀，防治病理性骨折，強化固定骨骼系統(tǒng)，盡早負(fù)重。常用的手術(shù)治療有腫瘤切除、骨水泥填塞、內(nèi)固定、外固定等。許多專家認(rèn)為只要掌握手術(shù)適應(yīng)證，選擇合適的術(shù)式，臨床上實現(xiàn)緩解患者疼痛、提高生活質(zhì)量、延長患者生命都是可能的。

1.椎弓根椎體射頻消融術(shù)和骨水泥椎體成形術(shù)：對接受過常規(guī)治療如放療、化療、內(nèi)分泌治療、鎮(zhèn)痛藥物等治療后仍有劇烈疼痛的椎體骨轉(zhuǎn)移患者，椎弓根椎體射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)以及椎體成形術(shù)等局部治療不失為臨床可選擇的治療方法之一。前列腺癌椎骨轉(zhuǎn)移接受椎體手術(shù)的患者術(shù)后疼痛、生存率、神經(jīng)壓迫癥狀均得到了改善。用骨水泥成形術(shù)聯(lián)合射頻消融治療骨轉(zhuǎn)移的疼痛也有很好的療效。在骨水泥注入前先行RFA產(chǎn)生消融所形成的血栓栓塞椎旁靜脈叢，可明顯減少骨水泥滲漏的機會，減少了相關(guān)的并發(fā)癥。同時骨水泥的注入增加了椎體的穩(wěn)定性，可以穩(wěn)定微小病理性骨折，防止SRE的發(fā)生。骨水泥聚合時產(chǎn)生的熱量可以阻斷痛覺傳遞，也有助于減輕疼痛[45]。

2.經(jīng)皮椎體成形術(shù)：經(jīng)皮椎體成形術(shù)是治療椎體病理性骨折的主要方法之一，并越來越受到臨床的接受和歡迎。椎體成形術(shù)可以在短時間內(nèi)緩解患者最為緊迫的癥狀問題，并且可在手術(shù)后長達(dá)6個月維持穩(wěn)定的癥狀改善。經(jīng)皮椎體成形術(shù)還可以減少鎮(zhèn)痛藥物的使用，改善患者的功能，預(yù)防和減少繼發(fā)的骨折[46]。對于老年人和一般狀態(tài)較差的患者，癥狀嚴(yán)重卻不具備接受傳統(tǒng)的外科手術(shù)的能力時，更具有臨床價值。

九、其他

對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者，常規(guī)建議每天補充鈣劑1 200～1 500 mg和維生素D 400～800 IU[47]。

四環(huán)素類藥物和聚乙烯亞胺在臨床上也用于治療惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移。但是對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移尚缺乏充分的臨床研究證據(jù)。

四環(huán)素類藥物是基質(zhì)金屬蛋白酶的超強抑制劑，而后者是骨轉(zhuǎn)移過程中降解酶的重要組成部分。并且四環(huán)素類藥物與骨組織中的羥基磷灰石具有高度親和力，故而其具有治療骨轉(zhuǎn)移病灶生物活性。但是四環(huán)素類在骨轉(zhuǎn)移瘤的靶向給藥體系的安全應(yīng)用備受爭議[48]。

聚乙烯亞胺水溶液含有大量正電荷，所以它能傳送帶負(fù)電荷的DNA。羥基磷灰石含有大量負(fù)電荷，它能與聚乙烯亞胺高效的結(jié)合。我國的研究人員[49]用白蛋白納米包裝聚乙烯亞胺來“遞送”重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白，這種靜電間的相互作用取得了較好的治療作用。但學(xué)術(shù)界對于聚乙烯亞胺是否具有細(xì)胞毒性存在較大爭議。

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(本文編輯：熊鈺芬)

030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科(雙衛(wèi)兵)；武警山西總隊直屬支隊衛(wèi)生隊(鄧欣)

雙衛(wèi)兵，E-mail:165305905@qq.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2015.06.018

2015-10-30)