貢雪芃，杜光，吳濤

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

·藥學(xué)進(jìn)展·

對(duì)比劑的臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)

貢雪芃，杜光，吳濤

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

對(duì)比劑是醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查最常用的藥物之一，廣泛用于臨床各項(xiàng)診斷檢查。對(duì)比劑自發(fā)明之日起得到了長(zhǎng)足的發(fā)展和持續(xù)改進(jìn)。該文系統(tǒng)闡述了對(duì)比劑的發(fā)展與應(yīng)用，重點(diǎn)介紹了對(duì)比劑的不良反應(yīng)，為臨床合理使用對(duì)比劑及防治對(duì)比劑不良反應(yīng)提供參考。

對(duì)比劑； 碘海醇 ；釓噴酸葡胺； 不良反應(yīng)

醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查在臨床的應(yīng)用非常廣泛，其應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)展，診斷方法也由過(guò)去的單純形態(tài)學(xué)診斷轉(zhuǎn)變?yōu)樾螒B(tài)、功能、代謝為一體的診斷體系。在進(jìn)行影像學(xué)檢查時(shí)，常常需要使用對(duì)比劑(造影劑，contrast agent)，因此用量較大，2006—2007年全球七大醫(yī)藥市場(chǎng)500強(qiáng)藥物中對(duì)比劑的銷售金額約為15億美元[1]。常用的對(duì)比劑有X線對(duì)比劑、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)對(duì)比劑和超聲對(duì)比劑三大類。其中，X線對(duì)比劑主要是有機(jī)碘，MRI對(duì)比劑主要是釓的螯合物，超聲對(duì)比劑則是包裹空氣或者惰性氣體的微泡對(duì)比劑。筆者就對(duì)比劑的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)作一綜述。

1 X線對(duì)比劑

1.1 結(jié)構(gòu)與分類 自1895年發(fā)現(xiàn)X射線后，X線對(duì)比劑經(jīng)歷了100余年的發(fā)展過(guò)程。X線對(duì)比劑具有“體”(mer)的基本結(jié)構(gòu)：即在苯環(huán)的1，3，5位分別代入一個(gè)碘原子，2，4，6位分別結(jié)合三條側(cè)鏈[2]。X線對(duì)比劑按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可以分為離子型單體和雙體對(duì)比劑、非離子型單體和雙體對(duì)比劑。非離子型低滲對(duì)比劑是X線對(duì)比劑的突破性進(jìn)展，有效性和安全性均顯著提高，如碘海醇、碘普羅胺等，但是此類對(duì)比劑的滲透壓仍然高于血漿。目前研發(fā)的等滲對(duì)比劑才是真正意義的“等滲”。

X線對(duì)比劑注射入人體后，98%經(jīng)腎臟以原形排泄，少量對(duì)比劑可以經(jīng)其他器官排泄，主要是肝、膽，稱為異位排泄。

1.2 不良反應(yīng)

1.2.1 不良反應(yīng)分級(jí) 目前常用非離子型的低滲、等滲對(duì)比劑，不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微，多為一過(guò)性，如面紅、潮熱、蕁麻疹、嘔吐等[3]。按照嚴(yán)重程度，對(duì)比劑不良反應(yīng)可以進(jìn)行如下分級(jí)：Ⅰ級(jí)，紅斑，蕁麻疹，面部水腫，黏膜水腫；Ⅱ級(jí)，惡心、咳嗽，呼吸困難，心動(dòng)過(guò)速>30%，低血壓(收縮壓降低>30%)；Ⅲ級(jí)，嘔吐和(或)腹瀉，支氣管痙攣，發(fā)紺，休克；Ⅳ級(jí)，呼吸停止，心跳驟停。

1.2.2 對(duì)比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN) CIN是醫(yī)源性急性腎衰竭的第3位主要原因，占醫(yī)源性急性腎衰竭的11%[4]。一般認(rèn)為，注射含碘對(duì)比劑48～72 h內(nèi)，出現(xiàn)血清肌酐濃度絕對(duì)升高5 mg·L-1，或超過(guò)基線值的25%即可診斷為CIN。CIN在一般人群發(fā)病率<2%，在高危人群如老年人>70歲、糖尿病腎病患者、腎移植患者等發(fā)病率20%～50%。研究顯示，對(duì)比劑滲透壓是導(dǎo)致CIN的危險(xiǎn)因素。腎血管持續(xù)性收縮導(dǎo)致腎血流減少，以及腎小管直接損傷等可能參與CIN的病理生理學(xué)機(jī)制[5]。CIN的預(yù)防措施包括基礎(chǔ)腎功能評(píng)估、水化治療、合理選擇對(duì)比劑、控制對(duì)比劑劑量等[6]。目前，水化是預(yù)防CIN的有效措施，推薦住院患者在應(yīng)用對(duì)比劑前12 h即開(kāi)始給予0.9%氯化鈉溶液靜脈補(bǔ)液；另外，乙酰半胱氨酸防治CIN的效果較為突出，優(yōu)于其他藥物。

1.2.3 肝損傷 臨床行CT造影增強(qiáng)，通常靜脈注射對(duì)比劑碘海醇。黃文福等[7]報(bào)道，32例患者在靜脈注射碘海醇后，3例出現(xiàn)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高，肝臟損傷發(fā)生率達(dá)9.4%。使用對(duì)比劑后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、AST顯著升高，提示對(duì)比劑對(duì)肝臟具有損傷作用。

1.2.5 不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 研究表明，含碘對(duì)比劑的不良反應(yīng)可能歸因于血管內(nèi)皮的損傷和功能障礙。當(dāng)靜脈注射對(duì)比劑，血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露在高濃度對(duì)比劑中，引起組胺和其他多種介質(zhì)的釋放，這種釋放源于內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙[14]。對(duì)比劑誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷多屬于急性。離子型對(duì)比劑，尤其是高滲型，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞膜產(chǎn)生損傷，并干擾細(xì)胞新陳代謝。對(duì)比劑還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。

1.2.6 不良反應(yīng)的預(yù)防 CT增強(qiáng)造成對(duì)比劑過(guò)敏較為常見(jiàn)。趙東等[15]認(rèn)為，為預(yù)防碘對(duì)比劑過(guò)敏，在造影之前常規(guī)做碘過(guò)敏試驗(yàn)，并且在注射對(duì)比劑之前10 min靜脈滴注地塞米松10 mg。然而近年來(lái)，碘過(guò)敏試驗(yàn)和預(yù)注射地塞米松的預(yù)防價(jià)值受到了質(zhì)疑。尹生國(guó)等[16]發(fā)現(xiàn)，采用CT增強(qiáng)前30 min靜脈滴注地塞米松10 mg的方法，與對(duì)照組比較并未顯著降低對(duì)比劑不良反應(yīng)發(fā)生率。劉福頌等[17]對(duì)6例含碘對(duì)比劑過(guò)敏致死的病例進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6例患者均做了對(duì)比劑皮膚試驗(yàn)，然而都因?qū)Ρ葎┻^(guò)敏死亡。因此，對(duì)比劑皮膚試驗(yàn)的預(yù)防效能亦值得探討。另外，需要強(qiáng)調(diào)的是，在患者造影后24 h內(nèi)應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，并做好搶救治療準(zhǔn)備[18-20]；泛影葡胺發(fā)生過(guò)敏多半是在放射科，搶救力量相對(duì)薄弱，應(yīng)予重視；即使是相對(duì)安全的非離子型含碘對(duì)比劑仍有導(dǎo)致嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的可能，應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員的警惕。

2 MRI對(duì)比劑

2.1 結(jié)構(gòu)與分類 MRI技術(shù)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)的重要組成部分，與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法比較，MRI具有較高的空間分辨率和良好的軟組織對(duì)比度。1987年，二乙三胺五乙酸合釓(Gd-DTPA)作為第1個(gè)臨床應(yīng)用的MRI對(duì)比劑被美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)，從此MRI進(jìn)入了對(duì)比劑檢查時(shí)代。MRI對(duì)比劑本身不產(chǎn)生信號(hào)，它的作用在于改變組織內(nèi)部氫核系統(tǒng)的弛豫時(shí)間，與周圍組織形成對(duì)比。MRI信號(hào)強(qiáng)度與對(duì)比劑濃度及對(duì)比劑的弛豫效能(relaxivity)密切相關(guān)[21-22]。目前應(yīng)用的MRI對(duì)比劑有以下幾類。

2.1.1 細(xì)胞外間隙分布對(duì)比劑 將順磁性金屬離子釓與配體(DTPA、DOTA)螯合，得到在細(xì)胞外分布的小相對(duì)分子質(zhì)量的MRI對(duì)比劑(如Gd-DTPA、Gd-DOTA)。經(jīng)靜脈注射后，Gd-DTPA、Gd-DOPA迅速分布到全身血管系統(tǒng)，隨即從血管彌散到細(xì)胞外間隙，廣泛用于腦、乳腺、盆腔和骨骼肌肉系統(tǒng)影像學(xué)檢查，對(duì)肝、脾病變及腫瘤則缺乏特異性[23]。

2.1.2 肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑 目前應(yīng)用于臨床的有Gd-BOPTA、Gd-EOB-DTPA和Mn-DPDP。其中，Gd-BOPTA、Gd-EOB-DTPA是釓與芳香環(huán)的螯合物，具有較高親脂性，能被肝細(xì)胞攝取并經(jīng)膽汁排泄。Mn-DPDP即錳福地匹三鈉，屬于肝細(xì)胞膽汁分泌的含錳對(duì)比劑，能使肝實(shí)質(zhì)顯著強(qiáng)化。此外，AG-USPI、AG-MION以超小超順磁性氧化鐵顆粒作為核心，表面用阿拉伯半乳聚糖或無(wú)唾液酸基胎球蛋白進(jìn)行包裹，可以受體方式進(jìn)入肝細(xì)胞。

2.1.3 網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)比劑 超順磁性氧化鐵是直徑30～5 000 nm的顆粒，從血液中清除主要由肝脾的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)進(jìn)行，因此可以特異性地用于肝、脾和淋巴結(jié)成像。目前使用最多的AMI-25(Ferumoxides)是葡聚糖包裹的氧化鐵顆粒，平均粒徑80 nm。此類對(duì)比劑能夠增強(qiáng)腫瘤與肝臟實(shí)質(zhì)之間的對(duì)比，提高肝臟腫瘤的檢出率，還可用于組織灌注成像和MRI血管成像[24]。

2.1.4 口服胃腸道對(duì)比劑 CT比較，MRI胃腸道成像不理想，使用胃腸道對(duì)比劑則具有較好的強(qiáng)化效果。MRI口服胃腸道對(duì)比劑可分為陽(yáng)性、陰性及雙向?qū)Ρ葎?。?yáng)性對(duì)比劑包括可提高腸道信號(hào)強(qiáng)度的食物、液體和腸內(nèi)易混合的順磁性物質(zhì)等，陰性對(duì)比劑包括氣體、氟化物硫酸鋇及納米氧化鐵等。雙向?qū)Ρ葎┤缏然i制劑和枸櫞酸鐵銨制劑。

2.1.5 分子影像學(xué)對(duì)比劑 分子水平的MRI成像是以特殊分子作為成像對(duì)象，此類對(duì)比劑使用超順磁性探針，如超順磁性氧化鐵顆粒是目前應(yīng)用最廣泛的MRI分子探針之一。

2.1.6 脂質(zhì)體對(duì)比劑 采用不同粒徑的脂質(zhì)體包裹Gd-DTPA，對(duì)肝臟具有強(qiáng)化作用，這種強(qiáng)化作用受脂質(zhì)體粒徑大小的影響。以多室脂質(zhì)體DepoFoam為載體包裹Gd-DTPA則可以制備肺靶向性的多室脂質(zhì)體對(duì)比劑。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 不良反應(yīng)分級(jí) 通常認(rèn)為MRI對(duì)比劑不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于含碘對(duì)比劑，且多為一過(guò)性，癥狀較輕，但是也有嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡病例的報(bào)道[25]。MRI對(duì)比劑不良反應(yīng)分級(jí)參照含碘對(duì)比劑不良反應(yīng)：一級(jí)，輕度反應(yīng)；二級(jí)，中度反應(yīng)；三級(jí)，重度反應(yīng)；四級(jí)，死亡。

國(guó)內(nèi)應(yīng)用的MRI對(duì)比劑主要為釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)、釓雙胺(Gd-DTPA-BMA)、釓貝葡胺(Gd-BOPTA)。臨床常用釓噴酸葡胺，通常認(rèn)為其經(jīng)濟(jì)安全。但是國(guó)內(nèi)外有報(bào)道釓噴酸葡胺嚴(yán)重不良反應(yīng)及死亡病例，提示在臨床使用需引起足夠注意。釓雙胺為低滲非離子型MRI對(duì)比劑，滲透壓低于釓噴酸葡胺，不良反應(yīng)發(fā)生率低，臨床應(yīng)用安全性高，適用于大多數(shù)患者。釓貝葡胺作為肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑，在臨床應(yīng)用中其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他MRI對(duì)比劑，有報(bào)道達(dá)到15.1%，以輕中度反應(yīng)為主，亦有較嚴(yán)重反應(yīng)，如劉麗芳等[26]報(bào)道1例59歲女患者在接受靜脈注射釓貝葡胺15 mL后迅速出現(xiàn)過(guò)敏性休克。然而，鑒于釓貝葡胺對(duì)于肝臟病變?cè)\斷的價(jià)值，在肝病患者中仍建議使用。

2.2.2 腎毒性 有報(bào)道提出釓對(duì)比劑是引起腎源性系統(tǒng)性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis，NSF)的原因，中重度腎病患者接受釓對(duì)比劑MRI增強(qiáng)檢查可能出現(xiàn)致死致殘的NSF。對(duì)于需要透析治療的慢性腎病患者及腎小球?yàn)V過(guò)率<30 mL·min-1的患者，原則上不使用釓對(duì)比劑[27]。

2.2.3 不良反應(yīng)機(jī)制 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，MRI對(duì)比劑不良反應(yīng)的發(fā)生可能與注射流率有關(guān)，注射持續(xù)時(shí)間≥30 s，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降[28]。因此，減慢注射流率，使用低滲或等滲非離子型對(duì)比劑[29]，有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 超聲對(duì)比劑

3.1 結(jié)構(gòu)與分類 超聲對(duì)比劑亦稱為聲學(xué)增強(qiáng)劑(echo enhancing media)，是一類能顯著增強(qiáng)超聲背向散射強(qiáng)度的化學(xué)制劑，主要成分是氣體微泡，一般直徑為2～10 μm，可通過(guò)肺循環(huán)。超聲對(duì)比劑中氣體微泡的散射強(qiáng)度比血液中的紅細(xì)胞大1 000倍以上，使超聲散射回聲信號(hào)明顯增強(qiáng)，少量的對(duì)比劑就能達(dá)到強(qiáng)的造影效果。超聲造影技術(shù)主要用于腹部臟器、表淺器官、周圍血管和心臟的成像檢查[30]。

超聲對(duì)比劑的分代是依據(jù)微泡內(nèi)包裹氣體的種類來(lái)劃分的，目前已經(jīng)發(fā)展了3代。第1代超聲對(duì)比劑主要是包裹空氣的微泡對(duì)比劑，如Levovist、Albunex等，雖然能夠達(dá)到左心室，但是不能得到滿意的心肌顯像；第2代超聲對(duì)比劑采用血液彌散性極差的高分子氟碳?xì)怏w作為微泡內(nèi)的氣體，使對(duì)比劑在穩(wěn)定性和有效性方面顯著提升，可實(shí)現(xiàn)心肌顯影，如Optison、Sonovue、Sonazoid等；第3代超聲對(duì)比劑則是在氣體微泡外黏附靶體或其他具有診療作用的復(fù)合物[31]。

3.2 不良反應(yīng) 超聲對(duì)比劑的安全性仍然存在爭(zhēng)議。2007年美國(guó)FDA發(fā)布了超聲對(duì)比劑Definity、Optison的安全警示，要求對(duì)產(chǎn)品標(biāo)簽予以大幅修改，內(nèi)容包括“黑框”警告、多項(xiàng)病種禁忌以及包括門診患者在內(nèi)的所有患者接受超聲對(duì)比劑注射后須經(jīng)30 min的監(jiān)控期。但是2008年FDA又部分放寬了對(duì)Definity、Optison的使用限制。MICHAEL[32]指出，超聲對(duì)比劑發(fā)生過(guò)敏性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)等于或低于小劑量的碘對(duì)比劑。

另有報(bào)道稱超聲對(duì)比劑可引起臨床意義顯著的心律失常。而RAISINGHANI等[33]報(bào)道未見(jiàn)對(duì)比劑引起心室期前收縮。使用對(duì)比劑進(jìn)行應(yīng)激心動(dòng)超聲檢查的多中心臨床試驗(yàn)顯示，超聲對(duì)比劑具有較好的安全性[34]。該試驗(yàn)對(duì)使用超聲對(duì)比劑的42 408例患者進(jìn)行了回顧性分析。患者在注射對(duì)比劑后的30 min內(nèi)，未發(fā)生死亡或者心肌梗死。在24 h內(nèi)，有1例死亡和5例非致死性的心肌梗死。以上結(jié)果與未使用對(duì)比劑的15 989例患者進(jìn)行的對(duì)比研究結(jié)果并無(wú)差異。在使用對(duì)比劑后的1 h及30 d，在使用對(duì)比劑的患者與未使用對(duì)比劑的患者之間，其死亡率和心肌梗死發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述研究結(jié)果表明，超聲對(duì)比劑可安全用于患有或者疑似患有冠心病的患者。AGGELI等[35]認(rèn)為，基于已有的研究數(shù)據(jù)，超聲對(duì)比劑可以安全用于臨床，超聲對(duì)比劑可以并且應(yīng)按照超聲心動(dòng)描計(jì)術(shù)相關(guān)指南用于患者的診斷和治療。

對(duì)比劑在我國(guó)常用藥物中雖然是個(gè)小品種，但是隨著造影檢查的廣泛應(yīng)用、介入放射學(xué)的蓬勃發(fā)展，對(duì)比劑發(fā)展迅速，不斷更新?lián)Q代。同時(shí)，對(duì)比劑存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，提示必須嚴(yán)格遵守適應(yīng)證，根據(jù)患者病理生理狀況權(quán)衡利弊，合理使用。

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2014-07-11

2014-09-23

貢雪芃(1972-)，女，河北衡水人，主管藥師，在讀博士，研究方向：藥理學(xué)。電話：027-83663643，E-mail：g1020947167@163.com。

杜光(1965-)，男，湖北黃陂人，主任藥師，博士生導(dǎo)師，博士，研究方向：藥理學(xué)、藥事管理學(xué)。電話：027-83663641，E-mail：tjyxb@sina.com。

R981；R969.3

A

1004-0781(2015)09-1192-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.020