楊雪松，朱紅霞，王敏哲

新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆烏魯木齊 830011

近年來(lái)隨著飲食、生活習(xí)慣的改變以及經(jīng)濟(jì)發(fā)展，肥胖的發(fā)病率在逐年增多，肥胖通常會(huì)與T2DM、OSAS等并存，T2DM和OSAS已成為當(dāng)前臨床的常見(jiàn)病和多發(fā)病。據(jù)多項(xiàng)調(diào)查研究顯示糖尿病的患病率為9.7%[1]，OSAS患病率為2%~4%。T2DM和OSAS二者之間是相互促進(jìn)的，而肥胖可能是引起T2DM和OSAS的共同危險(xiǎn)因素。同時(shí)肥胖引起OSAS和T2DM的機(jī)制也是復(fù)雜的，故該文對(duì)肥胖合并OSAS與2型糖尿病的關(guān)系作如下綜述。

1 肥胖與2型糖尿病

近年來(lái)，肥胖與T2DM的患病率在逐年增加，同時(shí)肥胖所致T2DM的患者越來(lái)越多。而許多橫向調(diào)查證實(shí)在同樣人群中，肥胖的發(fā)病率與糖尿病的發(fā)病率是相關(guān)聯(lián)的。在美國(guó)全國(guó)健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示，超重者的糖尿病發(fā)病率是正常體重的2.9倍。目前，不論是發(fā)達(dá)國(guó)家，還是發(fā)展中國(guó)家，都正在經(jīng)歷著肥胖相關(guān)T2DM發(fā)病率的激增。由此可見(jiàn)，肥胖與T2DM的發(fā)生關(guān)系密切。

1.1 肥胖引起糖尿病的核心機(jī)制：胰島素抵抗

肥胖是引發(fā)胰島素抵抗(insulin resistance IR)的主要因素，而T2DM的主要病理基礎(chǔ)是IR和(或)胰島素分泌缺陷，并貫穿于整個(gè)病程的始終。隨著T2DM病情的進(jìn)展，最終在肥胖和IR的個(gè)體出現(xiàn)胰島?細(xì)胞數(shù)量的減少和胰島功能的衰減。那么，肥胖引起IR的原因歸納如下。

1.1.1 脂肪細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子引起IR 肥胖引起IR主要與脂肪組織炎性因子和炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活有關(guān)。有資料[2]顯示，T2DM患者中肥胖或非肥胖者均存在不同程度的胰島素作用減弱，而肥胖和超重的T2DM患者則以IR為主，其與脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子TNF-a、IL-6和IL-1B等有關(guān)，這些細(xì)胞因子參與了IR的發(fā)病機(jī)制。據(jù)研究[3-4]其原因可能是肥胖狀態(tài)下，過(guò)度的脂肪堆積分泌大量的脂肪細(xì)胞因子，聚集巨噬細(xì)胞誘發(fā)炎癥，改變機(jī)體免疫環(huán)境和脂質(zhì)代謝，從而促使胰島素抵抗的發(fā)生，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

1.1.2 脂肪細(xì)胞分泌的抵抗素與IR Steppan等[5]在研究胰島素增敏劑藥物作用機(jī)制時(shí)無(wú)意中發(fā)現(xiàn)：脂肪細(xì)胞分泌的一種新的叫抵抗素的蛋白質(zhì)與胰島素抵抗有關(guān)。Steppan等[6]另一個(gè)關(guān)于抵抗素在大鼠身上作用的研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素降低了胰島素的敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗，表現(xiàn)為高血糖、高胰島素血癥。Degawa等[7]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者血清抵抗素水平明顯高于瘦者，且與體重指數(shù)、肥胖呈明顯正相關(guān)。McTernan等[8]檢測(cè)45例研究對(duì)象的不同脂肪組織中抵抗素蛋白水平和mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在腹部皮下脂肪組織中抵抗素mRNA表達(dá)、蛋白水平和大網(wǎng)膜里相似，但是與大腿和胸部相比其水平是高的，這也很好的解釋了腹型肥胖為何能使T2DM的患病危險(xiǎn)提高。但目前抵抗素引起胰島素抵抗的具體機(jī)制尚不完全明確，還需大量實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步明確。

1.2 肥胖類型與T2DM

雖然肥胖與T2DM和心血管疾病之間存在密切關(guān)聯(lián)已經(jīng)明確，但實(shí)際上，一些輕微超重、甚至體重正常的個(gè)體身體脂肪分布也會(huì)發(fā)生異常，發(fā)生代謝性疾病和心血管風(fēng)險(xiǎn)增高。有研究顯示[9-10]，腹部脂肪堆積與無(wú)征兆炎癥、異常激素分泌和各種代謝障礙相關(guān)，可導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，促使發(fā)生T2DM，也就是說(shuō)腹部脂肪堆積患者發(fā)生T2DM和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。另一項(xiàng)研究[11]也顯示，無(wú)論腹型肥胖還是勻稱肥胖兩者患糖尿病的危險(xiǎn)性均增加，但是腹型肥胖者患糖尿病的危險(xiǎn)性高于勻稱型肥胖3倍多，即腹型肥胖與勻稱型肥胖相比更易引發(fā)糖尿病。腹型肥胖更易引起糖尿病的原因可能是腹型肥胖者腹內(nèi)脂肪積聚，腹部脂肪組織為體積較大的脂肪細(xì)胞，較它處或皮下脂肪的小脂肪細(xì)胞更具有胰島素抵抗性，更易發(fā)生脂解而釋放過(guò)多的非酯化脂肪酸或游離脂肪酸，并且部分脂肪溶解增加，也使得自由脂肪酸釋放多，而自由脂肪酸在肝內(nèi)轉(zhuǎn)換率的增加抑制了門(mén)靜脈對(duì)胰島素的攝取，使胰島素代謝異常，從而呈現(xiàn)出明顯的胰島素抵抗和高胰島素血癥，進(jìn)而形成了2型糖尿病。故在一定程度上肥胖類型也決定著糖尿病的患病情況。

2 肥胖與OSAS

OSAS在成人中的患病率為2%~4%，其診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]為每夜7 h睡眠過(guò)程中發(fā)生呼吸暫停及低通氣發(fā)作30次以上，或（Apnea-hypopnea index AHI）≥5次／h，其中呼吸暫停事件主要以阻塞性通氣障礙為主，同時(shí)可伴睡眠呼吸暫停、嗜睡、打鼾等?；加蠴SAS患者常表現(xiàn)為睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的上氣道阻塞引起的反復(fù)呼吸暫停，能夠引起患者夜間反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥、酸中毒、二氧化碳儲(chǔ)留以及胸內(nèi)負(fù)壓增大等病理改變，最終引起患者主要臟器的功能和器質(zhì)性病變。而肥胖是OSAS發(fā)病的危險(xiǎn)因素，在成年肥胖患者中OSAS發(fā)病率男性為42%~48%，女性為8%~38%?，F(xiàn)就肥胖引起OSAS的可能機(jī)制闡述如下。

2.1 內(nèi)臟脂肪堆積與OSAS

內(nèi)臟脂肪的過(guò)多堆積是肥胖患者伴發(fā)OSAS的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素之一。Grunstein等[13]研究顯示，腰圍與BMI相，腰圍可能是OSAS更好的預(yù)測(cè)因子。換言之腰圍是可以用來(lái)粗略估計(jì)內(nèi)臟脂肪的指標(biāo)。Shinohara等[14]對(duì)27例肥胖合并OSAS與10例肥胖不伴有OSAS的兩組患者分別進(jìn)行腹內(nèi)脂肪面積分析，結(jié)果顯示肥胖伴OSAS的患者內(nèi)臟脂肪總面積及內(nèi)臟脂肪面積與總體脂肪面積之比均較不伴OSAS者顯著增大，而且證實(shí)AHI與內(nèi)臟脂肪面積正相關(guān)，即內(nèi)臟脂肪面積增加，發(fā)生OSAS的機(jī)率增加，OSAS病情越嚴(yán)重。同時(shí)另一項(xiàng)關(guān)于對(duì)內(nèi)臟脂肪分布測(cè)定的研究[15]表明，OSAS患者的內(nèi)臟脂肪面積明顯高于相同BMI指數(shù)的非OSAS患者。Schafer等[16]通過(guò)線性回歸分析，表明腹內(nèi)脂肪和OSAS具有相關(guān)性，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了腹部?jī)?nèi)臟脂肪堆積和胸廓內(nèi)內(nèi)臟脂肪之間有緊密的聯(lián)系，因此內(nèi)臟脂肪組織是發(fā)生OSAS更危險(xiǎn)的因素。

2.2 脂肪因子與OSAS

有研究表明，OSAS還與多種脂肪細(xì)胞因子有關(guān)：如瘦素、脂聯(lián)素、胰島素等。其中以瘦素影響最大，脂肪細(xì)胞分泌的瘦素是一種循環(huán)激素，其合成和釋放主要是在脂肪組織中，有控制食欲、調(diào)節(jié)體重的作用，Ip等[17]研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者體內(nèi)瘦素水平顯著增高，其原因可能是：①OSAS患者本身脂肪儲(chǔ)量高，引起瘦素高分泌；②OSAS通過(guò)增加瘦素的抵抗性，使患者脂肪組織選擇性向心性地脂肪沉積。瘦素還具有呼吸刺激、增強(qiáng)交感活性等功能，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，加劇OSAS的全身炎癥反應(yīng)和心血管事件的發(fā)生。另外脂聯(lián)素在肥胖與OSAS關(guān)系中也發(fā)揮重要作用，其可通過(guò)與受體結(jié)合后激活信號(hào)途徑預(yù)防IR的發(fā)生，而肥胖與OSAS均會(huì)導(dǎo)致脂聯(lián)素水平降低。OSAS影響血清脂聯(lián)素水平可能原因是OSAS最顯著的病理改變是低氧血癥，而低氧血癥與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)組織缺氧會(huì)間接至交感神經(jīng)活性增加，兒茶酚胺增多，其中β腎上腺素受體能明顯抑制脂聯(lián)素基因表達(dá)，導(dǎo)致脂聯(lián)素分泌降低。另外，OSAS可以使TNF-α水平升高，而TNF-α能顯著降低脂聯(lián)素在脂肪組織的表達(dá)，故OSAS的發(fā)生與脂聯(lián)素水平降低具有明顯相關(guān)性。

2.3 氣道形態(tài)改變與OSAS

大多數(shù)肥胖患者的頸部、咽部、舌和頜部等上氣道脂肪堆積較多引起上氣道形態(tài)的改變。核磁檢查發(fā)現(xiàn)，OSAS患者頸咽部水平側(cè)壁和前壁脂肪組織增多，部分患者軟腭本身脂肪組織增多，故上氣道脂肪堆積較多易引起上呼吸道相對(duì)狹窄，導(dǎo)致呼吸暫停和低通氣的發(fā)生。另有研究[18]指出肥胖患者胸腹壁的脂肪堆積也易引起肺容量的下降，導(dǎo)致咽部、合等上氣道的肌運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)和肌肉松弛，從而引起通氣障礙，導(dǎo)致OSAS的發(fā)生。此外，腹型肥胖會(huì)引起患者腹內(nèi)壓增加，膈肌上抬，肺總量、氧分壓、肺活量和呼氣量明顯下降，臥位時(shí)增加氣道負(fù)荷，從而易發(fā)生阻塞性通氣功能障礙，進(jìn)而引起OSAS。

3 T2DM與OSAS

隨著對(duì)糖尿病研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中睡眠呼吸紊亂非常常見(jiàn)，并且常常表現(xiàn)為OSAS。West等[19]研究顯示T2DM患者中OSAS的患病率可達(dá)18%~36%，OSAS患者中糖尿病患病率更高達(dá)40%以上。OSAS與T2DM的并存率較高，其關(guān)鍵作用在于OSAS誘發(fā)IR，OSAS引起糖尿病患者IR加重和血糖穩(wěn)定性受損的機(jī)制尚不明確，可能與下列因素有關(guān)：①OSAS患者無(wú)論睡眠還是清醒，都可增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，其可能與夜間低氧有關(guān)，進(jìn)而對(duì)糖代謝平衡產(chǎn)生破壞，通過(guò)糖原分解增加誘導(dǎo)糖異生引起IR。②發(fā)生OSAS時(shí)患者存在低通氣，機(jī)體組織處于缺氧環(huán)境，誘發(fā)糖無(wú)氧酵解活動(dòng)增強(qiáng)，乳酸生成增多，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為糖，促進(jìn)血糖升高。近期的人群研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，睡眠片斷和間歇低氧均可使胰島素敏感性下降，加重IR。③低氧和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂也可引起下丘腦-垂體-腎上腺軸活性增強(qiáng)，引起皮質(zhì)醇水平增高，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗的易感性。④OSAS患者體內(nèi)炎性標(biāo)記物水平升高，這些炎癥因子如IL-6和TNF-a可以通過(guò)增加對(duì)抗胰島素激素水平及抑制脂肪及肌肉組織對(duì)糖的攝取來(lái)影響糖代謝。此外，OSAS所導(dǎo)致的疲勞、嗜睡也可引起機(jī)體活動(dòng)減少、脂肪堆積，最終引起肥胖，使得胰島素功能相對(duì)不足，可增加糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)，可能是OSAS引起糖尿病的機(jī)制。

4 肥胖與OSAS和T2DM互為因果，相互作用

多項(xiàng)研究證實(shí)，肥胖是T2DM的高危因素，同時(shí)也是OSAS的高危因素，而OSAS存在又會(huì)引起糖代謝的紊亂，OSAS的存在也會(huì)導(dǎo)致體重的增加。T2DM患者常伴有肥胖，肥胖患者多存在下頜及咽周脂肪異常蓄積，引起氣道塌陷，氣道阻力增加，引起肺有效通氣量下降,進(jìn)而引起OSAS；同時(shí)肥胖也可使胰島素受體數(shù)量減少，胰島素敏感性下降，引起IR，最終引起糖耐量降低和糖尿病的發(fā)生。另外T2DM患者本身內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生、釋放與協(xié)調(diào)功能受阻，影響上氣道擴(kuò)張，易引發(fā)OSAS；OSAS患者因低氧引起體液內(nèi)分泌紊亂，會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈氧分壓及二氧化碳分壓相互作用調(diào)節(jié)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致T2DM中OSAS發(fā)病率增高。

綜上所述，肥胖是OSAS與T2DM的共同高危因素，OSAS可引起糖代謝的紊亂，隨著OSAS病情的加重，糖耐量減低和IR也隨之加重，肥胖存在更為嚴(yán)重的IR、糖脂代謝紊亂，更易發(fā)展為T(mén)2DM，肥胖、T2DM、OSAS三者似乎是相伴相隨的。

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