郭曉敏，彭先芬

(湖北科益藥業(yè)股份有限公司，武漢 430205)

影響無(wú)菌制劑無(wú)菌保證水平的因素

郭曉敏，彭先芬

(湖北科益藥業(yè)股份有限公司，武漢 430205)

探討提高無(wú)菌制劑無(wú)菌保證水平的可行性對(duì)策，以完善產(chǎn)品的質(zhì)量保證體系，保證藥品的質(zhì)量、療效和用藥安全。根據(jù)無(wú)菌制劑的特殊性、無(wú)菌檢查方法的局限性、無(wú)菌保證水平、無(wú)菌產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)、無(wú)菌安全的保證要素幾個(gè)方面探討提高無(wú)菌安全水平的對(duì)策。注重?zé)o菌安全的保證要素，加強(qiáng)無(wú)菌制劑生產(chǎn)過(guò)程中的無(wú)菌控制是降低無(wú)菌制劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和保障藥品質(zhì)量的最有效的方法。

無(wú)菌制劑；無(wú)菌保證水平；無(wú)菌控制；質(zhì)量保證體系

藥品是特殊商品，關(guān)系到人們的生命安全?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good manufacturing practice，GMP)2010年修訂[1]附錄1無(wú)菌藥品第三條指出：“無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其他質(zhì)量特性，決不能依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)(包括無(wú)菌檢查)”。筆者從無(wú)菌制劑的特殊性、無(wú)菌檢查方法的局限性、無(wú)菌保證水平、無(wú)菌產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)、無(wú)菌安全的保證要素幾個(gè)方面探討提高無(wú)菌安全水平的對(duì)策，以完善產(chǎn)品的質(zhì)量保證體系，保證藥品的質(zhì)量、療效和用藥安全。

1 無(wú)菌制劑的特殊性

無(wú)菌物品是指物品中不含任何活的微生物，實(shí)際上無(wú)法證明產(chǎn)品中沒(méi)有活的微生物存在，因?yàn)閷?duì)于任何一批滅菌物品而言，絕對(duì)無(wú)菌既無(wú)法保證也無(wú)法用實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。一批物品的無(wú)菌特性只能通過(guò)對(duì)物品中活的微生物的概率低至某個(gè)可接受的水平來(lái)表達(dá)，即無(wú)菌保證水平[2](sterility assurance level，SAL)。實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，滅菌是指將物品中污染的微生物概率降至預(yù)期的無(wú)菌保證水平。最終滅菌物品微生物存活概率，即無(wú)菌保證水平不得高于10-6。無(wú)菌制劑的生產(chǎn)是一個(gè)完整的操作規(guī)則體系，若其中的任何環(huán)節(jié)被疏忽、被污染，那么其他環(huán)節(jié)雖是無(wú)菌操作，也將完全失去意義，都可能導(dǎo)致藥品生產(chǎn)不符合質(zhì)量要求。

2 無(wú)菌檢查法的局限性

無(wú)菌檢查法是根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》內(nèi)容而建立的一種檢查方法。若供試品符合無(wú)菌檢查法的規(guī)定，僅表明供試品在該檢驗(yàn)條件下未發(fā)現(xiàn)微生物污染。檢驗(yàn)結(jié)果只是基于“可能性”的判斷[3]，無(wú)菌檢查方法的局限性在于以下幾個(gè)方面。

2.1 培養(yǎng)液的質(zhì)量 無(wú)菌檢查所用的培養(yǎng)液只是針對(duì)真菌和細(xì)菌的檢驗(yàn)，對(duì)結(jié)果的判斷也是基于“是否在培養(yǎng)液中生長(zhǎng)”。

2.2 培養(yǎng)條件 研究表明，《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的微生物培養(yǎng)條件并不是許多細(xì)菌和真菌的最適生長(zhǎng)條件[4]。

2.3 實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證 微生物的生長(zhǎng)除了受培養(yǎng)液的質(zhì)量、培養(yǎng)條件(溫度、時(shí)間)，還要受檢品特性如檢品有無(wú)抑菌作用、供試品的處理方法及實(shí)驗(yàn)操作條件等因素的影響，因此要保證無(wú)菌檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性就必須對(duì)無(wú)菌檢查的方法進(jìn)行驗(yàn)證。

2.4 檢驗(yàn)數(shù)量 《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定無(wú)菌檢查是抽樣檢查，一般是從每批產(chǎn)品中抽取一定數(shù)量的單位產(chǎn)品組成樣本進(jìn)行無(wú)菌檢查，以此判斷整批產(chǎn)品是否符合無(wú)菌的要求。無(wú)菌產(chǎn)品的污染率(q)、無(wú)菌檢查的取樣量(n)以及無(wú)菌檢查通過(guò)的概率(p)之間的關(guān)系可以用如下數(shù)學(xué)公式表示：pn=(1-q)n。

當(dāng)固定污染率為0.1%，抽樣30瓶時(shí)通過(guò)無(wú)菌檢查的通過(guò)率為(1-0.001)30=97.0%，檢出染菌的概率為3.0%；抽樣100瓶時(shí)，通過(guò)無(wú)菌檢查的通過(guò)率為(1-0.001)100=90.5%，檢出染菌的概率為9.5%；抽樣1 000瓶時(shí)，通過(guò)無(wú)菌檢查的通過(guò)率為(1-0.001)1 000=36.8%，檢出染菌的概率為63.2%。當(dāng)固定30瓶取樣量，假定該產(chǎn)品的污染率為1.0%，通過(guò)計(jì)算，該批產(chǎn)品通過(guò)無(wú)菌檢查的通過(guò)率為74%；如果該產(chǎn)品的污染率為0.5%，則通過(guò)無(wú)菌檢查的通過(guò)率為86%。通過(guò)以上數(shù)據(jù)可以看出：樣本污染微生物的比例越低，抽樣樣本通過(guò)無(wú)菌檢查的通過(guò)率就越高，即使增大抽樣量也很難檢查出污染的部分。因?yàn)闊o(wú)菌檢查法是一項(xiàng)破壞性實(shí)驗(yàn)，因此不可能對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行100%的檢驗(yàn)，基于抽樣檢驗(yàn)的無(wú)菌檢查，存在的局限性是很明顯的。雖然產(chǎn)品的無(wú)菌檢查按《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定檢查合格，但不能得出產(chǎn)品絕對(duì)無(wú)菌的結(jié)論，這已是一個(gè)共識(shí)。

3 無(wú)菌保證水平

2010版《中華人民共和國(guó)藥典》將終端產(chǎn)品的無(wú)菌保證要求規(guī)定為微生物污染概率不超過(guò)百萬(wàn)分之一，而采用無(wú)菌制造工藝，其無(wú)菌保證水平則為微生物污染概率不超過(guò)千分之一。以過(guò)濾除菌法為例。過(guò)濾除菌法[2]：常用于氣體、熱不穩(wěn)定的藥品液體或原料的除菌。過(guò)濾過(guò)程中無(wú)菌保證與過(guò)濾液體的初始生物負(fù)荷及過(guò)濾器的對(duì)數(shù)下降值(log reduction value，LRV)有關(guān)，LRV系指規(guī)定條件下，被過(guò)濾液體過(guò)濾前的微生物數(shù)量與過(guò)濾后的微生物數(shù)量比的常用對(duì)數(shù)值。即：LRV=LgN0-LgN。

式中：N0為產(chǎn)品過(guò)濾前的微生物數(shù)量，N為產(chǎn)品過(guò)濾后的微生物數(shù)量。

每平方厘米有效過(guò)濾面積的LRV可以達(dá)到7，即過(guò)濾器上游每平方厘米有107個(gè)菌，下游可以達(dá)到1個(gè)菌的水平。除菌過(guò)濾器本身的除菌效率可以達(dá)到10-7水平，但是，由于人員操作及環(huán)境因素的影響，產(chǎn)品最終的無(wú)菌保證一般只能達(dá)到10-3水平，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于除菌過(guò)濾本身的水平。此外除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除，所以對(duì)于除菌過(guò)濾法，其生產(chǎn)系統(tǒng)應(yīng)嚴(yán)格符合無(wú)菌生產(chǎn)的GMP要求。GMP2010年修訂附錄1無(wú)菌藥品第五十二條：應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。第五十八條：應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果，確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并且定期監(jiān)控。因此《藥品GMP指南》(無(wú)菌藥品，2010年修訂)在第6節(jié)藥液的配制中提出：對(duì)于固體溶解并進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾的產(chǎn)品而言，起始物料的微生物污染水平應(yīng)進(jìn)行控制，通常為100 cfu·g-1[菌落形成單位數(shù)(colony forming units，cfu)]，除菌過(guò)濾前非最終滅菌產(chǎn)品的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)一般為10 cfu/100 mL。

4 無(wú)菌產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)

無(wú)菌生產(chǎn)工藝就是必須在無(wú)菌控制條件下生產(chǎn)無(wú)菌制劑的方法，無(wú)菌產(chǎn)品分兩大類即無(wú)菌分裝的產(chǎn)品和最終滅菌的產(chǎn)品。無(wú)論是哪一類無(wú)菌產(chǎn)品，無(wú)菌生產(chǎn)工藝都應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度，并應(yīng)在無(wú)菌控制的環(huán)境下才能操作。采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，首先在劑型的選擇上應(yīng)選擇無(wú)菌保證水平高的劑型。如果主藥在水中穩(wěn)定，但不能耐受濕熱滅菌，則不宜開(kāi)發(fā)成大容量注射劑，可以開(kāi)發(fā)成小容量注射劑或凍干粉針，因?yàn)椴捎脽o(wú)菌生產(chǎn)工藝制備大容量注射劑因灌裝時(shí)間長(zhǎng)，染菌的風(fēng)險(xiǎn)就大大提高。在其生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)定期對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容包括環(huán)境空氣過(guò)濾系統(tǒng)有效性、工藝用水系統(tǒng)、設(shè)備和人員清潔及培養(yǎng)液模擬灌裝實(shí)驗(yàn)等。

5 無(wú)菌安全的保證要素

無(wú)菌安全實(shí)際上就是避免染菌，如果在生產(chǎn)過(guò)程中能避免已滅菌的容器設(shè)備等受到二次污染就能保證產(chǎn)品的無(wú)菌安全。微生物的來(lái)源主要有以下3種。

5.1 人員 人是潔凈區(qū)環(huán)境的最大污染源，因?yàn)槿藛T幾乎涉及到所有的生產(chǎn)步驟，人員的活動(dòng)量將直接影響整個(gè)潔凈區(qū)的環(huán)境質(zhì)量，在無(wú)菌室由操作人員引起的污染將達(dá)到總污染原因的95%[5]。研究表明[6]，潔凈室內(nèi)的工作人員穿無(wú)菌服時(shí)，靜止?fàn)顟B(tài)的發(fā)菌量一般為每人每分鐘10～300個(gè)，軀體一般活動(dòng)狀態(tài)為每人每分鐘150～1 000個(gè)，快步行走狀態(tài)為每人每分鐘900～2 500個(gè)，咳嗽一次一般為每人每分鐘70～700個(gè)，噴嚏一次一般為每人每分鐘4 000～62 000個(gè)。通過(guò)對(duì)上海地區(qū)無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的核心生產(chǎn)區(qū)(即動(dòng)態(tài)A/B或A/C級(jí))環(huán)境中微生物的污染采樣，共收集到微生物分離株265株，A級(jí)區(qū)共收集到63株，占污染微生物總數(shù)的23.8%，在A級(jí)區(qū)的微生物污染物類型較多、較復(fù)雜。不同潔凈級(jí)別區(qū)域之間的空氣微生物污染程度由低級(jí)別向高級(jí)別遞減，但表面微生物污染程度在各潔凈級(jí)別之間的差異不大。這說(shuō)明空氣凈化和物理隔離可以有效阻斷大部分微生物的傳播，但接觸和操作引起的污染仍是生產(chǎn)企業(yè)面臨的主要問(wèn)題[7]。

5.2 工藝用水 注射用水與注射劑在生產(chǎn)過(guò)程中污染可能性最高的發(fā)熱性物質(zhì)就是細(xì)菌內(nèi)毒素。細(xì)菌內(nèi)毒素由革蘭陰性菌產(chǎn)生，而水源性微生物絕大多數(shù)為革蘭陰性菌，這類微生物不會(huì)形成芽孢，故不耐熱，通過(guò)滅菌手段可將其殺死，但該類細(xì)菌的細(xì)胞壁外層上有一層特殊的結(jié)構(gòu)，它在細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中并不分泌到介質(zhì)中，也不能從外壁上自然脫落，不是細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，當(dāng)細(xì)菌死亡、解體后才顯示出一系列內(nèi)毒素的生物活性。細(xì)菌內(nèi)毒素具有耐熱性，需用干熱滅菌(250 ℃，30 min以上)才能去除。細(xì)菌內(nèi)毒素會(huì)使人致病甚至死亡，對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良的影響。

5.3 環(huán)境 空氣中的微生物基本為革蘭陽(yáng)性菌，根據(jù)有關(guān)的資料報(bào)道[7]：人葡萄球菌和唾液鏈球菌為人體攜帶的常見(jiàn)菌種，而沃氏葡萄球菌、藤黃微球菌和芽孢桿菌均為常見(jiàn)環(huán)境菌。產(chǎn)生芽孢的細(xì)菌都是革蘭陽(yáng)性菌[7]，芽孢對(duì)熱、干燥、輻射、化學(xué)、消毒劑等理化因素均有強(qiáng)大的抵抗力，其中含有吡啶二羧酸鈣，更增加了對(duì)熱的抵抗力。如果芽孢被環(huán)境中的塵埃包圍，這類芽孢的耐熱性可能會(huì)更強(qiáng)，更不易被殺死。

6 提高無(wú)菌安全水平的對(duì)策

6.1 重視無(wú)菌檢查法的方法學(xué)驗(yàn)證 無(wú)菌檢查法常見(jiàn)的問(wèn)題[8]：對(duì)檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證、培養(yǎng)時(shí)間的選擇和結(jié)果判斷缺乏系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。所以，應(yīng)綜合分析實(shí)驗(yàn)中遇到的所有情況，最終形成一份詳細(xì)的、嚴(yán)謹(jǐn)、具有可操作性的驗(yàn)證報(bào)告，并且建立該品種的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operation procedure，SOP)，在規(guī)程中應(yīng)對(duì)樣品的取樣量、無(wú)菌檢查方法的選擇、集菌培養(yǎng)器的型號(hào)、稀釋劑及沖洗液的選擇、每次沖洗液的用量和沖洗次數(shù)都應(yīng)有說(shuō)明。研究表明[9]，同一品種使用適于抗菌性供試品專用培養(yǎng)器(KSF330，0.45 μm)比使用適于非抗菌性供試品普通培養(yǎng)器(CN330，0.22 μm；PY330，0.45 μm)所需沖洗量少一半；不同的品種所需的沖洗量不同，選擇不同的沖洗液所需的沖洗量不同。對(duì)待無(wú)菌檢查結(jié)果要進(jìn)行科學(xué)分析，如果無(wú)菌檢查結(jié)果合格，不能得出該批產(chǎn)品絕對(duì)無(wú)菌的結(jié)論，如果無(wú)菌檢查不合格，則可以判定該批產(chǎn)品染菌的結(jié)論。不能出現(xiàn)假陰性(陽(yáng)性對(duì)照為陰性)時(shí)漏檢，當(dāng)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，違反《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定進(jìn)行復(fù)檢。

6.2 全面、細(xì)致、周到的質(zhì)量管理 目前已經(jīng)過(guò)了GMP認(rèn)證的無(wú)菌制劑生產(chǎn)企業(yè)，均建立了完善的質(zhì)量管理體系和一系列管理制度。但任何一項(xiàng)規(guī)章制度都無(wú)法阻止違規(guī)現(xiàn)象的發(fā)生，能否有效執(zhí)行是關(guān)鍵。在生產(chǎn)中可能會(huì)出現(xiàn)很多違規(guī)現(xiàn)象，但是在管理方面卻沒(méi)有任何的證據(jù)。例如對(duì)傳遞窗使用的管理，傳遞窗的作用就是防止物品在傳遞過(guò)程中受到污染和避免交叉污染，對(duì)傳遞窗的使用有幾個(gè)要求：傳遞窗的自凈時(shí)間、紫外線的照度及照射時(shí)間。而現(xiàn)在多數(shù)的傳遞窗的按鈕設(shè)置就是一個(gè)最基本的電源開(kāi)關(guān)，工作人員自行操作時(shí)會(huì)嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行嗎？如自凈時(shí)間確認(rèn)為30 min，有些操作人員為了趕時(shí)間，只用15 min。再例如，對(duì)于無(wú)菌操作間，進(jìn)入人員的數(shù)量是有嚴(yán)格規(guī)定的，但有時(shí)車間為了趕進(jìn)度或由于其他原因可能會(huì)增加人數(shù)，這些操作都是違規(guī)的，所以為了能全面、細(xì)致、周到地執(zhí)行和實(shí)施GMP，建議從以下幾個(gè)方面進(jìn)行改進(jìn)。

6.2.1 人員培訓(xùn) GMP培訓(xùn)是提高藥品生產(chǎn)企業(yè)人員素質(zhì)的有效手段，人員素質(zhì)的不斷提高是保證藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)。應(yīng)對(duì)員工開(kāi)展各類培訓(xùn)，對(duì)不同員工所在崗位需要掌握的知識(shí)和技能進(jìn)行針對(duì)性培訓(xùn)，對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行考核。保障員工掌握本崗位的基本理論知識(shí)、操作規(guī)程和實(shí)際操作技能。同時(shí)，要經(jīng)常對(duì)員工進(jìn)行藥害事件的宣傳教育工作，增強(qiáng)責(zé)任心，使其在工作中自覺(jué)地按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作[10]。無(wú)菌藥品的微生物污染是影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量和引發(fā)不良反應(yīng)事件的主要因素之一。微生物是無(wú)處不在、無(wú)孔不入的，反復(fù)進(jìn)行無(wú)菌概念的培訓(xùn)是加強(qiáng)無(wú)菌概念的有效辦法。反思現(xiàn)行的無(wú)菌培訓(xùn)，內(nèi)容多是微生物學(xué)和進(jìn)出潔凈室的規(guī)程，由于操作規(guī)程中不可能事無(wú)巨細(xì)，員工在實(shí)際生產(chǎn)中遇到規(guī)程中沒(méi)有規(guī)定的情況，常常會(huì)違反無(wú)菌操作的原則[11]。特別要加強(qiáng)對(duì)外部施工人員和維修人員的培訓(xùn)工作，當(dāng)他們?cè)谏a(chǎn)期間需進(jìn)入生產(chǎn)潔凈區(qū)時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。在實(shí)際生產(chǎn)中，往往會(huì)出現(xiàn)這樣的情況，當(dāng)設(shè)備出現(xiàn)小故障時(shí)，為了使生產(chǎn)能正常進(jìn)行，或者出于迫切完成任務(wù)的考慮，維修人員會(huì)做出一些違規(guī)動(dòng)作，如果沒(méi)有較強(qiáng)的無(wú)菌概念，就會(huì)導(dǎo)致污染。

6.2.2 工藝用水 有效控制水系統(tǒng)的微生物污染水平及細(xì)菌內(nèi)毒素的水平，企業(yè)內(nèi)部應(yīng)設(shè)立警戒水平及糾偏限度，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，采取相應(yīng)措施。

6.2.3 環(huán)境管理 環(huán)境管理的主要思想是防止污染和交叉污染。生產(chǎn)環(huán)境包括：空氣、設(shè)備、設(shè)施以及操作人員。環(huán)境監(jiān)測(cè)是用來(lái)評(píng)估生產(chǎn)環(huán)境控制是否有效的一個(gè)工具。檢測(cè)項(xiàng)目包括懸浮粒子、空氣浮游菌、沉降菌、設(shè)備和設(shè)施表面的微生物以及操作人員的衛(wèi)生狀況監(jiān)測(cè)等。環(huán)境中懸浮粒子的有效控制，在很大程度上解除了塵埃包裹芽孢的可能，避免了難以滅菌的風(fēng)險(xiǎn)。沉降菌、浮游菌及表面微生物這3種監(jiān)測(cè)的原理是不同的，針對(duì)不同的微生物，不能完全相互替代。通過(guò)對(duì)潔凈室/區(qū)空氣、設(shè)備、設(shè)施表面以及操作人員表面微生物的采集，除了通過(guò)菌落計(jì)數(shù)了解微生物的濃度外，還應(yīng)包括對(duì)培養(yǎng)出來(lái)的污染微生物進(jìn)行鑒別，通過(guò)鑒別可了解潔凈室的清潔、消毒步驟的有效性或缺陷性，特別是對(duì)消毒劑有效性評(píng)估有所幫助，微生物鑒別的結(jié)果也對(duì)調(diào)查和消除污染源有幫助。

6.2.4 設(shè)備的管理 在企業(yè)的生產(chǎn)過(guò)程中，設(shè)備與設(shè)施如同戰(zhàn)場(chǎng)上的武器一樣，平時(shí)必須要注重保養(yǎng)和維護(hù)，并且要制定有效的短、中期維修計(jì)劃，確保設(shè)備正常運(yùn)行，這樣才能在實(shí)際操作中發(fā)揮良好的作用，不會(huì)給生產(chǎn)帶來(lái)負(fù)面影響。

6.3 注重?zé)o菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證 要定期進(jìn)行培養(yǎng)液模擬灌裝驗(yàn)證，證明經(jīng)過(guò)完整的生產(chǎn)過(guò)程，產(chǎn)品污染率的目標(biāo)為零。培養(yǎng)液模擬灌裝在某種意義上是一種挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)，使用培養(yǎng)液作為藥品的替代品進(jìn)行無(wú)菌模擬生產(chǎn)，對(duì)無(wú)菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。因?yàn)閹缀踉谒星闆r下，微生物在培養(yǎng)液中的繁殖和生長(zhǎng)比在實(shí)際產(chǎn)品中更容易。GMP(2010年修訂)附錄1無(wú)菌藥品中第四十七條提出：培養(yǎng)液模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格實(shí)驗(yàn)，空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)液模擬灌裝實(shí)驗(yàn)，培養(yǎng)液模擬灌裝實(shí)驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行一次，每次至少一批。

6.4 現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督 現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督是質(zhì)量保證(quality assurance，QA)的一部分。QA就是為了滿足品質(zhì)的要求而進(jìn)行的全面有效的質(zhì)量管理活動(dòng)。QA人員的主要職責(zé)就是對(duì)生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行控制，糾正生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的差錯(cuò)及不規(guī)范行為，做到防患于未然。QA人員工作的性質(zhì)就是要找別人的缺點(diǎn)與不足，為了起到警示作用還必須對(duì)不規(guī)范行為進(jìn)行扣罰。QA人員最容易犯的錯(cuò)誤就是遇見(jiàn)問(wèn)題總是搬出文件規(guī)定，命令操作人員執(zhí)行，當(dāng)生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)異常情況時(shí)也只會(huì)讓操作人員停下來(lái)并且一味強(qiáng)調(diào)要如何處分或者威脅當(dāng)事人，這樣說(shuō)和做的結(jié)果不僅不能解決問(wèn)題，反而會(huì)增加當(dāng)事人對(duì)QA人員的反感，以后QA人員的管理工作會(huì)更難開(kāi)展。更可怕的是操作人員會(huì)有意隱瞞生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的任何問(wèn)題，這樣一來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)會(huì)越來(lái)越大。GMP規(guī)范和《中國(guó)人民共和國(guó)藥典》的標(biāo)準(zhǔn)是不可逾越的，為此需要尋找各種可行的辦法，所以要求QA人員必須具有理論知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，既精通GMP法規(guī)，熟知生產(chǎn)工藝，又要懂得設(shè)備的操作，并且還要具有良好的與人溝通的能力。在現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，QA人員能和操作人員共同分析問(wèn)題，從根本上幫助操作人員解決問(wèn)題，得到操作人員的理解和尊重，這樣才能使QA工作進(jìn)入良性循環(huán)。

7 結(jié)束語(yǔ)

無(wú)菌制劑的特殊性決定了其生產(chǎn)過(guò)程的高風(fēng)險(xiǎn)性，無(wú)菌檢查法的局限性也決定了無(wú)菌制劑沒(méi)有絕對(duì)的無(wú)菌保證。藥品生產(chǎn)者必須遵守現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，擁有良好廠房設(shè)計(jì)，重視員工的培訓(xùn)，才能取得高水平的無(wú)菌保障[4]。

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)[S].衛(wèi)生部令第79號(hào)，2011.

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《亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥》雜志征稿征訂啟事

《亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥》雜志是由國(guó)家新聞出版廣電總局批準(zhǔn)公開(kāi)發(fā)行的學(xué)術(shù)期刊，國(guó)內(nèi)統(tǒng)一刊號(hào)：CN 42-1727/R，國(guó)際刊號(hào)：ISSN 1673-2197，郵發(fā)代號(hào)：38-143。由湖北省科學(xué)技術(shù)廳主管，中國(guó)民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)、湖北省科技信息研究院主辦，內(nèi)容以傳統(tǒng)醫(yī)藥，尤其是中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥的繼承與發(fā)展為重點(diǎn)，關(guān)注行業(yè)熱點(diǎn)、重點(diǎn)、難點(diǎn)，介紹中國(guó)及亞太各國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)、理論與實(shí)踐，促進(jìn)國(guó)際學(xué)術(shù)交流合作。主要欄目有：發(fā)展論壇、基礎(chǔ)研究、傳統(tǒng)醫(yī)藥文化、國(guó)際傳統(tǒng)醫(yī)藥、民族醫(yī)藥、藥學(xué)研究、臨證經(jīng)驗(yàn)、臨床研究、藥物與臨床、醫(yī)學(xué)教育、藥事管理、專論與綜述等。該刊是關(guān)于亞太地區(qū)傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展與學(xué)術(shù)期刊，聯(lián)合國(guó)亞太技術(shù)轉(zhuǎn)讓中心、國(guó)家科技部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局傳統(tǒng)醫(yī)藥國(guó)際交流期刊，《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)》《中國(guó)核心期刊(遴選)數(shù)據(jù)庫(kù)》收錄期刊。

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2014-05-21

2014-10-25

郭曉敏(1964-)，女，河南洛陽(yáng)人，副高級(jí)工程師，學(xué)士，主要從事藥品的微生物檢驗(yàn)及方法學(xué)驗(yàn)證工作。電話：(0)15927067161，E-mail：1728026988@qq.com。

R943；R927.1

B

1004-0781(2015)09-1220-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.028