孫曉燕，周麗娟，王曉飛，侯文靜，劉敏，王丹，井海云

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院1.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心；2.心血管內(nèi)科，鄭州 450007)

3例心房顫動(dòng)患者基因指導(dǎo)的華法林個(gè)體化用藥*

孫曉燕1，周麗娟1，王曉飛1，侯文靜1，劉敏2，王丹2，井海云2

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院1.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心；2.心血管內(nèi)科，鄭州 450007)

目的 利用基因檢測結(jié)果指導(dǎo)心房顫動(dòng)(房顫)患者的華法林個(gè)體化治療。方法 通過3例不同基因型房顫患者的華法林個(gè)體化治療過程，分析如何在臨床開展合理的基因指導(dǎo)個(gè)體化治療。結(jié)果 基因檢測指導(dǎo)的華法林個(gè)體化用藥，優(yōu)化了給藥方案，規(guī)避了嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。結(jié)論 藥師結(jié)合基因檢測的結(jié)果，用于個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，實(shí)現(xiàn)華法林個(gè)體化治療的目的。

華法林；心房顫動(dòng)；基因檢測；用藥，個(gè)體化

心房顫動(dòng)(房顫)導(dǎo)致心臟收縮不規(guī)律，易在心房內(nèi)形成血栓，這種心源性血栓是引起腦栓塞和外周動(dòng)脈栓塞的重要危險(xiǎn)因素[1]。華法林在房顫患者抗血栓治療中的重要地位已被多個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)所證實(shí)，并被寫進(jìn)各國房顫治療指南[2-4]。然而華法林存在寬泛的劑量個(gè)體差異，狹窄的治療窗和抗凝不當(dāng)所致的并發(fā)癥也困擾著臨床。藥物基因組學(xué)的研究證實(shí)[5]，維生素K環(huán)氧化物還原酶基因(VKORC1)和細(xì)胞色素P4502C9基因(CYP2C9)在華法林劑量個(gè)體差異中起到關(guān)鍵作用[6]。2005年，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)要求將VKORC1和CYP2C9 的基因檢測寫入華法林的說明書。因此，藥師在參與華法林的臨床治療中，應(yīng)建議醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行基因型檢測，并利用基因檢測結(jié)果，幫助醫(yī)師制定個(gè)體化的給藥方案，最終達(dá)到預(yù)期療效同時(shí)規(guī)避嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

1 臨床資料

例1，女，74歲。以“間斷心悸、胸悶20余年，再發(fā)加重1 h”為主訴入院。心電圖提示房顫并快速心室率，入院診斷：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，房顫，高血壓1級(jí)(極高危)?；颊哧嚢l(fā)性房顫，合并高齡、高血壓等多個(gè)栓塞危險(xiǎn)因素，CHADS2(congestive heart failure，hypertension，age>75y，diabetes mellitus，prior stroke and TIA)評(píng)分>2分，為口服華法林抗凝適應(yīng)證。

該患者高齡，體質(zhì)量較輕，臨床醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)對(duì)該患者給予華法林2.5 mg，po，qd。同時(shí)接受藥師建議對(duì)該患者進(jìn)行華法林藥物基因檢測。次日檢測結(jié)果得知患者代謝酶CYP2C9為突變純合子*3/*3，VKORC1-1639AA突變純合子，藥師根據(jù)公式[7]計(jì)算華法林使用劑量為每周2 mg(平均0.29 mg·d-1)，遠(yuǎn)低于普通人群的平均日劑量(2.5～3.0 mg·d-1)。藥師遂緊急聯(lián)系醫(yī)生監(jiān)測凝血國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)并調(diào)整治療方案?；颊呋A(chǔ)INR值為0.80，在首劑服用2.5 mg華法林的第2天，INR值為1.11；停藥2 d，從第4天起，將劑量調(diào)整為每2天服用0.625 mg，第10天INR值為1.56，仍不達(dá)標(biāo)。華法林加量為每2天0.625 mg和每2天1.25 mg交替服用，第20天 INR值2.01。

例2，女，67歲。以“胸悶乏力”為主訴入院。心電圖提示持續(xù)性房顫。既往有房顫史。入院診斷：冠心病，急性冠脈綜合征，持續(xù)性房顫。給予低分子肝素鈣5 000 U，ih，qd，美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd，華法林2.5 mg，po，qd，防止血栓形成。

患者口服華法林2.5 mg，qd，同時(shí)進(jìn)行基因型檢測。4 d后INR值為1.54，7 d后為1.71，INR值仍不達(dá)標(biāo)。基因型檢測結(jié)果示：患者代謝酶CYP2C9為野生型純合子*1/*1，VKORC1-1639AA突變型純合子，計(jì)算患者華法林的周劑量為21 mg(平均3.0 mg·d-1)。醫(yī)師依據(jù)INR值，結(jié)合檢測結(jié)果的推薦日劑量，華法林調(diào)整為3.125 mg·d-1。3 d后INR值2.10。出院時(shí)，華法林劑量維持3.125 mg·d-1，INR值控制在2.00～2.50。

例3，男，73歲。以“頭暈、言語不清伴左側(cè)肢體無力4 h余”為主訴入院。既往有腦梗死、高血壓病、冠心病和心房顫動(dòng)病史。心電圖提示為持續(xù)性房顫。入院診斷：腦梗死、冠心病和持續(xù)性房顫。

患者既往口服華法林5 mg，入院后維持以往劑量，2 d后復(fù)查INR值為1.11，未達(dá)標(biāo)，藥師建議患者行華法林基因檢測，醫(yī)師采納。次日檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者代謝酶CYP2C9為野生型純合子*1/*1，VKORC1-1639GG野生型純合子。藥師根據(jù)公式得出患者的華法林的周劑量為37 mg(平均5.290 mg·d-1)，建議華法林用量為5.625 mg·d-1，4 d后復(fù)查INR為1.17，仍未達(dá)標(biāo)。建議繼續(xù)加大華法林劑量至6.25 mg·d-1，密切監(jiān)測INR值，防止出血傾向，3 d后復(fù)查為1.65，7 d后復(fù)查為2.21。出院時(shí)華法林劑量維持6.25 mg·d-1，INR值控制在2.00～2.50。出院后，每兩周復(fù)查1次，INR值均控制在2.00～2.50。

2 討論

由以上3例患者的用藥可以看出，同是使用華法林，根據(jù)患者的基因型、身高、年齡、體質(zhì)量和合并用藥等因素計(jì)算出的華法林使用劑量相差很大。3例患者間的華法林劑量個(gè)體差異達(dá)13倍。3例患者間的非基因因素如年齡和并發(fā)疾病等因素相近，由于基因型的差異，華法林穩(wěn)定劑量間差別很大。基因型檢測對(duì)華法林個(gè)體化給藥方案制定的重要指導(dǎo)作用顯而易見。當(dāng)然，臨床還需要藥師綜合考慮各種因素，針對(duì)華法林的具體使用劑量結(jié)合INR值給出個(gè)體化用藥建議。例1的基因型是罕見的CYP2C9*3突變純合子，提示患者代謝華法林的能力很弱，如果按照醫(yī)師2.5 mg，qd經(jīng)驗(yàn)治療，該患者勢必發(fā)生嚴(yán)重的出血風(fēng)險(xiǎn)。基因型檢測及時(shí)篩出了這類對(duì)華法林極其敏感人群。藥師根據(jù)華法林的半衰期，建議停藥2 d。待首劑藥物消除后，從服藥準(zhǔn)確性和依從性方面綜合考慮，建議患者每2天四分之一片服用(國產(chǎn)華法林每片2.5 mg)，而后醫(yī)師結(jié)合INR值適當(dāng)增加服藥劑量，很快達(dá)到治療要求。例2，藥師根據(jù)患者基因型計(jì)算出使用華法林的日劑量為3 mg，醫(yī)師參照此方案給藥后，很快將華法林的劑量調(diào)整至治療所需劑量。例3，患者CYP2C9為野生型純合子*1/*1，VKORC1-1639GG野生型純合子，提示患者對(duì)華法林不敏感，并且代謝華法林能力強(qiáng)。藥師根據(jù)患者基因型計(jì)算出使用華法林的日劑量為5.29 mg，5.625 mg·d-1服用4 d仍不達(dá)標(biāo)。結(jié)合合并用藥，發(fā)現(xiàn)患者在服用利尿藥氫氯噻嗪。利尿藥通過減少血漿容量可導(dǎo)致凝血因子水平增加，減弱華法林的抗凝作用。藥師又通過詢問患者飲食習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)其喜歡進(jìn)食富含維生素K的綠葉蔬菜，通過攝入維生素K的增多，抵抗了華法林的抗凝作用。建議醫(yī)師加大華法林劑量，同時(shí)提醒患者固定自身的飲食習(xí)慣，結(jié)合INR值調(diào)整華法林為6.25 mg·d-1，達(dá)到預(yù)期治療效果。

2.1 華法林基因檢測的臨床實(shí)踐 華法林用于房顫的長期抗凝治療，國內(nèi)臨床醫(yī)師常規(guī)用法用量為2.5～3.0 mg·d-1，po，qd，特殊患者(高齡或并發(fā)有肝腎功能低下等)要酌情從更小劑量開始。很多學(xué)者對(duì)于華法林的合適初始劑量和相應(yīng)的出血風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)行了研究和探索[8-9]，可是探索的成果大多適用于華法林的常規(guī)劑量組(1.8～4.0 mg·d-1)患者。對(duì)于華法林大劑量組(>4.0 mg·d-1)和小劑量組(<1.8 mg·d-1)的患者，血栓栓塞和出血的風(fēng)險(xiǎn)比較高。

美國FDA和國內(nèi)的專家共識(shí)都明確指出，CYP2C9和VKORC1基因型的測定能幫助華法林初始劑量的選擇，有助于劑量的調(diào)整。但目前基因型的測定在臨床中僅作為華法林治療的輔助手段。醫(yī)師大多只有在多次調(diào)整INR值始終不達(dá)標(biāo)，或是調(diào)整劑量過程中INR值波動(dòng)太大感到困惑，或是面對(duì)高齡患者并發(fā)疾病較多、病情復(fù)雜時(shí)才會(huì)尋求于基因型測定這個(gè)強(qiáng)有力的工具，為后續(xù)調(diào)整劑量做參考。在本文3例中，醫(yī)師在患者開始服用華法林時(shí)都接受藥師建議進(jìn)行了基因型檢測?；颊哌z傳背景的明確，能有效規(guī)避經(jīng)驗(yàn)給藥可能造成的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)；能幫助醫(yī)師更快更好地調(diào)整華法林劑量，大大縮短治療周期，節(jié)約醫(yī)療成本；也能為醫(yī)師調(diào)整劑量消除困惑和后顧之憂。由此可見，華法林使用之初進(jìn)行基因型檢測很有必要，對(duì)臨床很有指導(dǎo)意義。

2.2 華法林個(gè)體化抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 目前，美國醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)已對(duì)華法林的藥學(xué)監(jiān)護(hù)制定了標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程[10]。臨床藥師在關(guān)注患者抗凝治療經(jīng)過的同時(shí)，應(yīng)注意華法林影響因素的監(jiān)護(hù)(包括藥物結(jié)構(gòu)和遺傳因素、藥物間的相互作用、食物、患者體質(zhì)和疾病狀態(tài)等)，同時(shí)加強(qiáng)患者的用藥教育和隨訪工作，有利于促進(jìn)華法林的安全、合理使用，提高治療效果[11-13]。藥師參與個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，尤其是結(jié)合基因檢測，能更好地保證患者的用藥安全。

臨床中還會(huì)出現(xiàn)華法林抵抗[14]的情況。一些專家認(rèn)為中國人群華法林抵抗的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)為6.0 mg·d-1比較合理[14]。例3華法林穩(wěn)定劑量為6.25 mg·d-1，可能存在華法林抵抗的情況。對(duì)于這類患者，通過個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，藥師能及時(shí)明確患者的遺傳背景并分析華法林抵抗的原因。醫(yī)師根據(jù)華法林抵抗原因能給予及時(shí)診斷處理。

臨床中房顫患者的病情非常復(fù)雜，患者的病理狀態(tài)和合并用藥等情況，都可能影響華法林的代謝和藥效的發(fā)揮。基因檢測為華法林個(gè)體化治療提供了強(qiáng)有力的保障，而且隨著新技術(shù)的研究應(yīng)用，華法林的計(jì)算方法也會(huì)更加完善。藥師應(yīng)充分利用這些工具，在個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，幫助醫(yī)師制定個(gè)體化的給藥方案，真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的目的。

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2014-09-04

2014-11-20

*鄭州市社發(fā)普通攻關(guān)項(xiàng)目(141PPTGG312)

孫曉燕(1986-)，女，河南鄭州人，藥師，碩士，從事臨床藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)研究。電話：0371-67690341，E-mail：sunxiaoyan868687@163.com。

井海云(1966-)，女，河南鄭州人，主任醫(yī)師，從事冠心病藥物規(guī)范治療研究。電話：0371-67690165，E-mail：brookelau@126.com。

R973.2；R541.75

B

1004-0781(2015)09-1169-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.012